Скрининг (англ. Screening, от «screen» — просеивать, сортировать, отбирать) определяют как массовое обследование населения с целью выявления лиц с наличием определенного заболевания при отсутствии клинических симптомов [1]. Как отмечают А.В. Воробьев и А.Э. Протасова [1], скрининг не является диагностической процедурой, его принято относить к мерам профилактики.
Классические критерии онкологического скрининга, сформулированные J. Wilson и G. Jugner еще в 1968 г. [2] и поддержанные Всемирной организацией здравоохранения, остаются актуальными в настоящее время и включают, прежде всего, следующие положения:
— Скрининг должен быть направлен на выявление злокачественных новообразований, у которых высок удельный вес в структурах онкологической заболеваемости и смертности.
— Необходимыми требованиями являются: наличие чувствительного теста скринингового типа, доступных методов уточняющей диагностики и эффективных методов лечения ранних стадий.
— Важно доказать, что выживаемость пациентов улучшится, если заболевание выявится при скрининге, а также оценить, какова вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов, соотношение пользы и возможного вреда проведенного мероприятия. Протоколы скрининга должны охватывать не менее 70% целевой группы обследуемых лиц [2].
Рак яичников (РЯ) — социально значимое заболевание, которое занимает ведущее место в структуре смертности от злокачественных новообразований женских половых органов и 8-е — среди всех видов онкологических заболеваний у россиянок [3]. РЯ удовлетворяет части критериев J. Wilson и G. Jugner.
Одной из ведущих причин высокой летальности РЯ является низкая доля ранних стадий среди первично выявленных заболеваний (в 2018 г. I—II стадии диагностированного РЯ составили только 40,3%) [4]. В то же время очевидно, что вероятность успеха лечения и продолжительность жизни больных напрямую зависят от стадии заболевания: при I—II стадиях 5-летняя выживаемость пациенток превышает 70%, но снижается до 40 и 20% при III и IV стадиях соответственно [5]. В этой связи вопрос активного выявления ранних стадий болезни остается актуальным и до настоящего времени открытым.
Одним из основных подходов в его решении считается разработка эффективных схем скрининга РЯ и оценка целесообразности их внедрения среди женского населения, прежде всего в ограниченных группах с отягощенным семейным анамнезом и наличием мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Важным условием успешного скрининга является наличие простого в выполнении, недорогого диагностического метода/теста с приемлемыми характеристиками, прежде всего с оптимальным соотношением показателей чувствительности и специфичности. По данным R. Bast и соавт. [6], стратегия эффективного скрининга РЯ для общей женской популяции должна иметь чувствительность не менее 75% при специфичности около 99%, чтобы достичь минимально допустимого положительного прогностического значения (ППЗ), равного 10% (т.е. проведения 10 диагностических инвазивных вмешательств для диагностирования одного случая РЯ). Поиски рациональных схем скрининга РЯ и способов повышения их эффективности ведутся несколькими группами исследователей за рубежом уже на протяжении 3 десятилетий.
Цель обзора — обсуждение ключевых событий, послуживших обоснованием целесообразности скрининга РЯ, основных протоколов скрининга, результаты и возможные перспективы развития этого направления в онкогинекологии.
Исторически в числе первых технологий скрининга РЯ обсуждались два основных метода для использования в монорежиме или в комбинации: определение сывороточного уровня белка CA125 и ультразвуковое исследование (УЗИ) с использованием трансабдоминального и/или трансвагинального ультразвуковых датчиков (ТВУЗИ) [7].
