Введение

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — высококонтагиозное вирусное заболевание, впервые зафиксированное в китайском городе Ухань в декабре 2019 г. и с тех пор принявшее характер пандемии, беспрецедентной для новейшей истории человечества [1]. Его появление стало чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения ввиду быстрого распространения и тяжелого течения с нарушением функций не только дыхательной системы, но и всего организма. Так, к середине июля 2020 г. в мире были зарегистрированы более 13 млн случаев заболевания и более 500 тыс. смертей вследствие COVID-19 [2].

Возбудитель коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус семейства Coronaviridae линии Beta-CoV B. Он относится к вирусам II группы патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства, в том числе коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). Генетическая последовательность SARS-CoV-2 не менее чем на 79% сходна с последовательностью SARS-CoV, однако новый возбудитель имеет свои характерные особенности. Он передается воздушно-капельным и фекально-оральным путями, а инфекционный процесс характеризуется широкой вариабельностью клинической картины. Некоторые пациенты остаются бессимптомными носителями вируса, у других заболевание протекает по типу острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). В наиболее тяжелых случаях, обусловливающих необходимость принятия строгих карантинных мер, COVID-19 проявляется в виде вирусной пневмонии с высоким риском развития респираторного дистресс-синдрома, коагулопатии и летального исхода [1, 3].

Ученые всего мира исследуют факторы риска, предрасполагающие к осложненному течению заболевания. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила, что пожилые люди, а также больные с сопутствующими сердечно-сосудистыми, эндокринными и онкологическими заболеваниями подвержены наибольшему риску тяжелого течения. В настоящее время ведется активное изучение патогенеза новой коронавирусной инфекции и потенциальных таргетов для разработки специфической терапии. Имеются данные о связи минерального обмена с течением COVID-19. Так, коронавирусная инфекция сопровождается высокой частотой гипокальциемии [4], которая, в свою очередь, ассоциирована с высоким риском смерти [5]. В других исследованиях была отмечена ассоциация между смертностью от COVID-19 и дефицитом витамина D [6, 7]. В то же время комплексная оценка состояния минерального обмена у пациентов с COVID-19 не проводилась.

Цель исследования — оценка основных показателей минерального обмена у пациентов с COVID-19 разной степени тяжести при поступлении в инфекционный стационар.

Материал и методы

Проведено одноцентровое исследование, в которое были включены 193 пациента с новой коронавирусной инфекцией. Диагноз COVID-19 устанавливался согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 6.0 от 28.04.20 (см. Приложение), на основании эпидемиологического анамнеза, клинической картины, лабораторно-инструментального обследования, а также результата молекулярно-биологического анализа РНК SARS-CoV-2 в мазках из носо- и ротоглотки при поступлении в стационар.

Критериями включения в исследование являлись: возраст старше 18 лет, подтвержденный (клинически и/или лабораторно) диагноз COVID-19, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: наличие ранее диагностированных хронического гипопаратиреоза, первичного гиперпаратиреоза, сахарного диабета; снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м²; прием препаратов, влияющих на кальциевый обмен (препараты кальция, кальцимиметики, бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид); наличие психических заболеваний, беременности и лактации.

В целом критериям включения в исследование соответствовали 97 пациентов.

Параметры, характеризующие минеральный обмен, были исследованы у 60 больных новой коронавирусной инфекцией.

Кроме того, всем пациентам в 1-е сутки госпитализации до назначения специфической иммунотерапии проводилась клиническая и инструментальная оценка тяжести острого респираторного заболевания (термометрия, определение сатурации — SpO₂), степени специфического поражения легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии — МСКТ), были исследованы основные показатели крови, включая лейкоцитарную формулу, биохимические показатели, коагулограмму, а также основные маркеры воспаления.

