Введение

Глобальное распространение COVID-19 в настоящее время является наиболее актуальной проблемой для всего мира. Согласно мировой статистике, 30—48% заболевших переносят инфекцию бессимптомно или в легкой форме. У 40—50% пациентов с коронавирусной инфекцией развиваются осложнения, причем речь идет не только о пневмонии и прогрессирующей дыхательной недостаточности: у части тяжелых пациентов наряду с симптомами COVID-19 могут возникнуть сепсис и септический шок с развитием полиорганной недостаточности. Глобальный международный альянс по сепсису (Global Sepsis Alliance) предполагает, что развитие септического состояния связано с резистентностью, способностью вирусов к мутированию, снижению иммунного статуса пациента [1—3]. Согласно международному консенсусу, сепсис, тяжелый сепсис и септический шок являются не отдельными патологическими состояниями, а стадиями развития одного процесса [4—6]. Летальность при этом варьирует от 10—36% при сепсисе до 46—82% при септическом шоке. Патогенез сепсиса достаточно сложен и представляет собой отдельные патогенетические звенья, которые затрагивают практически все функциональные системы организма [7]. Можно выделить следующие основные звенья: бактериемия и микробная токсемия, эндотоксикоз, развитие острого системного васкулита, гиперкоагуляция с последующей коагулопатией, развитием тромбогеморрагического синдрома с дальнейшим прогрессированием в ДВС-синдром и тромботической блокадой микроциркуляторного звена в условиях системного воспалительного ответа на инфекцию. Одной из наиболее тяжелых клинических ситуаций при COVID-19 является развитие острого респираторного синдрома легких, приводящего к септическому шоку. В таких случаях риск летального исхода достигает 80%. Повреждение тканей легких и отек легких происходят как за счет выброса большого количества провоспалительных субстанций (IL-1, TNF-α) [3, 4] и экстравазации жидкости из сосудов (проницаемость сосудистой стенки повышается в условиях воспаления), так и вследствие гипоксемии. У тяжелых пациентов с COVID-19 острый респираторный дистресс-синдром легких и септический шок развиваются очень быстро, что свидетельствует об усилении патологических нарушений в системе свертывания крови, а также неконтролируемой активации воспаления с развитием так называемого цитокинового шторма и системы комплемента с формированием блокады микроциркуляции и возникновением тяжелой полиорганной дисфункции [3—5]. В статье представлено описание клинического случая смерти больного, умершего от септикопиемии при COVID-19.

В связи с актуальностью проблемы, целью исследования явилось описание изменений в органах при COVID-19, осложненном септикопиемией и септическим шоком.

Материал и методы

Проведен анализ полученной сопроводительной медицинской документации (амбулаторная карта пациента, история болезни), клинико-морфологического исследования (описание макро- и микропрепаратов) с использованием окраски гематоксилином и эозином, иммунногистохимического исследования.

Результаты

Больной Г.А., 37 лет, находился на стационарном лечении в БУ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Чувашии в инфекционном отделении с диагнозом: «Менингит. Конкурирующее заболевание: Двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония тяжелой степени, процент поражения 64%».

Объективное обследование

Состояние тяжелое. Пациент жалоб активно не предъявлял в связи с тяжестью состояния. Сознание — сопор, на вопросы не отвечал, команды не выполнял. Отмечалось психомоторное возбуждение. Температура тела при поступлении 39,5 °C. Выявлены менингиальные признаки: ригидность, тоническое напряжение мышц шеи, положительный симптом Кернига, анизорефлексия. Движения в конечностях ограничены. Чувствительность нарушена. Зрачки: d=s=4 мм. Носогубный рисунок: симметричный. Тип телосложения: нормостенический. Масса тела 78 кг.