По мнению R. Bast и соавт. [8], использование ТВУЗИ в качестве скринингового метода позволяет выявить даже незначительные изменения в размерах и структуре яичников и в целом обнаружить отклонения от нормы в 95% случаев, однако ежегодный сонографический скрининг в генеральной популяции является достаточно экономически затратным. Кроме того, с помощью ТВУЗИ далеко не всегда удается провести дифференциальную диагностику рака и иных патологических процессов в яичниках. Так, по результатам ТВУЗИ-скрининга 11 283 женщин в постменопаузе у 486 была выполнена диагностическая лапароскопия, из них только у 19 диагностировали рак [9]. J. van Nagell и соавт. [10] сообщили, что, несмотря на высокую (72%) чувствительность сонографического скрининга в отношении РЯ I—II стадий, метод был недостаточно эффективен для выявления процесса в яичниках нормального размера. Таким образом, сонография оказалась сравнительно высокочувствительным, но недостаточно специфичным и при этом дорогостоящим методом скрининга РЯ.
Решающей предпосылкой для изучения скринингового потенциала известного с 1981 г. гликопротеина СА125 стало исследование, показавшее, что рост уровня СА125 в сыворотке крови формально здоровых женщин может опережать постановку диагноза РЯ. Так, в 80-е годы в Швеции в результате ретроспективного исследования образцов из банка сыворотки крови JANUS было выявлено, что у части женщин-доноров, впоследствии заболевших РЯ, имелись либо превышающие норму, либо возрастающие во времени концентрации CA125 за несколько месяцев/лет до манифестации заболевания [11].
Одним из первых контролируемых исследований скринингового типа была работа N. Einhorn и соавт. [12], стартовавшая в 1993 г. также в Швеции. Из Стокгольмского регистра населения были взяты данные 5550 практически здоровых женщин, которых включили в исследование по изучению возможностей маркера CA125 для раннего выявления РЯ. Авторы выделили две равночисленные группы (по 175 женщин старше 40 лет в каждой): у женщин основной группы в сыворотке крови уровни CA125 были повышены (>30 Ед/мл), а у женщин контрольной группы CA125 составил менее 30 Ед/мл. Дизайн исследования включал выполнение УЗИ и гинекологическое обследование каждые полгода с ежеквартальной оценкой уровней CA125. В основной группе в рамках протокола было выполнено 29 лапаротомий и выявлено 6 случаев РЯ: по 2 случая каждой стадии IA, IIB и IIIC. Все женщины были старше 50 лет. Среди обследуемых с нормальным уровнем CA125 РЯ был выявлен у 3 женщин. Все они оказались моложе 50 лет. При пороговых значениях CA125 30 и 35 Ед/мл показатели специфичности маркера для женщин 50 лет и старше составили 97 и 98,5% соответственно, а для женщин моложе 50 лет — 91 и 94,5% соответственно. Таким образом, через год у 2% бессимптомных женщин в возрасте старше 50 лет был выявлен повышенный CA125 с ППЗ, равным 20,6%, т.е. один случай диагностированного рака на 5 проведенных лапаротомий. Авторы сделали вывод о недостаточной чувствительности, но высокой специфичности CA125 у женщин в постменопаузе и сообщили о необходимости проведения более масштабного исследования влияния CA125-скрининга на выживаемость больных РЯ [12].
Известный недостаток CA125 — относительно низкая чувствительность для ранних стадий РЯ (менее 50% для I—II стадий) — стал основанием для изучения возможностей повышения чувствительности маркера при комбинации с методами визуализации, в частности с ТВУЗИ [7, 10]. Было заявлено о необходимости сочетания исследования CA125 (как однократного измерения, так и в мониторинге) с ТРУЗИ, ставшим к середине 90-х годов прошлого века рутинным диагностическим методом, с целью повышения диагностических характеристик (чувствительности и специфичности) скрининга РЯ [7, 10].
I. Jacobs и соавт. [7] провели обследование 22 000 бессимптомных женщин старше 45 лет: из них у 340 значения CA125 превышали дискриминационный уровень (ДУ), у 40 женщин были обнаружены патологии с помощью УЗИ. Последующая лапаротомия выявила РЯ у 11 из 41 пациентки, т.е. ППЗ составил 26,8%, так что только каждая 4-я операция привела к выявлению рака. Кроме того, РЯ на ранней стадии был выявлен только у 3 больных. В течение следующих 22 мес наблюдения еще у 8 женщин с нормальным уровнем CA125 был диагностирован РЯ, что согласуется с ограниченной чувствительностью этого теста. В целом было показано, что комбинация CA125 с сонографией имела чувствительность 79% в выявлении всех стадий РЯ.