Общеклинический анализ крови (гемоцитограмма и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) выполнялись на анализаторе Sysmex XN-1000 («Sysmex Corp.», Япония): референсные интервалы (РИ) для лейкоцитов — 3,9—10·10⁹ кл/л, лимфоцитов — 0,86—4,06·10⁹ кл/л, тромбоцитов — 148—339·10⁹ кл/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) для женщин — 2—20 мм/ч, для мужчин 2—15 мм/ч. Биохимические параметры сыворотки крови: кальций общий (РИ 2,15—2,55 ммоль/л), альбумин (РИ 34—48 г/л для женщин, 35—50 г/л для мужчин), фосфор (РИ 0,74—1,52 ммоль/л), магний (РИ 0,7—1,05 ммоль/л), креатинин (РИ 50—98 мкмоль/л для женщин, 63—110 мкмоль/л для мужчин), калий (РИ 3,5—5,1 ммоль/л), ферритин (РИ для женщин — 15—160 нг/мл, для мужчин — 30—300 нг/мл), С-реактивный белок (СРБ, РИ 0,1—5 мг/л) исследовали на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 («Abbott», США). Показатели коагулограммы определяли на анализаторе ACL TOP LAS 700 («Instrumentation Laboratory», США). Определение интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) крови (РИ 15—65 пг/мл) проводилось на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 («Roche», Германия), 25(OH) витамина D (РИ 30—100 нг/мл) и кальцитонина (РИ 0—4,8 пг/мл для женщин, 0—11,8 пг/мл для мужчин) — на анализаторе Liaison XL («DiaSorin», Италия). Количественный высокочувствительный анализ D-димера плазмы (РИ 0—500 нг/мл) выполнен на аппарате ACL TOP 700 (IL, США). Определение интерлейкина-6 (IL-6, РИ 0—10 пг/мл) осуществляли с помощью иммуноферментных наборов «Вектор-Бест» (Россия). Для исключения ложнозаниженных и ложнозавышенных показателей кальция крови производили перерасчет его концентрации с поправкой на уровень альбумина крови по формуле:

общий кальций (ммоль/л)= измеренный уровень кальция сыворотки (ммоль/л)+ 0,02·(40 — измеренный уровень альбумина, г/л).

СКФ определяли с учетом возраста пациента и уровня креатинина сыворотки крови по формуле CKD-EPI 2009. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле:

ИМТ=масса тела (кг)/рост (м²).

МСКТ органов грудной полости проводилась на компьютерном томографе GE Optima CT660 (США). Протокол МСКТ формировался по стандартным правилам. Для ускорения получения результатов КТ органов грудной клетки и определения тактики ведения пациента применялись стандартизированные экспресс-формы протоколов [8]. У всех пациентов была диагностирована вирусная пневмония, степень поражения оценивалась по объему поражения легких (изменения по типу «матового стекла» и консолидации легочной ткани) согласно следующему алгоритму:

— поражено менее 25% объема легких — КТ1 (минимальный объем поражения);

—25—50% объема — КТ2 (средний объем поражения);

—50—75% объема — КТ3 (значительный объем поражения);

— 75% объема — КТ4 (субтотальный объем поражения) [8, 9].

Степень тяжести заболевания определяли согласно следующей клинико-лабораторной классификации COVID-19:

— легкое течение: температура тела ниже 38 °C, кашель, слабость, боли в горле, отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения;

— среднетяжелое течение: температура тела выше 38 °C, частота дыхательных движений (ЧДД) более 22 в минуту, одышка при физических нагрузках, изменения при КТ, типичные для вирусного поражения (объем поражения минимальный или средний; КТ1—2), SpO₂<95%, СРБ сыворотки крови более 10 мг/л;

— тяжелое течение: ЧДД>30 в минуту, SpO₂≤93%, отношение парциального напряжения кислорода в артериальной крови к фракции кислорода на вдохе — индекс оксигенации (PaO₂/FiO₂)≤ 300 мм рт.ст., снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление менее 60 мм рт.ст., диурез менее 20 мл/ч), изменения в легких при КТ, типичные для вирусного поражения (объем поражения значительный или субтотальный; КТ3—4);

— крайне тяжелое течение: острая дыхательная недостаточность (ОДН) с необходимостью респираторной поддержки (инвазивная вентиляция легких), септический шок, полиорганная недостаточность, изменения в легких при КТ, типичные для вирусного поражения критической степени (объем поражения значительный или субтотальный; КТ4) или картина острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [8].