Органы дыхания. При пальпации грудной клетки болезненность не определялась. При аускультации дыхание проводилось симметрично, жесткое, справа и в нижних отделах ослаблено, хрипов не выявлялось, частота дыхания — 69 в минуту, SaO₂ — 33%. Сердечно-сосудистая система. Тоны сердца: приглушены, глухие; частота сердечных сокращений — 109 уд/мин. Пульс на arteria radialis: определялся, удовлетворительного наполнения и напряжения, АД — 130/80 мм рт.ст. Пищеварительная система. Живот пальпаторно мягкий, симметричный, не вздут, безболезненный. Перистальтика кишечника выслушивалась. Мочеполовая система без особенностей.

Со слов родственников известно, что больной лечился самостоятельно в течение недели, принимая антибиотики, отхаркивающие средства в связи с наличием субфебрильной температуры и кашля со слизисто-гнойной мокротой. Последние несколько дней температура тела поднималась до 40 °C. В связи с ухудшением состояния по линии скорой помощи был доставлен на стационарное лечение.

Компьютерная томография легких (КТ): многочисленные уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», преимущественно имеющие округлую форму, разной протяженности с консолидацией, локализованы в периферических, кортикальных отделах, мультилобарные, имеющие двусторонний характер. Выявлены утолщение междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой», перилобулярные уплотнения.

КТ головного мозга: картина менингита и диффузного отека головного мозга. Электроэнцефалограмма: выявлены грубые общемозговые изменения органического типа, свидетельствующие о выраженном снижении функциональной активности коры.

Ультразвуковое исследование внутренних органов и почек: патологии органов брюшной полости выявлено не было.

Данные вирусологической диагностики (выявление РНК коронавируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией Поливир SARS-CoV-2 (ООО «НПФ "Литех"», Россия)): РНК SARS-CoV-2 обнаружена.

Лабораторные данные. Общий анализ крови: эритроциты — 3,40∙10¹²/л, гемоглобин — 103 г/л, эозинофилы — 2%, палочкоядерные нейтрофилы — 27%, сегментоядерные нейтрофилы — 54%, лимфоциты — 13%, моноциты — 3%, плазмоциты — 2%, токсическая зернистость нейтрофилов — «+», скорость оседания эритроцитов — 47 мм/ч. Биохимический анализ крови: билирубин — 8, АЛТ — 31, АСТ — 38, мочевина — 3,3, креатинин — 64, общий белок — 61, альфа-амилаза — 24, сахар — 7,13. Анализ на гепатиты В и С: отрицательно. Анализ на прокальцитонин: 15 нг/мл. Исследование цереброспинальной жидкости (экспресс): цвет до центрифугирования — бесцветный, цвет после центрифугирования — бесцветный; прозрачность до центрифугирования — бесцветный, после центрифугирования — слабо мутноватый; белок — 1250 мг/л, цитоз — 605∙10⁶/л, нейтрофилы — 60%, лимфоциты — 39%, эозинофилы — 1%, сахар — 2,4 ммолль/л, хлориды — 117 ммоль/л.

Пациент был консультирован эндокринологом, хирургом, инфекционистом (заключение — двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония), клиническим фармакологом, пульмонологом, неврологом.

Лечение

Пациенту было назначено комплексное лечение, которое включало: антибактериальные препараты — цефтриаксон 4,0 г в сут внутривенно (в/в), кларитромицин 500 мг 2 раза в сут в/в в течение 14 сут; антивирусные препараты — риамиловир 250 мг 3 раза в сут в течение 5 сут; противовоспалительные препараты — тофацитиниб 10 мг 2 раза в сут в течение 10 сут; глюкокортикостероиды — дексаметазон 20 мг/сут в/в в течение 3 сут с постепенным снижением дозировки на 20—25% на введение каждые 1—2 сут в течение 3—4 сут, далее на 50% каждые 1—2 сут до полной отмены; антикоагулянты — ривароксабан 10 мг per os 1 раз в сут в течение 30 сут; нефракционированный гепарин подкожно 5000 ЕД 3 раза в сут в течение 5 сут.