В 90-е годы прошлого века были исследованы разные подходы к ранней диагностике РЯ. Так, с учетом данных о возрастании уровня CA125 у части женщин, впоследствии заболевших РЯ, был разработан математический алгоритм — ROCA (Risk of ovarian cancer algorithm) для интерпретации данных по уровням CA125 в динамике у каждой обследуемой с целью повышения чувствительности и специфичности лабораторного метода. Статистическая модель, составившая основу ROC-алгоритма, строилась на двух важных допущениях: 1) каждая женщина имеет собственный базовый уровень CA125, вокруг которого колеблются значения этого маркера в динамике в норме; 2) развитие опухолевого процесса в яичнике сопровождается «сбрасыванием» молекул CA125 в циркуляцию с экспоненциальным возрастанием сывороточного уровня маркера [13, 14]. Поскольку у больных РЯ уровни CA125 перманентно возрастают, а при неонкологической патологии они стабильны или снижаются, то за основу при расчете результатов были взяты угол наклона и интерсепт (соответствующий исходному значению маркера) кривой, отражающей значения CA125 в динамике наблюдения конкретной обследуемой. Было показано, что чем больше угол наклона кривой динамических изменений CA125 и интерсепт, тем выше вероятность наличия РЯ. На основе этих данных было сделано логичное заключение, что ROC-алгоритм позволяет повысить чувствительность теста CA125 за счет выявления женщин с возрастающими уровнями маркера, оценивая их как лиц с повышенным риском РЯ. Такой подход также улучшает специфичность теста, позволяя отнести случаи с уровнем CA125, не изменяющимся во времени, в группу низкого риска РЯ [13]. Использование ROC-алгоритма позволяет в ряде случаев заподозрить РЯ даже у женщин, имеющих уровни CA125, которые не превышают ДУ. По данным U. Menon и соавт. (2005) [15], применение ROC-алгоритма в проспективном рандомизированном скрининговом исследовании, включавшем 13 582 женщин старше 50 лет, позволило достичь высоких показателей специфичности (99,8%) и ППЗ 19% для выявления РЯ. Именно этот алгоритм использовали в одном из крупнейших скрининговых исследований, направленных на ранее выявление РЯ — UKCTOCS (U.K. Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening), результаты которого показали, что ROC-алгоритм как исследование первой линии имеет преимущество по диагностическим характеристикам в выявлении РЯ перед однократным ежегодным измерением CA125 с фиксированной точкой отсечения (обсуждение программы UKCTOCS приводится далее) [16].
Таким образом, в зарубежных масштабных скрининговых программах, направленных на ранее выявление РЯ, были использованы методы визуализации, оценка уровня CA125 или алгоритма на основе динамического определения этого маркера. Эти исследования применяли в целевых группах умеренного (постменопауза) и высокого риска РЯ у женщин без специфической симптоматики.