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета прикладных программ Statistica 13 («StatSoft», США) и SPSS 23 (IBM, США). Для определения соответствия распределения количественных данных нормальному закону использовался тест Шапиро—Уилка. С учетом распределения большинства переменных, отличного от нормального, описательная статистика представлена медианами и первым и третьим квартилями в формате Me [Q₁; Q₃]. Корреляционный анализ переменных проведен по методу ранговой корреляции Спирмена и Кендалла, сравнительный анализ подгрупп пациентов — с помощью критерия Манна—Уитни (U-test). Для анализа предикторов тяжелого течения COVID-19 использовали пошаговый логистический регрессионный анализ. Для нахождения отрезных точек показателей кальций-фосфорного обмена применяли ROC-анализ. Исходный критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. При множественных сравнениях показателей произведен его перерасчет с учетом поправки Бонферрони (р₀). Рассчитанные уровни значимости в диапазоне от критического до 0,05 описаны в качестве индикаторов статистической тенденции.

Результаты

Общая характеристика пациентов. Основную часть из 60 обследуемых составили пациенты среднего возраста — 52,5 [45; 69,5] года, соотношение мужчин и женщин — практически 1:1 (31:29). Поражение легких у пациентов по результатам МСКТ соответствовало 1-й степени в 10% случаев (6 пациентов из 60), 2-й степени — в 42% (25 пациентов), 3-й степени — в 43% (26), 4-я степень наблюдалась в 5% случаев (3). У 28 (46,7%) пациентов коронавирусная инфекция была подтверждена лабораторно (положительный результат молекулярно-биологического анализа РНК SARS-CoV-2 в мазках из носо- и ротоглотки).

Значимых нарушений функции почек в 1-й день госпитализации у больных выявлено не было: СКФ составила 94,9 [86,9; 100,6] мл/мин/1,73 м², что исключало вероятность наличия вторичного гиперпаратиреоза на фоне хронической болезни почек.

Me ИМТ составила 27 [24; 30] кг/м²: нормальная масса тела наблюдалась у 36,7% пациентов, избыточная масса тела — у 38,3%. В 18,3% случаев выявлено ожирение 1-й степени (ИМТ 30—34,9 кг/м²), в 5% —ожирение 2-й степени (ИМТ 35—39,9 кг/м²), один (1,7%) пациент страдал морбидным ожирением.

При сравнении мужчин и женщин с учетом поправки Бонферрони (p₀=0,005) у первых отмечались наиболее высокие уровни ферритина сыворотки (736,5 [283,9; 985,6] нг/мл против 226,1 [165,1; 441,9] нг/мл; p<0,001, U-test).

Основные характеристики воспалительного процесса и параметры минерального обмена пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные характеристики в обследуемых пациентов с COVID-19

Кальций-фосфорный обмен и тяжесть течения COVID-19. Гипокальциемия по уровню общего кальция сыворотки выявлена в 26,7% случаев (16 пациентов из 60), при этом снижение уровня альбумин-скорректированного кальция подтверждено чаще — в 36,7% (22 пациента). Кроме того, ассоциации уровня общего и альбумин-скорректированного кальция с концентрацией 25(OH) витамина D не было обнаружено (p₁=0,061 и p₂=0,339 соответственно), что позволяет предполагать другие причины гипокальциемии.

Низкий показатель 25(OH)витамина D, соответствующий дефициту витамина D (менее 20 нг/мл), определен у большинства пациентов (86,7%), недостаточность витамина D (от 20 до 30 нг/мл) выявлена у 8,3% пациентов и лишь в 5% случаев уровень 25(OH)витамина D имел целевые значения. Вторичный гиперпаратиреоз был диагностирован у 17 (28,3%) больных COVID-19, обратная корреляция между данными параметрами подтверждена статистически (r= –0,365; p=0,004). Кроме того, 13,3% случаев характеризовалось развитием гипокалиемии. Значимых отклонений показателей магния и кальцитонина у больных COVID-19 при поступлении в стационар не зафиксировано.

Кальций-фосфорный обмен и поражение легких. Проведен сравнительный анализ подгрупп больных с различной степенью тяжести COVID-19, выделенных на основании показателей SpO₂ при поступлении: подгруппа А1 (41 пациент) — SpO₂≥93%; подгруппа Б1 (19 пациентов) — SpO₂<93%). С учетом поправки Бонферрони (p₀=0,0045) более низкий уровень SpO₂ отмечался у пациентов в подгруппе Б1 с более низким уровнем 25(OH)витамина D (6,66 [5,1; 12,9] нг/мл против 14,1 [9,94; 18,8] нг/мл; p=0,001, U-test), что сопровождалось более выраженной гипокальциемией (общий кальций 2,14 [2,05; 2,17] ммоль/л против 2,26 [2,19; 2,35] ммоль/л; p<0,001, U-test), альбумина (39 [38; 42] г/л против 43 [41; 46] г/л; p=0,003, U-test) и уровнем альбумин-скорректированного кальция крови (2,11 [2,07; 2,17] ммоль/л против 2,2 [2,15; 2,25] ммоль/л; p=0,002, U-test). Статистически значимых различий по уровню фосфора (p=0,194), магния (p=0,403) и калия (p=0,255) в сыворотке крови между выделенными подгруппами не выявлено.