Несмотря на проведенное лечение, состояние больного ухудшалось, нарастали явления церебральной недостаточности. Была констатирована биологическая смерть пациента.

Патологоанатомическое исследование

При патологоанатомическом исследовании были выявлены множественные петехиальные кровоизлияния в коже, слизистых и серозных оболочках. Исследование головного мозга. Определялись признаки менингоэнцефалита с очагами некробиотических изменений и некроза вещества головного мозга. Макроскопически: твердая мозговая оболочка — напряженная, синусы и сосуды полнокровные. Мягкая мозговая оболочка в базальных отделах была отечная, прозрачная, полнокровная. Поверхность мозга уплощена, борозды и извилины сглажены. Желудочки мозга несколько расширены, эпендима влажная, гладкая, блестящая, ликвор мутный, сероватого цвета. Сосудистые сплетения — серо-розовые, полнокровные. Анатомическое строение мозга на разрезах сохранено, вещество мозга очень дряблое, повышенной влажности. Гистологически: в краевой зоне определялась зона некроза ткани головного мозга с выпадением нейронов и очаговыми гнойными инфильтратами (рис. 1, 2 и далее на цв. вклейке). Мягкая мозговая оболочка с отеком, резко полнокровными сосудами и очаговыми гнойными инфильтратами. Выявлен выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек. Сосуды полнокровные, в просвете сладж-феномен, эритроцитарные стазы. В просветах отдельных сосудов лейкостазы. Нейроны с дистрофическими изменения (кариопикноз, кариолизис, симптом «обрубленных» отростков), участки очагового глиоза. В ткани головного мозга отмечались очаговые кальцинаты. Наблюдался отек головного мозга с вклинением ствола и миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие.

Рис. 1. Микроскопическая картина микробных колоний в головном мозге (1).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Рис. 2. Микроскопическая картина выпадения нейронов (1) и очаговых гнойных инфильтратов (2) в головном мозге.

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Исследование органов дыхания. В легких — дистрофические изменения реснитчатых клеток с базофильными включениями в цитоплазме, десквамация клеток, отек, выраженная метаплазия эпителия. Межальвеолярные перегородки утолщены за счет отека, полнокровия многочисленных сосудов. В просветах альвеол — неравномерно немногочисленные макрофаги, мононуклеарная инфильтрация, отечная жидкость; по ходу альвеол — гиалиновые мембраны (рис. 3). Также были выявлены участки некроза альвеолярного эпителия с обнажением базальной мембраны и признаками выраженного отека с геморрагическим компонентом. Отмечены признаки трахеобронхиолита. Макроскопически: легкие в задних областях с множественными участками неравномерных уплотнений; гистологически: бронхиолы расширены, в просветах десквамированный эпителий, слизь с примесью нейтрофилов (рис. 4, 5), отечная жидкость (рис. 6). Очаговые ателектазы легочной паренхимы чередовались с межуточной очаговой эмфиземой. В трахее — слизистая оболочка с субтотальным некрозом эпителия, с фибринозно-гнойными наложениями. Часть сохранного эпителия слизистой оболочки с признаками плоскоклеточной метаплазии. В подслизистой основе — очаговые лейкоцитарные инфильтраты, сосуды неравномерно полнокровные.

Рис. 3. Микроскопическая картина вирусной пневмонии: воспалительный экссудат в просвете альвеол (1); межальвеолярные перегородки с разрушенными стенками (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Рис. 4. Микроскопическая картина расширенных бронхиол, в просвете с десквамированным эпителием, слизью и примесью нейтрофилов (1), по периферии эритроцитарные сладжи в сосудах.