В 1987 г. в университете Кентукки стартовало первое нерандомизированное скринининговое исследование («региональное сравнение»). Целью исследования являлось изучение показателей выживаемости у больных РЯ, выявленных в ходе скрининга. В проект вошли данные 46 101 женщины в возрасте старше 50 лет и в возрасте от 25 лет, имеющих семейную историю РЯ. Семейный анамнез по РЯ был зафиксирован у 10 680 (23,2%) женщин [17—19]. В исследовании был использован ретроспективный положительный контроль, включающий 921 больную РЯ, обнаруженным клинически. Пациентки контрольной группы были из того же региона Кентукки, проходили лечение по единым протоколам в том же учреждении. Дизайн исследования включал ежегодное проведение УЗИ органов малого таза. В случае патологических находок женщине дополнительно проводили допплеровскую ультрасонографию с цветным картированием и оценку уровня CA125. Протокол выполнялся до 2017 г., время наблюдения варьировало от 9,2 мес до 27 лет (в среднем 7,9 года). В итоге был выявлен 71 случай РЯ и 17 случаев пограничных опухолей яичников, при этом 42% больных имели I стадию заболевания, 21% — II стадию, 37% — III стадию РЯ. Еще у 12 женщин РЯ развился в течение года после отрицательного результата скрининга (интервальный рак). Таким образом, в результате скрининга РЯ произошел «сдвиг стадий»: более чем у 60% пациенток в скрининговой когорте заболевание было диагностировано на I—II стадиях, тогда как в группе контроля — только в 27% случаев [17, 18]. Специфическая выживаемость больных РЯ, выявленных при скрининге, через 5, 10 и 20 лет составила 86, 68 и 65% соответственно, а в контрольной группе только 45, 31 и 19% через те же временные интервалы [17—19].
Несколько позже были начаты три крупных многоцентровых рандомизированных проспективных скрининговых исследования, в одном из которых (UKCTOCS) в настоящее время продолжается оценка эффективности скрининга в разные сроки наблюдения [19—21].
В Японии в 1985—1999 гг. было проведено проспективное рандомизированное исследование, направленное на раннее выявление РЯ. Женщины в постменопаузе, не предъявляющие жалоб, были рандомизированы в группы скрининга (41 688 пациенток) и контроля (40 799 пациенток). Женщины из группы скрининга ежегодно проходили скрининг, УЗИ, у них оценивался сывороточный уровень CA125. В этой группе РЯ был обнаружен у 27 женщин, из которых 67% имели I—II стадии заболевания. Еще 8 случаев РЯ были диагностированы вне рамок скрининга. В контрольной группе РЯ развился в 32 случаях, причем только у 44% женщин опухоли были обнаружены на ранних стадиях процесса. Очевидно, что частота выявления ранних форм РЯ в скрининговой группе была выше, чем в контрольной, но разница оказалась недостоверной (p=0,229). Однако в промежуточном отчете были приведены только результаты по выявлению РЯ и отсутствовал анализ специфической смертности в группах сравнения [21]. В настоящее время в доступной литературе эти данные также не появились.
Другое проспективное рандомизированное контролируемое скрининговое исследование, PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, Ovarian), в части, посвященной скринингу РЯ, включало 78 216 женщин в возрасте 55—74 лет. Женщины в процессе проходившей с 1993 по 2001 г. рандомизации были разделены на две группы: ежегодного скрининга (39 105 пациенток) и контроля (39 111 пациенток) [22, 23]. В результате были проанализированы данные женщин из обеих групп (34 253 пациентки из группы скрининга и 343 04 пациентки из группы контроля), имеющих хотя бы один яичник. В выполнении протокола участвовали 10 медицинских центров США. Дизайн исследования группы скрининга включал ежегодное 6-кратное определение сывороточных уровней CA125 (ДУ 35 Ед/мл) и ТВУЗИ на протяжении 4 лет. Женщины контрольной группы находились под стандартным медицинским наблюдением. Период наблюдения был одинаковым в обеих группах: среднее время составило 14,7 года, максимальное — 19,2 года [23]. В результате РЯ был обнаружен у 243 участниц, отобранных в группу скрининга (у 73 женщин в процессе скрининга, у 28 — в течение года после нормальных результатов скрининга, у 114 — в период более года после скрининга, а также у 28 женщин, не прошедших скрининг), и 218 женщин контрольной когорты. Существенного снижения числа распространенных форм рака в ходе скрининга установлено не было. Среди больных из группы «вовлечения» доля III—IV стадий РЯ составила 69%, а в группе обычного врачебного наблюдения — 78% [22, 23]. Выживаемость в группе скрининга через 5 лет была незначительно выше (47,4% против 36,0%), однако почти сравнялась через 10 лет наблюдения (31,3% против 27,1%). В целом статистически значимой разницы в специфической выживаемости в сравниваемых группах не установлено (p=0,16). После 15 лет обследования показатели специфической смертности составили 38,2 (группа скрининга) против 36,0 (группа контроля) на 100 тыс. человеко-лет [24]. Таким образом, результаты исследования PLCO не показали преимущества скрининга РЯ.