Дополнительно были сформированы подгруппы пациентов на основании степени поражения легочной ткани: подгруппа А2 (31 пациент) — степень КТ1—2; подгруппа Б2 (29 пациентов) — степень КТ3—4). С учетом поправки Бонферрони (p₀=0,0045) у больных подгруппы Б2 показатели общего кальция (2,15 [2,08; 2,23] ммоль/л против 2,27 [2,18; 2,36] ммоль/л) и альбумина (40 [37; 42] г/л против 44 [41; 46] г/л) были статистически значимо ниже, чем в подгруппе А2 (в обоих случаях p<0,001, U-test).

Среди значимых взаимосвязей после поправки Бонферрони (p₀=0,00038) выявлена положительная умеренная корреляция SpO₂ с общим кальцием сыворотки (r=0,55; p<0,00001, метод Спирмена) и альбумином (r=0,52; p=0,00003, метод Спирмена) (рис. 1, 2), а также обратная связь концентрации альбумина со степенью поражения легких (r= –0,41; p<0,00001, метод Кендалла) и СОЭ (r= –0,49; p=0,00008, метод Спирмена) при p=0,00038.

Рис. 1. Взаимосвязь сатурации (SpO₂) и сывороточного альбумина у пациентов с COVID-19.

Рис. 2. Взаимосвязь сатурации (SpO₂) и общего кальция (Ca общ.) крови у пациентов с COVID-19.

Кальций-фосфорный обмен и биохимические маркеры воспаления. В качестве маркеров «цитокинового шторма» на фоне вирусной пневмонии использовались показатели СРБ и IL-6. В подгруппах с различной концентрацией СРБ (подгруппа А3 (31 пациент) — СРБ<60 мг/л; подгруппа Б3 (29 пациентов) — СРБ>60 мг/л) были отмечены статистически значимые различия по уровню фосфора (1,05 [0,94; 1,15] ммоль/л против 0,9 [0,83; 0,99] ммоль/л; p=0,001, U-test). У больных с нормальными (подгруппа А4, 22 пациента) и повышенными (10 пг/мл и более) концентрациями IL-6 (подгруппа Б4, 22 пациента) также были зарегистрированы статистически значимые различия по уровню общего кальция (2,25 [2,18; 2,38] ммоль/л против 2,15 [2,07; 2,23] ммоль/л; p<0,001, U-test) и альбумина (44,5 [42; 47] г/л против 39,5 [36; 42] г/л; p<0,001, U-test).

Статистическая тенденция к обратной связи была выявлена между концентрацией калия в крови и воспалительными маркерами: ферритином (r= –0,31; p=0,01589, метод Спирмена), D-димером (r= −0,29; p=0,02442, метод Спирмена), СРБ (r= –0,32; p=0,01220, метод Спирмена). Аналогичная взаимосвязь с данными параметрами выявлена при оценке сывороточного фосфора: для ферритина показатели статистической тенденции — r= –0,32; p=0,01168, метод Спирмена; для СРБ — r= –0,395; p=0,00178, метод Спирмена; для IL-6 — r= –0,26; p=0,04644, метод Спирмена. И, напротив, более высокие значения калия сочетались с более высокими показателями лимфоцитов (r=0,35; p=0,00575, метод Спирмена) и насыщения крови кислородом (r=0,28; p=0,03255, метод Спирмена), фосфора — с показателями лимфоцитов (r=0,38; p=0,00248, метод Спирмена).

Рис. 3. Взаимосвязь сывороточного калия с маркерами воспаления у пациентов с COVID-19.

а — взаимосвязь уровня сывороточного калия с показателем ферритина; б — взаимосвязь уровня сывороточного калия с показателем D-димера; в — взаимосвязь уровня сывороточного калия с показателем C-реактивного белка (СРБ).