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Рис. 5. Микроскопическая картина бронхиолы с десквамированным эпителием, полиморфно-ядерными нейтрофилами (1), склеротическими изменениями (2), с эритроцитарными сладжами капилляров (3), полнокровием межальвеолярных перегородок (4).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Рис. 6. Микроскопическая картина утолщенных межальвеолярных перегородок за счет отека и полнокровия сосудов (1), в просветах альвеол определяются немногочисленные макрофаги, отечная жидкость (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Исследование сердечно-сосудистой системы. Выявлены признаки миокардита. Макроскопически: миокард дряблый, красного цвета. Гистологически: очаговые скопления лейкоцитов и лимфоцитов определены интрамурально и периваскулярно (рис. 7). Отмечены умеренно выраженный межуточный отек, очаговая гипертрофия сократительных кардиомиоцитов, пролиферация адипозоцитов периваскулярно и субэпикардиально, обширные эритроцитарные сладжи и стазы в капиллярах. Визуализировались очаговые разрастания соединительной ткани, расположенные перивасклярно и интрамурально.

Рис. 7. Микроскопическая картина очаговых скоплений лейкоцитов и лимфоцитов, расположенных интрамурально (1) и периваскулярно (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

В надпочечниках гистологически выявлено истончение слоев (соотношение мозгового к корковому — 1:5). Большинство клеток коркового вещества — с признаками гидропической дистрофии. В корковом слое надпочечников наблюдалось уменьшение липидов, в некоторых участках — атрофия и очаговая делипоидизация; очаговая дискомплексация и некроз коры. Мозговой слой — с очагами кровоизлияний. Встречались колонии микробов (рис. 8), эритроцитарные сладжи и стазы в сосудах. В прилежащей жировой клетчатке выявлялся отек и единичные диапедезные кровоизлияния.

Рис. 8. Микроскопическая картина микробных колоний (1).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

В почках гистологически установлены признаки гипоперфузии, ишемии коры с тубулярными некрозами и гиалиново-капельной дистрофии в сохранном эпителии проксимальных и дистальных канальцев коркового вещества (рис. 9). Межуточное вещество мозгового слоя — с явлениями отека, полнокровными сосудами, в которых отмечались эритроцитарные сладжи.

Рис. 9. Микроскопическая картина полнокровия капиллярных петель клубочков (1) с признаками гиалиново-капельной дистрофии в сохранном эпителии проксимальных и дистальных канальцев коркового вещества (2) и эритроцитарными сладжами в сосудах.

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

В печени — выраженные в разной степени повреждения и некрозы гепатоцитов преимущественно III зон ацинусов (центральные отделы дольки), а также изменения эндотелиоцитов и звездчатых макрофагоцитов (клетки Купфера). При иммунногистохимическом исследовании выявлялось численное снижение CD31 и CD34 (маркер эндотелиальных клеток) и CD68 (маркер клеток Купфера).

В селезенке — капсула сморщенная, с обильным соскобом. При гистологическом исследовании отмечалось преобладание клеток миелоидного ряда в красной пульпе. Красная пульпа — полнокровная с кровоизлиянием по типу геморрагического пропитывания. Вокруг центральной артерии — зона тотальной делимфатизации со скоплением разрушенных нейтрофилов. Фолликулы округлой формы, немногочисленные, с явлениями делимфатизации.

При иммуногистохимическом исследовании Е-селектина, VLA-4 и ICAM-1 в тканях легкого отмечена позитивная экспрессия VLA-4 в интраальвеолярных, интерстициальных и внутрисосудистых лейкоцитах, а также выраженная реакция Е-селектина и ICAM-1 в эндотелиоцитах легочных артерий, артериол, прекапилляров, капилляров, венул и вен, в легочных макрофагах и лимфоцитах.

Наблюдались признаки септического шока — жидкая кровь в просвете крупных сосудов и полостях сердца, ишемия коркового слоя и резкое полнокровие мозговых пирамид почек, увеличение в объеме легких, полнокровие и отек.