В процессе обсуждения эффективности скрининга высветилась одна проблема — соотношения «польза/вред». Как сообщалось еще на этапе оценки предварительных результатов программы PLCO, очевидный вред был связан с большим количеством избыточных хирургических вмешательств (преимущественно овариоэктомий). Так, к 2011 г. из 3285 (9,6%) женщин группы вмешательств, имевших ложноположительные результаты скрининга в ходе исследования, 1080 (32,9%) подверглись овариоэктомии в рамках диагностического обследования. При этом в 15% случаев имели место осложнения [23, 24]. Одним из возможных методов улучшения соотношения «польза/вред» при скрининге РЯ, а также эффективности затрат является использование стратификации для выявления группы высокого риска [9, 10]. Однако легкодоступные данные (демографические, поведенческие и клинические) представляют относительно небольшой потенциал для эффективной стратификации риска среди населения в целом, за исключением редких групп высокого риска, таких как носители мутаций генов BRCA1 или BRCA2 [22, 24].
С 2001 г. в 13 центрах Национальной службы здравоохранения Англии, Уэльса и Северной Ирландии проводилось проспективное рандомизированное контролируемое скрининговое исследование UKCTOCS, в которое вошли более 200 тыс. женщин в возрасте 50—74 лет [15, 25]. Пациентки были рандомизированы на 3 группы: группа мультимодального скрининга (MMS — multimodal screening) — 50 640 женщин; группа ежегодного ТВУЗИ-скрининга (USS — screening with transvaginal ultrasound) — 50 639; контрольная группа — 101 359 женщин. Обследуемым из группы MMS ежегодно определяли уровни CA125, которые обрабатывались ROC-алгоритмом с последующим ТВУЗИ (тест второй линии) в случаях повышенного маркера. Женщин из двух групп исследования, у которых обнаруживались аномальные находки в ходе скрининга, повторно тестировали и в случае устойчиво превышающего норму результата направляли на врачебный осмотр с последующим принятием решения об операции. Промежуточные результаты свидетельствовали о высокой чувствительности как MMS- (89,4%), так и USS-дизайна (84,9%). В то же время специфичность оказалась выше для MMS, что отражалось в меньшем количестве повторных тестирований и операций в этой группе [15, 25]. U. Menon и соавт. [15] объясняют этот результат более частым выявлением доброкачественных и пограничных опухолей с помощью ТВУЗИ в группе USS. К 2016 г. (медиана наблюдения 11,1 года) в группе MMS было выявлено 338 случаев РЯ против 314 случаев в группе USS (в группе контроля — 630 случаев). Доля РЯ I и II стадий в группах скрининга достигла 40% в сравнении с 26% в контрольной группе. Число умерших от РЯ составило в этих когортах 148 (0,29% от числа включенных в группу), 154 (0,3%) и 347 (0,34%) женщин соответственно. Снижение риска смерти от РЯ в течение 14 лет достигало 15% в группе MMS (p=0,1) и 11% в группе USS (p=0,21) и, соответственно, не было статистически значимым [25, 26]. Тем не менее, по мнению авторов, обе скрининговые стратегии приемлемы для выявления РЯ. Используя статистическую модель Royston—Parmar, авторы показали снижение смертности от РЯ в первые 7 лет наблюдения в группах MMS и USS на 8 и 2%, а в следующие 7 лет — на 23 и 21% соответственно. Анализ смертности от РЯ в группе MSS с исключением распространенных случаев продемонстрировал значительное снижение (на 20%) этого показателя в сравнении с контрольной группой, причем за первые 7 лет на 8%, в следующие 7 лет — на 28% [25, 26].
