Введение

Вспышка коронавирусной инфекции COVID-19, начавшаяся в 2019 г. и продолжающаяся по настоящее время, потребовала от здравоохранения и медицинской науки огромного напряжения усилий для понимания природы заболевания и его лечения.

В ходе изучения заболевания выяснилось, что нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют значимую роль в патогенезе новой коронавирусной инфекции COVID-19. Оценка состояния гемостаза, рисков тромбообразования и коррекция выявляемых нарушений относятся к важным аспектам ведения пациентов с COVID-19 и требуют осведомленности терапевтов и врачей общей практики о подходах к этой терапии.

Предлагаемая согласованная позиция экспертов призвана обсудить известные подходы к диагностике, лечению и вторичной профилактике тромботических осложнений и эндотелиальной дисфункции при COVID-19 для их применения в условиях поликлинического приема.

Повреждение эндотелия — важный фактор гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19

О.В. Зайратьянц, д.м.н., проф., главный внештатный патологоанатом Департамента здравоохранения Москвы, зав. каф. патологической анатомии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, вице-президент Российского общества патологоанатомов, заслуженный врач РФ

Характерным морфологическим проявлением COVID-19 является системная ангиопатия с выраженным генерализованным поражением микроциркуляторного русла в виде эндотелиальной дисфункции, даже эндотелиита, с замедлением кровотока, агрегацией тромбоцитов и микротромбозом. Так, в легких, это ярко проявляется альвеолярно-геморрагическим синдромом, однако аналогичные нарушения микроциркуляции наблюдаются и в других органах (в сердце, головном мозге, почках и т.д.), что нередко впоследствии приводит к развитию постковидного синдрома. Кроме того, для COVID-19 характерен синдром гиперкоагуляции, усиливающий проявления как микроангиопатии, так и ведущий к развитию тромбозов крупных артерий и вен с тромбоэмболическим синдромом. Особенно ярко ангиопатия проявляется на фоне предшествующих коморбидных заболеваний с различными поражениями сосудистого русла, эндотелиальной дисфункцией. Дестабилизируются ранее стабильные атеросклеротические бляшки в артериях сердца, головного мозга, кишечника, конечностей. Как результат — инфаркты миокарда, инсульты, гангрена, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [1]. Тяжесть и распространенность патологии сосудов кардинально отличает COVID-19 от ранее описанного тяжелого респираторного синдрома другой этиологии. У части больных выявляют деструктивно-продуктивный тромбоваскулит, вероятно аутоиммунного генеза. Повреждение эндотелия, патологические изменения сосудов и синдром гиперкоагуляции развиваются, как полагают, вследствие «цитокинового шторма», персистирующего воспалительного статуса заболевших, гипоксии, а, возможно, и прямого вирусного повреждения эндотелия (эндотелиоциты несут на себе рецепторы АПФ-2 и является мишенью для вируса SARS-CoV-2) [2] или аутоиммунных реакций, в связи, например, с появлением антифосфолипидных антител, и даже ятрогенных факторов [1]. Важно отметить, что повреждение эндотелия сосудов легких и других органов само по себе является важным индуктором синдрома гиперкоагуляции, так же как и агрессивный иммунный ответ. Клиническое течение COVID-19 характеризуется гиперкоагуляцией с удлинением протромбинового времени, повышением уровня D-димера и фибриногена в сыворотке крови, при почти нормальном активированном частичном тромбопластиновом времени (АЧТВ), что приводит к развитию системной тромботической микроангиопатии, сходной с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдромом), а также к тромбозам и тромбоэмболиям [1].

Тромбозы и микротромбозы как часть клинической картины у пациентов с COVID-19

Авдеев С.Н., д.м.н., член-корр. РАН, проф., главный пульмонолог Минздрава России, Сеченовский университет

Основными симптомами коронавирусной инфекции являются: слабость и утомляемость (40%), кашель (40%), головная боль (20%), насморк и заложенность носа (10%). Возможные осложнения: лихорадка (90%), пневмония (80%), одышка (30%), диарея (10%), кровохарканье (2%) [3]. У пациентов с тяжелым течением наблюдаются различные тромботические осложнения, в том числе ТЭЛА. Вместе с тем показано, что у больных развиваются тромбозы микроциркуляторного русла, возникают отложения фибрина в альвеолах, а уровень D-димера, определяемого лабораторно, значимо отличается у выживших и умерших от коронавирусной инфекции пациентов [4]. В связи с этим острым остается вопрос о том, кому, в каких дозировках необходимо применять препараты антикоагулянтной терапии. Прежде всего это касается госпитализированных больных: пациентов терапевтического отделения, отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), пациентов на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и пациентов с венозными тромбозами и эмболиями. На данный момент времени опубликована позиция о том, что требуется применять профилактическую и повышенную дозу препарата для пациентов ОРИТ и терапевтическую дозу для пациентов на ИВЛ и с венозными тромбозами и эмболиями. Также стартовали клинические исследования, которые помогут определиться с клинической ценностью и возможностью использовать фибринолитическую терапию для рефрактерного течения острого респираторного синдрома COVID-19. Наш опыт нескольких клинических случаев подтверждает, что эта терапия может быть перспективной, клинические исследования по фибринолитической терапии начаты.

