Введение

Острое респираторное заболевание COVID-19, вызываемое коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 — SARS-CoV-2), является актуальной проблемой для мирового научного сообщества [1—4]. Впервые человеческие коронавирусы (HCoVs) были описаны в 1960-х годах у пациентов с обычной простудой. Позднее были обнаружены два патогена HCoVs, которые вызывали тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERS) и осложнялись дыхательной недостаточностью и смертью. Наиболее тяжелое течение коронавирусной инфекции наблюдалось среди лиц, страдающих бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). При БА происходит ремоделирование дыхательных путей, возникает утолщение стенок, развивается субэпителиальный фиброз, увеличивается масса гладкомышечных элементов с явлениями выраженной гиперплазии, выявляется метаплазия эпителия слизистой оболочки с повышением количества бокаловидных клеток, что приводит к нарушениям функциональных и морфологических свойств в дыхательных путях [9—11].

Из литературных источников известно, что длительно действующие мускариновые антагонисты и β₂-агонисты, а также ингаляционные кортикостероиды, принимаемые пациентами, ингибируют обострение ХОБЛ и БА, вызванное инфицированием вирусами, в том числе HCoV-229E, подавляя репликацию коронавируса и продукцию цитокинов [5, 6]. Однако летальность среди этой категории пациентов остается высокой [7, 8]. В связи с вышесказанным, описание патоморфологических изменений в органах дыхания у пациентов с БА, принимающих гормональные ингаляционные препараты и инфицированных вирусом SARS-CoV-2, несомненно, представляет интерес как для морфологов, так и для клиницистов.

Цель работы — описание клинического случая COVID-19 у пациентки со смешанной формой БА.

Материал и методы

Проведен анализ полученной сопроводительной медицинской документации (амбулаторная карта пациента, история болезни), клинико-морфологический анализ (описание макро- и микропрепаратов) с использованием гистологического (окраска гематоксилином и эозином) и вирусологического методов исследования секционного материала легких.

Результаты

Клинический случай

Женщина 65 лет была доставлена в больницу в сопровождении бригады скорой медицинской помощи. Во время транспортировки больная получала кислород через баллон (сатурация кислорода составляла 48%). На момент госпитализации пациентка предъявляла жалобы на чувство нехватки воздуха в состоянии покоя, общую слабость и повышенную до 38,5 °C температуру в течение 6 сут. Начало заболевания связывала с переохлаждением и самостоятельно, без назначения врача, с третьих суток болезни принимала антибактериальные, отхаркивающие, жаропонижающие препараты. Состояние на фоне лечения не улучшалось, что послужило поводом для вызова скорой медицинской помощи.

Из анамнеза известно, что в течение 15 лет пациентка находилась на диспансерном наблюдении у терапевта и пульмонолога по поводу БА. Получала базисное лечение в виде ингаляционных глюкокортикостероидов, бронходилататоров.

Из результатов лабораторно-инструментального исследования следует отметить следующие данные:

— при компьютерной томографии органов грудной полости визуализиованы признаки тяжелого течения вирусной пневмонии (диффузное двустороннее уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» и участки консолидации в сочетании с ретикулярными изменениями). Определялось 74% поражения паренхимы легких;

— по результатам общего анализа крови выявлены признаки выраженного лейкоцитоза (21,7∙10⁹/л при норме 4—9∙10⁹/л), анемии легкой степени тяжести (эритроциты 3,98∙10¹²/л, гемоглобин 112 г/л, при норме 3,7—4,7∙10¹²/л и 120—150 г/л соответственно); увеличение содержания иммуноглобулина IgE до 375,0 МЕ/мл (при норме не более 100 МЕ/мл);

— при биохимическом анализе крови обращали на себя внимание повышенные показатели креатинина (137,0 мкмоль/л при норме 53—106 мкмоль/л) и мочевины (17,0 ммоль/л при норме 2,9—7,5 ммоль/л);

— на электрокардиограмме — признаки перегрузки правого предсердия (отклонение электрической оси сердца вправо, увеличение амплитуды зубца Р до 2,5 мм в отведениях I, II, III, aVF, V₁, V₂).

На фоне проводимого комплексного лечения (согласно клиническим рекомендациям) антибактериальными, гормональными, противовирусными, отхаркивающими препаратами, профилактики тромбоэмболии легочной артерии, применения оксигенации состояние пациентки прогрессивно ухудшалось. На третьи сутки лечения в реанимационном отделении была констатирована биологическая смерть больной.