Таким образом, несмотря на отрицательный результат программы UKCTOCS в целом, по заключению разработчиков, дополнительный статистический анализ при исключении распространенных случаев РЯ, показавший существенное снижение смертности от РЯ в группе MMS-скрининга, свидетельствует о необходимости дальнейшего мониторинга участниц проекта, прежде чем будут сделаны окончательные выводы о долгосрочной эффективности скринингового проекта UCKTOCS [16, 26, 27].
Еще одно направление в скрининге РЯ — изучение его эффективности в «целевой» группе, т.е. у молодых женщин с повышенным риском РЯ (с семейной историей РЯ, рака молочной железы (РМЖ) и/или наличием мутаций в генах BRCA 1/2 или в генах микросателлитной нестабильности, ассоциированными с синдромом Линча).
Стандартом лечения РЯ у носительниц BRCA1/2 сегодня остается профилактическая операция — сальпингоофорэктомия (RRSO — Risk-reducing salpingo-oophorectomy) — как наиболее эффективный способ снизить риск возникновения РЯ, рака фаллопиевых труб (РФТ), РМЖ и первичного перитонеального рака (ППР) в возрасте старше 35 лет и завершения репродуктивной функции [24, 27]. Однако, по мнению ряда исследователей, в случае упорного нежелания ряда женщин этой когорты подвергаться хирургическому вмешательству, таким паценткам можно предложить скрининг, направленный на выявление РЯ/РФТ на более ранних, прогностически благоприятных стадиях, с обсуждением как положительных его сторон, так и возможных рисков [20, 24, 28].
Самые масштабные нерандомизированные исследования в популяции женщин высокого риска проведены в Великобритании (UK Familial Ovarian Cancer Screening study — UK FOCSS; Phase 1 и 2) и в США (US Cancer Genetics Network and Gynaecologic Oncology Group trials) [27, 28, 29].
В I фазе британского проспективного нерандомизированного скринингового исследования семейного РЯ, UK FOCSS, 3562 женщинам с 10% вероятностью пожизненного риска РЯ/РФТ в течение 5,5 года (2002—2008 гг.) ежегодно проводили ТВУЗИ и оценку уровня CA125 (ДУ <35 или ДУ <30 ед/мл в пременопаузе или постменопаузе соответственно) [27]. На этом этапе исследования было выявлено 37 случаев рака (33 РЯ/РФТ и 4 ППР). Часть из них была стратифицирована на превалентные (т.е. диагностированные в первом раунде скрининга; 9 случаев) и инцидентные (выявленные в последующие раунды скрининга; 13 случаев). Из всех диагностированных случаев 27 РЯ/РФТ/ППР были выявлены в период до 1 года после завершения скрининговой программы и 10 случаев РЯ/РФТ/ППР — в срок, превышающий год (медиана 539 сут) после последнего раунда скрининга [27]. Чувствительность определяли для группы инцидентного РЯ/РФТ как наиболее информативной для оценки эффективности скрининга. В итоге через год после последнего ежегодного скрининга этот показатель составил 81,3%, а ППЗ и отрицательное прогностические значения (ОПЗ) скрининга инцидентных злокачественных опухолей имели хорошие показатели — 25,5 и 99,9% соответственно. При этом 4 из 13 (30,8%) выявленных в скрининге инцидентных случаев РЯ/РФТ классифицированы как I—II стадия опухолевого процесса. Также было показано, что у женщин, не прошедших скрининг за год до постановки диагноза, вероятность РЯ/РФТ IIIc—IV стадии составила 85,7% в сравнении с 26,1% в группе пациенток, прошедших скрининг в течение года до выявления заболевания [27].
Во II фазу британского нерандомизированного скринингового исследования были включены 2362 участницы из исследования UK FOCSS I фазы, если у них были сохранены оба яичника. Дополнительно были включены еще 2168 женщин с повышенным риском РЯ. Таким образом, во II фазе исследования UK FOCSS наблюдали 4348 женщин с риском РЯ в течение жизни не менее 10%. Пациентки проходили скрининг по модифицированному протоколу, включающему анализ сывороточных уровней CA125 каждые 4 мес (с использованием алгоритма ROCA) и ТВУЗИ (ежегодно или в течение 2 мес, если оценка ROCA отклонялась от нормы) [28].