Насколько важны основные и дополнительные эффекты гепаринов в лечении коагулопатии у госпитализированных пациентов с COVID-19?

М.Н. Замятин, проф., д.м.н., зав. каф. анестезиологии и реаниматологии ИУВ, главный анестезиолог-реаниматолог ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Установлено, что COVID-19, как и любое острое инфекционное заболевание, повышает вероятность развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), при этом в сравнении с другими инфекциями частота ТЭЛА при подтвержденном COVID-19 увеличивается достоверно только у пациентов в критическом состоянии, требующих инвазивной ИВЛ [5]. Эти данные подтверждают наличие различных механизмов развития тромботических осложнений при легких и тяжелых формах COVID-19, что определяет и подходы к оценке риска, проведению профилактики, выбору дозы антикоагулянтов. Общие принципы профилактики ВТЭО не меняются. Для назначения антикоагулянтов необходимо провести оценку рисков тромбоза и рисков кровотечения с применением валидированных шкал для пациентов нехирургического профиля [6]. При легкой форме COVID-19 новых показаний для назначения антикоагулянтов нет. Возможна индивидуальная фармакологическая профилактика у пациентов с высоким риском ВТЭО, связанным с другими факторами [6]. Применение шкалы оценки риска ВТЭО при лечении пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 показывает, что у всех пациентов этой группы риск является высоким. В связи с этим им показана специфическая профилактика, для которой должны быть использованы профилактические дозы антикоагулянтов [6]. Дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) определяются согласно инструкции препарата. Особое внимание следует уделить пациентам с ожирением, поскольку, как показали результаты исследований, у больных COVID-19 ожирение является дополнительным фактором риска неблагоприятных событий (отношение шансов 1,66; p<0,0001) [7]. По данным литературы, для проведения тромбопрофилактики у больных с ожирением во многих медицинских организациях используется собственный протокол, и в большинстве случаев пациенты с ожирением получают двойную профилактическую дозу препарата, что влечет за собой повышенные риски кровотечений [8]. В этом контексте представляется важным использовать НМГ с подходом к подбору дозировки в клинической практике, обоснованным не только расчетами, но и клиническими исследованиями. Таких исследований опубликовано мало, и для разных НМГ результаты оказались неоднозначными. С практической точки зрения необходимо выделить исследование BAFLUX (Профилактика венозного тромбоза с использованием НМГ в бариатрической хирургии: проспективное рандомизированное поисковое исследование по оценке двух доз парнапарина), которое показало, что даже при наличии выраженного ожирения (индекс массы тела менее 45 кг/м²) применение профилактической дозы препарата (4250 МЕ подкожно 1 раз в сутки) не менее эффективно, чем использование более высокой дозировки [9]. При тяжелой форме COVID-19, независимо от массы тела, профилактических доз антикоагулянтов может быть недостаточно. У таких пациентов при отсутствии клинических и инструментально подтвержденных признаков ВТЭО для принятия решения о назначении повышенных или лечебных доз препарата следует определить, развивается ли коагулопатия, вызванная инфекционным процессом. С этой целью Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) рекомендует использовать специальную шкалу [10]. Если сумма баллов SIC равна или превышает 4, то меняются показания к назначению антикоагулянтов. В этом случае они необходимы не только и не столько для профилактики ВТЭО, сколько для лечения системной коагулопатии (одним из признаков которой являются ВТЭО). Соответственно, изменяются объем лабораторного контроля, лучевой диагностики, дозы препаратов и их выбор [10]. НМГ вводят в лечебных дозировках а при критических состояниях используют инфузию гепарина натрия, контролируя скорость по целевым значениям показателей коагулограммы.