Выставлен посмертный клинический диагноз: «Основное заболевание: Новая коронавирусная инфекция COVID-19, тяжелое течение. Осложнения основного заболевания: Внебольничная двусторонняя тотальная пневмония, тяжелое течение, дыхательная недостаточность 3-й степени. Сопутствующее заболевание: БА, смешанная форма».

При проведении патологоанатомического вскрытия в органах дыхания выявлены изменения дыхательных путей и легочной ткани. Так, слизистые оболочки трахеи и бронхов были отечные, с выраженной гиперемией и мелкими точечными кровоизлияниями, что соответствовало картине экссудативного катарально-геморрагического воспаления, просветы заполнены красноватой пенистой жидкостью с примесью слизи. При макроскопическом исследовании наблюдались отечные, безвоздушные, темно-красного цвета легкие. При их пальпации отмечались участки неодинаковой плотности: наиболее выраженные изменения, напоминающие печеночную консистенцию, определялись в задне-нижних отделах. На разрезе с поверхности легких стекало большое количество пенистой жидкости и жидкой крови, выступали бронхососудистые элементы. Следует отметить, что типичные для БА густые серовато-желтые слепки мокроты в просветах бронхов обнаружены не были, что, вероятно, связано с проведенной антибактериальной и гормональной терапией.

При гистологическом исследовании органов дыхания выявлены морфологические признаки двусторонней вирусной пневмонии и БА. В слизистой оболочке трахеи и крупных бронхов определялись отек, полнокровие сосудов, местами периваскулярные кровоизлияния, очаговая десквамация эпителия. Стенки мелких бронхов и бронхиол были умеренно утолщены, склерозированы (субэпителиальный фиброз), инфильтрированы лимфоцитами (рис. 1 на цв. вклейке). В просветах бронхиол визуализировалось чередование участков с пластами слущенного эпителия, смешанного с фибрином и воспалительным экссудатом, местами с оголением базальной мембраны, и участков высокого эпителия с признаками гиперсекреции, увеличенным числом бокаловидных клеток (рис. 2, 3 на цв. вклейке). Наблюдалось утолщение стенки бронхиол за счет склеротических изменений, с участками десквамации эпителия (рис. 4 на цв. вклейке). Следует отметить, что, несмотря на отсутствие в пластах слущенного эпителия эозинофилов, большого количества нейтрофилов, кристаллов Шарко—Лейдена, спиралей Куршмана, телец Креола, были выявлены признаки бронхоспазма (циркулярное смещение хрящевых пластинок и захождение их одна за другую, гофрированность эпителиального пласта в виде «звездочки» и перпендикулярное расположение округлых пучков мышечных волокон).

Рис. 1. Микроскопическая картина эпителия бронхиолы с дистрофическими изменениями, отеком, гиперплазией, гиперсекрецией желез, признаками продуктивного воспаления и лимфомакрофагальной инфильтрации.

Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.

Рис. 2. Микроскопическая картина бронхиолы с деструктивно-некротическими массами, фибрином и воспалительным экссудатом в просвете (1), склерозированной стенкой (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.

Рис. 3. Микроскопическая картина отека слизистой оболочки бронхов.

Местами бронхиальный эпителий десквамирован, выявляется высокий набухший эпителий (1). Мышечный слой утолщенный, с признаками склероза стенки бронха, в просвете ― слущенный эпителий, лейкоциты (2). Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.

Рис. 4. Утолщенная стенка бронхиолы за счет склеротических изменений.

Участки десквамации эпителия (1), альвеолы со склерозированными стенками и отечной жидкостью в просвете (2). Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.

Кроме того, в срезах легочной ткани определялись изменения по типу диффузного альвеолярного повреждения: межальвеолярные перегородки утолщены за счет отека и диапедезных кровоизлияний, а также умеренно инфильтрированы лимфоцитами. Визуализировалось выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, легочных артерий и вен со сладжами эритроцитов. В просветах эмфизематозно-измененных и неизмененных альвеол содержалась отечная жидкость с примесью нитей фибрина и мононуклеаров. Местами отмечалось неодинаковое скопление эритроцитов в просвете альвеол: от небольшого числа до полного их заполнения просвета. В стенках альвеол были выявлены участки некрозов и десквамация альвеолярного эпителия в виде разрозненных клеток или пластов. Определялись гиалиновые мембраны, выстилающие и повторяющие контуры стенок альвеол (рис. 5, а—г, на цв. вклейке).

Рис. 5. Микроскопическая картина вирусной пневмонии (а―г).