Кроме того, наблюдались тенденции к положительной корреляции альбумин-скорректированного кальция с уровнем лейкоцитов (r=0,31; p=0,017, метод Спирмена), тромбоцитов (r=0,34; p=0,007, метод Спирмена), а также SpO₂ (r=0,30; p=0,01928, метод Спирмена).

Кальций-фосфорный обмен и свертывающая система крови. В настоящем исследовании была выявлена высокая частота коагулопатий: D-димер>500 нг/мл встречался в 20%, низконормальные и низкие значения международного нормализованного отношения (МНО) (менее 1,8) — в 8%, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) менее 28 с — в 10% случаев. Me D-димера составила 223 [149,5; 352] нг/мл; МНО — 1,05 [0,98; 1,15]; АЧТВ — 33,5 [29,7; 38,2] нг/мл; статистически значимых различий в подгруппах у женщин и мужчин выявлено не было (p>0,05).

В настоящем исследовании отмечены тенденция к положительной корреляции альбумин-скорректированного кальция с D-димером (r=0,33; p=0,00997, метод Спирмена), ПТГ с МНО (r=0,318; p=0,019), ПТГ с протромбиновым временем (r=0,315; p=0,020) и обратная умеренная корреляция ПТГ с протромбином (r= –0,271; p=0,047). Регрессионный анализ показал связь высоких значений СРБ с низкими уровнями АЧТВ: p=0,049; отношение шансов (ОШ) 0,900, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,810—1,000.

Ассоциации показателей минерального обмена с тяжестью COVID-19 при поступлении в стационар. Для установления связи показателей минерального обмена со степенью тяжести COVID-19 при поступлении в стационар был выполнен пошаговый логистический регрессионный анализ. В качестве потенциальных предикторов были выбраны ПТГ, 25(OH)витамин D, альбумин-скорректированный кальций, альбумин, фосфор, креатинин, калий. Анализировались следующие отклики: степень КТ (1—2 и 3—4), ферритин (≥300 и <300), ИЛ-6 (≥10 и <0), СРБ (≥60 и <60), SpO₂ (≥93 и <93) (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика минерального обмена обследуемых пациентов с COVID-19 в зависимости от сатурации

Примечание. Поправка Бонферрони — p=0,0045.

Согласно полученным результатам, снижение сывороточного альбумина ассоциировано с более высокой степенью поражения легких по МСКТ (ОШ 0,830, 95% ДИ 0,718—0,958), показателем IL-6 (ОШ 0,488, 95% ДИ 0,283—0,842) и более низким уровнем SpO₂ (ОШ 1,455, 95% ДИ 1,107—1,913). Напротив, наиболее вероятно (в 74—94%) при концентрации альбумина выше 41,5 г/л будут наблюдаться адекватные показатели SpO₂ (более 93%).

Более низкая концентрация альбумин-скорректированного кальция вероятнее будет сочетаться с меньшими значениями SpO₂ (ОШ 12 725,213, 95% ДИ 2,661—60 863 931,6). Напротив, при альбумин-скорректированном кальции крови выше 2,17 ммоль/л с вероятностью 71—92% SpO₂ составит 93% и более.

Снижение концентрации фосфора в крови коррелировало с повышенными значениями ферритина (ОШ 0,023, 95% ДИ 0,001—0,710) и СРБ (ОШ 0,012, 95% ДИ 0,001—0,613). Однако нижняя граница нормальных значений фосфатемии в то же время была связана с более высоким уровнем SpO₂ (ОШ 0,001, 95% ДИ 0,001—0,480).

Гипокалиемия сопутствует высоким показателям ИЛ-6 (ОШ 0,032, 95% ДИ 0,002—0,463) и СРБ (ОШ 0,138, 95% ДИ: 0,03—0,635), снижению SpO₂ (ОШ 9,33, 95% ДИ 1,186—73,393).

Снижение уровня витамина D ассоциировано с более высокими значениями СРБ (ОШ 0,892, 95% ДИ 0,8—0,995) и низким уровнем SpO₂ (ОШ 1,227, 95% ДИ 1,028—1,465). При значениях 25(OH) витамина D более 8,015 нг/мл в 72—88% случаев у пациентов с COVID-19 SpO₂ составит более 93%. Повышение альбумин-скорректированного кальция ассоциировано с более высоким показателем SpO₂ (ОШ 12 725,213, 95% ДИ 2,661—60 863 931,6).