Е.В. Ройтман, д.м.н., проф. каф. онкологии, гематологии и лучевой терапии ПФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, президент Национальной ассоциации по тромбозу и гемостазу

Хотелось бы вернуться к тезису о системной коагулопатии, которая развивается на фоне COVID-19. При обследовании пациентов с подозрением на COVID-19 или госпитализации с уже подтвержденным COVID-19 рекомендуются тесты для скрининга нарушений системы гемостаза: определение уровня D-димера, АЧТВ, протромбинового времени, концентрации фибриногена и развернутого анализа крови, включающего количество тромбоцитов. В острой фазе COVID-19 НМГ — это не столько средства профилактики ВТЭО, сколько средства лечения тромботических состояний на фоне коагулопатии, средства деблокады микроциркуляции и, безусловно, средства противовоспалительной терапии наряду с блокаторами ИЛ-6, глюкокортикоидами [11]. Сегодня уже не подвергается сомнению, что непрямое и прямое противовоспалительное действие НМГ способствует переводу патологического воспаления в эффективный иммунный ответ, таким образом обеспечивая адъювантный эффект для всей противовоспалительной терапии. Так, насколько известно по ряду публикаций [12, 13], парнапарин натрия демонстрирует выраженное противовоспалительное действие, которое проявляется даже сильнее, чем у эноксапарина и надропарина, что обусловлено особенностями его структуры, и главное, несомненно ценно для лечения таких пациентов. Хотя основными критериями эффективности упреждающей противовоспалительной терапии является, разумеется, динамика клинического ответа в ответ на терапию. При этом необходимо помнить, что противовоспалительные эффекты после приема блокаторов рецепторов ИЛ-6 наступают в течение 12 ч (чаще используются 1—2 инъекции), от лечения глюкокортикоидами — от 12 до 72 ч (курс 2 глюкокортикоидами 3 сут), от терапии антикоагулянтами — от 120 ч (курс от 5 сут) [11].

Рассматривается ли эндотелий у амбулаторных пациентов с COVID-19 как мишень для воздействия?

А.Л. Верткин, д.м.н., заслуженный деятель науки РФ, проф., директор терапевтической клиники и зав. каф. терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А.И. Евдокимова, руководитель общества «Амбулаторный врач»

Эндотелиальная дисфункция — системное состояние, генерализованное расстройство микроциркуляции, существующее не в отдельных локусах организма, а в целом характеризующее сосудистую систему. Это состояние присутствует у коморбидных пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, хронической венозной недостаточностью, хроническими заболеваниями почек, эндокринными нарушениями, ожирением, хроническими воспалительными заболеваниями [14]. Перечисленные заболевания являются клиническими маркерами эндотелиальной дисфункции [15—17]. Коронавирус (SARS-CoV-2) инфицирует организм через рецептор АПФ-2, который экспрессируется в нескольких органах, помимо легких, особенно в сердце, почках и эндотелии сосудов, включая как мелкие, так и крупные артерии и вены [18, 19]. Эндотелиальный поверхностный слой легких играет критическую роль в иммунном ответе организма на вирус как в качестве эффектора, так и в качестве органа-мишени. Результаты электронной микроскопии, полученные на основании секционных данных, свидетельствуют о наличии значительного повреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки SARS-CoV-2, распространенного тромбоза мелких сосудов, микроангиопатии [11]. Прямое воздействие вируса у коморбидных больных усиливает существующую эндотелиальную дисфункцию, приводя к активации эндотелиальных клеток и каскаду реакций, включая снижение продукции NO, что, в свою очередь, приводит к сужению сосудов и тромбозу. К повреждению привлекаются активированные лейкоциты, а макрофаги в присутствии окисленных липопротеидов низкой плотности выходят из сосудов и превращаются в ксантомные клетки [20], с усилением продукции эндотелием вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов [21]. Триада Вирхова может объяснить системное нарушение функции в различных сосудистых руслах и его клинические последствия у некоторых пациентов [22—24]. Эндотелиит при COVID-19 может играть особую роль у уязвимых пациентов с уже имеющейся эндотелиальной дисфункцией, при этом мужской пол, пожилой возраст и хронические сопутствующие заболевания связаны с неблагоприятными исходами [25, 26]. На сегодняшний день легочные эндотелиальные клетки в значительной степени игнорируются как терапевтическая мишень при COVID-19 [27]. Однако существует препарат, который потенциально может улучшить целостность эндотелия и уменьшить воспалительный ответ, что ограничит вред, причиненный SARS-COV-2, и тем самым улучшит клинический результат. Плейотропное действие сулодексида, реализующееся через ряд механизмов, позволяет предположить его положительное влияние на целостность эндотелия и при COVID-19. Известно антитромботическое и профибринолитическое действие этого препарата: образование комплексов с антитромбином и кофактором гепарина II посредством воздействия на фактор IIa (тромбин) тормозит образование фибрина из фибриногена, активирует фибринолиз и тормозит агрегацию тромбоцитов [28]. Значимо положительное влияние сулодексида и на реологические свойства плазмы крови, в основе которого лежит, в частности, влияние на концентрацию фибриногена, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Кроме того, сулодексид обладает антипролиферативной активностью. Все эти действия реализуются за счет восстановления структурной единицы эндотелиоцитов — гликокаликса [29], расположенного на поверхности эндотелия, поскольку сулодексид по своему составу представляет собой комбинацию двух природных фракций гликозаминогликанов: дерматансульфата (20%) и высокоподвижной гепариноподобной фракции (80%). Улучшение целостности гликокаликса не только восстанавливает барьерную функцию эндотелия, но также позволяет эндотелию лучше модулировать генерацию ключевых воспалительных молекул, включая ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α, а также подавлять его ответ на них [20, 30].