Во II фазе исследования UK FOCSS в течение года после скрининговых раундов рак был выявлен у 19 женщин с высоким риском (13 случаев при скрининге, 6 случаев при RRSO-операции). В группе ROCA-скрининга 1 случай имел превалентный характер (стадия IIIc), 12 — инцидентный, из них в 6 (50%) случаях опухолевый процесс был обнаружен на более ранних стадиях (I—II стадия) и один случай — стадия IIIa. Смоделированная чувствительность программы для инцидентных случаев РЯ/РФТ составила 94,7%, ППЗ и ОПЗ — 10,8 и 100% соответственно.
У 18 женщин рак был диагностирован в период, превышающий год после окончания UK FOCSS-скрининга. Среди них 2 «оккультных» случая выявили при проведении RRSO, 3 РЯ — в ходе ежегодного скринингового исследования, проводившегося локально, у 13 женщин развились клинические симптомы. У 17 (94,4%) из 18 пациенток рак был диагностирован при IIIb—IV стадиях. Однако у женщин с диагнозом, установленным не позднее года после скрининга, распространенный процесс был обнаружен только в 36,8% (7/19) случаев. Это позволило сделать заключение, что эффективность скрининга выше в период его проведения или в период не более года после последнего раунда, чем в группе с заболеванием, диагностированным в период более года после завершения мероприятия.
В целом авторы заключили, что дизайн II фазы скринигового исследования представляется более эффективным в выявлении ранних стадий процесса (IIIa и ниже). Учитывая эту тенденцию, по мнению разработчиков программы, скрининг на основе ROCA является возможным вариантом для женщин с высоким риском РЯ/РФТ, которые отказываются или откладывают профилактическую операцию RRSO. Однако остается открытым вопрос, улучшает ли такая ROCA-стратегия выживаемость женщин с высоким риском РЯ/РФТ, прошедших скрининг [20, 28].
В США S. Skates и соавт. [30] опубликовали в 2017 г. результаты нерандомизированных проспективных скрининговых исследований, осуществленных среди 3692 женщин, имеющих повышенный риск РЯ, с использованием новой стратегии ежеквартального определения CA125 с обработкой ROCA, дополненной ТВУЗИ в случае аномального результата лабораторного исследования. Из 19 выявленных случаев РЯ/РФТ: 4 — превалентные, 6 — инцидентные, 9 — обнаружены при RRSO-вмешательстве. Примененный протокол скрининга позволил обнаружить среди инцидентных случаев (лучше всего отражающие результаты долгосрочного скрининга) ранние стадии опухолевого процесса (IIa или b) с частотой 50% в сравнении с 10% в группе исторического контроля (пациентки с мутациями в гене BRCA1) [20, 30]. На промежуточном этапе ППЗ составило 4,6%. Таким образом, для женщин с семейным анамнезом/генетическим риском РЯ/РФТ, прошедших в исследовании S. Skates и соавт. [30] скрининг, ежеквартальная оценка маркера в ROCA-формате имела лучшую чувствительность в определении ранних стадий рака при высокой специфичности, но низком ППЗ в сравнении с однократным определением CA125 при точке отсечения более 35 Ед/мл каждые 6 или 12 мес. Однако этого подход требует дальнейшего изучения на большей когорте женщин с высоким риском РЯ/РФТ.