Межальвеолярные перегородки утолщены за счет отека и диапедезных кровоизлияний, выявляются участки некрозов и десквамация альвеолярного эпителия, с серозно-геморрагическим экссудатом (1), эритроцитарными сладжами и тромбами в сосудах (2). В некоторых альвеолах преобладает геморрагический компонент (3). Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.

При вирусологическом исследовании секционного материала в легких была обнаружена РНК SARS-CoV-2.

На основании проведенного патоморфологического и вирусологического исследования выставлен окончательный патологоанатомический диагноз: «Основное заболевание: Коронавирусная инфекция COVID-19 (РНК SARS-CoV-2 обнаружено в легких), острая двусторонняя тотальная вирусная пневмония. Фоновое заболевание: БА, смешанная форма. Осложнения: Острый респираторный дистресс-синдром взрослых. Отек легких».

На основании данных медицинской документации и результатов патологоанатомического исследования установлено, что причиной смерти пациентки является двусторонняя тотальная вирусная пневмония, вызванная COVID-19, течение которой усугубило фоновое заболевание — БА, осложненная респираторным дистресс-синдромом взрослого с развитием острой дыхательной недостаточности.

Обсуждение

БА — распространенное заболевание среди населения, которое связано с кратковременными или длительными спазмами гладкомышечных клеток мелких бронхов. В основе смешанной формы БА лежит реагиновый механизм, который запускается на фоне острых или хронических заболеваний дыхательной системы, вызванных инфекционными агентами. Известно, что коронавирусы человека HCoV-229E и HCoV-OC43 вызывают воспаление [2, 3] и усугубляют течение БА и ХОБЛ [4, 5]. Коронавирусы связываются с рецептором аминопептидазы N (CD13) [8] и проникают в клетки эндосомальными и клеточно-поверхностными путями с помощью протеаз [9, 10].

Из данных литературы известно, что клиническое течение инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, можно разделить на три фазы: виремия, обострение (фаза пневмонии) и прогрессирование или выздоровление [11, 12]. Организм пациентов с сохраненным иммунным статусом и адекватным иммунным ответом без факторов риска (пожилой или старческий возраст, наличие коморбидных заболеваний) подавляет действие вируса на первом или втором этапе без формирования чрезмерной иммунной реакции. В приведенном клиническом случае больная имела два описанных фактора риска, которые могли способствовать иммунной дисфункции и высокому риску сбоя начальной фазы иммунного ответа, что, вероятно, и явилось причиной тяжелого течения болезни и летального исхода.

К классическим гистологическим признакам БА, выявленным у больной при аутопсии (звездчатые просветы бронхов, острый отек слизистой и подслизистой оболочек бронхов, клеточная воспалительная инфильтрация стенки) вследствие инфекции COVID-19 присоединились изменения со стороны альвеолярного аппарата: утолщение межальвеолярных перегородок, очаговые диапедезные кровоизлияния, некрозы и десквамация альвеолярного эпителия, накопление экссудата, содержащего нити фибрина, мононуклеары, эритроциты.

Особую роль в реализации воспаления играет клеточная реакции, поскольку в ее процессе возникает выделение провоспалительных и токсичных субстанций, которые вызывают деструкцию и десквамацию эпителия, увеличивают проницаемость сосудов. Все эти патоморфологические изменения отражают тяжелое течение процесса, способствуют развитию хронической дыхательной недостаточности и, несомненно, увеличивают риск развития неблагоприятного исхода болезни у пациента.

Данные о заболеваемости и смертности, клиническом течении болезни, рентгенологических особенностях, о макро- и микроскопических изменениях в легких при COVID-19 продолжают накапливаться и обобщаться [11—14]. Однако до настоящего времени в их отношении остаются спорные вопросы и нерешенные проблемы.

Заключение

В представленном клиническом случае было выявлено неполное соответствие морфологических изменений в легких, характерных для БА: наряду с признаками бронхиолосклероза наблюдалось отсутствие ярко выраженной эозинофильно-клеточной инфильтрации слизистой оболочки бронхиолярной стенки.

Риск развития тяжелой вирусной интерстициальной пневмонии с диффузным альвеолярным повреждением, с выраженным альвеолярно-геморрагическим синдромом и тромбозом микроциркуляторного русла будет оставаться высоким у данной категории пациентов. Сочетание таких факторов, как наличие БА и пожилого возраста, несомненно, может усугублять течение COVID-19.

Участие авторов равное на всех этапах подготовки статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.