Теоретические предпосылки подтверждаются клиническим опытом применения сулодексида. Недавно была опубликована работа A. Gonzalez-Ochoa и соавт. «Сулодексид в лечении пациентов с COVID-19 ранней стадии: рандомизированное контролируемое исследование» [31], в которой оценивались клинические результаты применения сулодексида у пациентов с COVID-19. Основные выводы приведены ниже. Через 21 сут наблюдения госпитализация потребовалась 22 из 124 пациентов в группе сулодексида и 35 из 119 в группе плацебо (относительный риск (ОР) 0,6; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37—0,96; p=0,03). В группе сулодексида меньшему числу пациентов потребовалась кислородная поддержка (37 из 124 и 50 из 119; ОР 0,71; 95% ДИ 0,5—1; p=0,05) на меньшее количество суток (9±7,2 сут в группе сулодексида и 11,5±9,6 сут в группе плацебо; p=0,02). Таким образом, раннее использование сулодексида у пациентов с COVID-19 снизило количество госпитализаций и потребность в кислородной поддержке, был выявлен тренд в уменьшении смертности. Применение препарата положительно влияло на самочувствие пациентов. Все это представляет сулодексид как препарат, который подходит для лечения COVID-19 до появления доступной эффективной вакцины или противовирусного препарата. С другими конечными точками исследования и его ограничениями можно ознакомиться в полнотекстовой версии статьи [31].

Кроме того, сулодексид рекомендован Московским научным обществом терапевтов: «Больным без симптомов заболевания при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами инфекции COVID-19 можно рассмотреть назначение антиагрегантов и гепариноидов (сулодексид 1 капсула за 1 ч до еды 2 раза в сутки, в инструкции указано «ангиопатии с повышенным риском тромбообразования»; как минимум по одному показанию имеются доказательства эффективности уровня A)».

Ю.М. Стойко, д.м.н., зав. каф., врач-хирург высшей категории (главный специалист), проф., заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ, ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, почетный президент Ассоциации флебологов России

Сулодексид в течение многих лет широко применяется у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями нижних конечностей, хронической венозной недостаточностью, при смешанных язвах нижних конечностей, а также для продленной тромбопрофилактики рецидивов тромбоза глубоких вен. Препарат признан мировым сообществом и включен в обзоры Cochrane, где показана его эффективность, в том числе с доказательствами эффективности уровня A. В рутинной практике сулодексид применяется довольно часто. Идея использовать его у пациентов с COVID-19 не была нова для нас. Об этом свидетельствуют многочисленные материалы зарубежных исследователей, которые обратили внимание к использованию ВДФ у пациентов с коронавирусной инфекцией.

Клинический случай применения сулодексида в ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова». Больной С., 69 лет. Поступил в клинику 16.04.20 с диагнозом новая коронавирусная инфекция (COVID-19) тяжелая форма.

Данные компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки: двусторонняя вирусная (COVID-19) пневмония — высокий уровень зоны матового стекла с тенденцией к уплотнению и формированию зон консолидации. Изменения носят как перибронхиальный, так и субплевральный характер. Поражено около 80% легочной ткани (КТ3) правого и левого легкого.

В связи с нарастанием дыхательной недостаточности пациент был переведен в отделение реанимации, тяжесть состояния потребовала перевода на ИВЛ с последующей трахеостомией. В процессе лечения у больного был выявлен неокклюзивный тромбоз глубоких вен верхних и нижних конечностей, подобрана адекватная антикоагулянтная терапия (НМГ).