В клинических рекомендациях National Comprehensive Cancer Network (NCCN) за 2019 г. отмечается, что результаты скрининговых исследований в группе женщин с повышенным семейным/генетическим риском РЯ предполагают возможный потенциальный сдвиг в более ранние стадии при использовании описанного дизайна с более частым определением CA125 в ROCA-интерпретации. В то же время вопрос о влиянии предложенных протоколов скрининга на выживаемость у больных из группы риска РЯ/РМЖ остается открытым [20, 28—30]. Женщинам, не готовым или не согласным на хирургическое вмешательство, как вариант врачом может быть предложено проведение ТВУЗИ и определение сывороточного уровня CA125, начиная с 30—35 лет, но, как подчеркивается большинством исследователей в этой области, с регулярным обсуждением высокой эффективности профилактической операции. Мультимодальный скрининг, по мнению авторов, не следует рассматривать как альтернативу хирургическому вмешательству, однако, по-видимому, он дает больше шансов избежать выявления РЯ в запущенных стадиях в межскрининговые интервалы [20, 28—30].
Заключение
После 30 лет масштабных исследований скрининга РЯ до сих пор ни в одном из всех вышеописанных проектов не получено строго доказанного снижения смертности от РЯ, достигнутого в результате проведения скрининговых программ. Активно дискутируется в литературе вопрос о соотношении пользы и вреда от скрининга РЯ. Кроме того, в рекомендациях NCCN за 2019 г. со ссылкой на мнение профессионального сообщества не поддерживается стратегия проведения рутинного скрининга РЯ для выявления спорадического РЯ в генеральной популяции здоровых женщин в постменопаузе без специфической симптоматики [20, 31].
Очевидно, что по-прежнему остается острой необходимость в разработке стратегий раннего выявления РЯ с целью снижения смертности [20, 32, 33]. Продолжается поиск решений повышения эффективности скрининга РЯ как для бессимптомных женщин умеренного риска в постменопаузе, так и в группах высокого риска с семейным анамнезом и генетической предрасположенностью к этому заболеванию. Так, участники исследования US Cancer Genetics Network and Gynaecologic Oncology Group trials проводят исследование A Randomized Controlled Trial Using Novel Markers to Predict Malignancy in Elevated-Risk Women с включением в лабораторную часть наряду с CA125 дополнительного определения уровней другого серологического опухолевого маркера — HE4 — для повышения чувствительности лабораторного этапа диагностики [30]. Огромный биобанк сывороток, сосредоточенный в UKCTOCS-программе, включающий образцы, полученные до клинического выявления РЯ и других заболеваний, представляет уникальный ресурс для дальнейшего изучения возможностей скрининга с использованием не только CA125, но и новых, пока мало изученных в этом плане опухолевых маркеров [34]. Один из последних ретроспективных анализов данных UKCTOCS показал, что другие динамические алгоритмы для интерпретации CA125, такие как параметрический эмпирический байесовский (PEB) и методы средних тенденций (MMT), могут иметь высокие диагностические характеристики для первой линии скрининга, однако этот вопрос требует дальнейшего глубокого изучения [20, 32, 33].
В заключение необходимо отметить, что CA125 остается наиболее эффективным биомаркером серозного РЯ. Лабораторный метод определения CA125 в скрининговых программах прошел эволюцию от использования точки отсечения для выбора медицинской стратегии, чаще всего более 35,0 Ед/мл, CA125 до определения его в динамике с использованием динамических алгоритмов, в частности алгоритма риска рака яичников ROCA [13, 14, 20, 24, 32, 34]. Определение CA125 как у женщин высокого риска, так и среднего риска в формате ROCA имеет бо́льшую чувствительность для РЯ, чем ежегодная оценка уровней CA125 (ДУ=35 Ед/л) [20, 27, 28]. Более глубокое понимание экологических, репродуктивных и генетических факторов риска РЯ позволит улучшить стратификацию риска, что может стать ключом к выбору целевой группы для скрининга или первичной профилактики РЯ [20].
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.С. Сергеева, А.Д. Каприн; сбор и обработка материала — Н.В. Маршутина, И.И. Алентов; написание текста — Н.В. Маршутина, Н.С. Сергеева, И.И. Алентов; редактирование — Н.С. Сергеева, А.Д. Каприн.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.