При гистологическом исследовании определена неравномерность кровенаполнения тканей разных органов с малокровием в одних участках и переполнением кровью сосудов в других. Отмечены признаки нарушений гемокоагуляции в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. При этом в кровеносных сосудах органов зафиксированы фибриновые, эритроцитарные, лейкоцитарные и смешанные мелкие рассеянные тромбы.

Результаты вирусологического исследования секционного материала: РНК SARS-CoV-2 обнаружена в легком.

Результаты микробиологического исследования: выявлен скудный рост Candida albicans.

Патологоанатомический диагноз

Основное заболевание. Сепсис, септикопиемия — септический менингоэнцефалит, интерстициальный гепатит, септический миокардит, фибринозно-гнойный трахеобронхиолит (микробиологическое исследование секционного материала (легкие): скудный рост Candida albicans). Синдром системного воспалительного ответа, септическая селезенка (масса 200 г). Обеднение липидами коры надпочечников («большие серые надпочечники»).

Конкурирующее заболевание. Коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (результат вирусологического исследования биоматериала: РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена). Двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония тяжелой степени. Острый респираторный дистресс-синдром взрослого.

Осложнения основного заболевания. Септический шок: жидкая кровь в просвете крупных сосудов и полостях сердца; синдром полиорганной недостаточности; ДВС-синдром, множественные петехиальные кровоизлияния в коже, слизистых и серозных оболочках, острое общее венозное полнокровие, отек головного мозга. Отек легких.

Обсуждение

Представленный случай инфицирования COVID-19 у молодого пациента имеет особую важность и актуальность, поскольку демонстрирует неблагоприятный исход заболевания. Несмотря на молодой возраст и отсутствие сопутствующей патологии, у пациента наблюдалось поражение не только верхних, но и нижних дыхательных путей за счет возникновения отека альвеолярно-капиллярной мембраны, отмечалось появление тяжелого острого дистресс-синдрома и развитие в финале септикопиемии и септического шока с возникновением полиорганной недостаточности, в основе которого лежала реакция организма в виде генерализованного воспаления на инфекцию в сочетании с остро возникшими признаками органной дисфункции. Прогрессирующее развитие синдрома полиорганной недостаточности при сепсисе затронуло легкие, сердце, печень, почки, селезенку, головной мозг. Кроме того, были сформированы эритроцитарные сладжи и стазы в сосудах, установлена неравномерность кровенаполнения тканей различных органов с малокровием в одних участках и переполнением кровью сосудов в других. У больного были отмечены признаки нарушения гемокоагуляции в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. При этом в сосудах органов определялись разные составляющие тромбов — фибриновые, эритроцитарные, лейкоцитарные, смешанные мелкие рассеянные. Очевидно, что на фоне тяжелой пневмонии у больного возникли синдром системного воспалительного ответа и септический шок, что привело к развитию тяжелых нарушений микроциркуляции и полиорганной дисфункции.

Известно, что основными составляющими патогенеза выраженных внутрисосудистых и гемодинамических нарушений являются развитие тяжелого синдрома системного воспалительного ответа с выбросом в системный кровоток большого количества медиаторов воспаления, в первую очередь цитокинов, которые формируют цитокиновый шторм с массивным повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов обоих коагуляционных путей (внешнего и внутреннего), нарушением фибринолиза, активацией системы комплемента [3—5]. При тяжелом сепсисе и септическом шоке развиваются цитокиновый и тромботический шторм. Активация Т-хелперов в условиях тяжелого шока, вызванного синдромом системного воспалительного ответа, подразумевает дисбаланс Т1/Т2-иммунного ответа с превалированием провоспалительного Т1-хелперного ответа с избыточной продукцией цитокинов — TNF-α, IL-1, IFN-γ, IL-6 и IL-10 [5—7].

Заключение

На основании данных медицинской документации и результатов патологоанатомического исследования было установлено, что причиной смерти больного 37 лет явился сепсис — септикопиемия, осложненная септическим шоком и полиорганной недостаточностью на фоне инфицирования COVID-19.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.