18.05.20 в связи со значительным повышением уровня D-димера выполнена КТ-АПГ, диагностирована ТЭЛА (11 баллов). Пациенту проводилось лечение инфузией гепарина. 15.06.20 в связи с развитием геморрагического цистита, макрогематурии, антикоагулянтная терапия была скорректирована отменой НМГ и назначением сулодексида 500 LE 2 раза в сутки. На фоне приема сулодексида по вышеуказанной схеме геморрагический синдром был купирован, при контрольном УЗДС отмечалась положительная динамика в виде реканализации в системе глубоких вен нижних конечностей. 29.06.20 пациенту проведена деканюляция трахеи.

Затем пациент был переведен в другой стационар для продолжения лечения. В настоящее время состояние мужчины удовлетворительное. Активен, отдыхает на даче. У мужчины сохраняется астенический синдром с удовлетворительной сатурацией.

Назначение пациенту препарата сулодексид обосновано и базируется на результатах многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SURVET [32]. Как показали результаты исследования, сулодексид уменьшал риск рецидива после отмены антикоагулянтов у пациентов с неспровоцированной венозной тромбоэмболией без значимого увеличения риска кровотечений.

Таким образом, предлагается рекомендовать применение сулодексида для внесения во Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Группы больных, у которых целесообразно применять сулодексид: амбулаторные пациенты с легкой формой COVID-19, амбулаторные пациенты с высоким риском кровотечений, на этапе реабилитации после выздоровления пациентов для профилактики рецидива тромбообразования и уменьшения риска развития фиброза легких, поскольку данные исследований позволяют говорить о том, что сулодексид способен тормозить фиброзный процесс при хронической обструктивной болезни легких, благодаря его воздействию на молекулы адгезии sP-селектина и sVCAM-1, VEGF-A и эндотелин-1 [33] при системном нарушении микроциркуляции и повреждении энделия [34]. Препарат можно применять длительно в амбулаторных условиях без необходимости контроля гемостаза.

И.В. Кузнецова, д.м.н., проф., руководитель направления «гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

Особенности механизма действия сулодексида и его высокая тропность к сосудистому эндотелию стали основой для внедрения этого лекарственного препарата в акушерскую и гинекологическую практику. Имея широкую доказательную базу в сфере сосудистого здоровья, сулодексид успешно применяется с целью прегравидарной подготовки и профилактики сосудистых осложнений у женщин с высоким риском эндотелиальной дисфункции, обусловленным как экстрагенитальной, так и гинекологической патологией. Среди гинекологических заболеваний, ассоциированных с дисфункцией эндотелия, наибольшее значение имеют синдром поликистозных яичников (СПКЯ), преждевременная овариальная недостаточность, привычный выкидыш и др. Гинекологи только накапливают свой опыт применения сулодексида, однако уже сейчас можно сказать, что предварительные данные показывают потенциальную пользу от применения сулодексида у больных СПКЯ, особенно в контексте снижения риска гестационных осложнений. Сулодексид демонстрирует высокую клиническую эффективность в коррекции эндотелиальной дисфункции и профилактике гипертензивных осложнений беременности. Хорошая переносимость и безопасность препарата позволяют назначать его в целях амбулаторного лечения без дополнительного контроля параметров гемостаза. Продолжение исследований по применению сулодексида поможет определить его место в преконцепционной подготовке больных с высоким риском эндотелиальной дисфункции [35]. Вместе с тем COVID-19 представляет новые угрозы нарушения здоровья женщин, как во время, так и вне беременности, одновременно ограничивая возможности назначения или продолжения гормональной терапии и предопределяя ряд тяжелых побочных реакций со стороны репродуктивной системы при использовании антикоагулянтов. В этой связи сулодексид, будучи эффективным препаратом с высоким уровнем безопасности, может стать средством первого выбора терапии у ряда пациентов акушерской и гинекологической клиники, имеющих симптомные формы COVID-19, поскольку его фармакологические эффекты нацелены на патогенетические мишени, общие для COVID-19 и акушерско-гинекологической патологии, ассоциированной с эндотелиальной дисфункцией.

Заключение

Учитывая вышесказанное, эксперты считают целесообразным рекомендовать применение сулодексида к внесению во Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)»:

— для амбулаторных пациентов с легкой формой COVID-19;

— для пациентов с высоким риском кровотечений;

— на этапе реабилитации после выздоровления пациентов для профилактики рецидива тромбообразования и уменьшения риска развития фиброза легких.

Режим дозирования препарата сулодексид — от 250 до 1000 ЛЕ/сут в зависимости от целей профилактики или терапии; курс применения составляет от 1 мес и более в зависимости от целей профилактики или терапии; оральная лекарственная форма повышает приверженность к терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.