Обсуждение

К настоящему времени накоплено достаточно большое количество данных о взаимосвязи показателей минерального обмена с течением ОРВИ. Одним из наиболее известных примеров является установленная W. Grant и E. Giovannucci [10] сильная обратная корреляция между недостатком ультрафиолетового облучения в регионе и повышенной смертностью от пандемии испанки в 1918—1919 гг.

С каждым днем появляется все больше информации, позволяющей предполагать наличие взаимосвязей между течением COVID-19 и состоянием минерального обмена. Установлено, что сывороточные концентрации 25(OH) витамина D обратно пропорциональны рискам внебольничных пневмоний [11] и концентрации провоспалительных цитокинов [12, 13], а гиповитаминоз D приводит к повышению риска респираторного дистресс-синдрома [14]. Также на момент поступления в стационар гипокальциемия более характерна для больных с COVID-19, чем для пациентов с иными внебольничными пневмониями [4].

У пациентов, вошедших в настоящее исследование, суммарная частота дефицита и недостаточности 25(OH) витамина D была выше общепопуляционной для населения России [15] и достигала 95%. При этом около 25% обследуемых составили больные с ожирением различной степени, что могло повлиять на показатель распространенности низких показателей витамина D в общей группе, а также на тяжесть течения COVID-19 [16]. В то же время в подгруппе пациентов с тяжелым течением заболевания (Б1, SpO₂<93%) были зафиксированы значимо более низкие сывороточные концентрации 25(OH) витамина D. Сопровождавшая эти изменения гипокальциемия, таким образом, может являться следствием гиповитаминоза D.

Аналогичные изменения были зарегистрированы и в подгруппах, выделенных по степени поражения легочной ткани: у пациентов с КТ3—4 значимо чаще, чем при КТ1—2, фиксировалась гипокальциемия. Отсутствие статистически определяемых отличий в концентрации 25(OH) витамина D в настоящем исследовании может быть связано с недостаточной мощностью выборки. С другой стороны, гипокальциемия может объяснить клиническое ухудшение течения коронавирусной инфекции, а дефицит витамина D, вероятно, его усугубляет. Это подтверждается полученными нами данными о положительной взаимосвязи альбумин-скорректированного кальция с абсолютным числом лейкоцитов и тромбоцитов, а также ассоциации низкой концентрации альбумин-скорректированного кальция с меньшими значениями сатурации. В японском ретроспективном исследовании, проведенном в феврале 2020 г., с включением 241 пациента с подтвержденной коронавирусной инфекцией, уровень кальция крови коррелировал с тяжестью клинической картины. У 180 (74,7%) пациентов была выявлена гипокальциемия: Me 2,12 [2,04; 2,2] ммоль/л, при уровне ПТГ 55,3 [42,73; 73,15] пг/мл и уровне 25(OH) витамина D 10,2 [8,20; 12,65] нг/мл. Общий кальций показал сильную положительную корреляцию с 25(OH) витамином D (p=0,004), и отрицательную корреляцию с ПТГ (p=0,048). Пациенты с гипокальциемией (особенно при уровнях 2,0 ммоль/л и менее) имели более тяжелое течение коронавирусной инфекции, более высокую частоту септического шока, полиорганной дисфункции и смертности. Общая смертность от COVID-19 составила 4,1% (10/241), тогда как смертность у тяжелых пациентов — 40,0% (10/25) [17].

В ретроспективном когортном итальянском исследовании [18] гипокальциемия (по уровню ионизированного кальция) была выявлена у 462 (82%) пациентов с коронавирусной инфекцией. В одномерном и многомерном анализах гипокальциемия была независимым фактором риска, тесно связанным с госпитализацией (p<0,001). У пожилых больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при снижении уровня кальция в крови также выше частота респираторных инфекций (p<0,001), соотношение нейтрофилов/лейкоцитов (p=0,007), больше продолжительность госпитализаций (p<0,001), чем у аналогичных пациентов с нормокальциемией [19]. Гипокальциемия различной этиологии может являться одной из причин обострения ХОБЛ вследствие развития бронхоспазма [20]. С учетом полученных данных для профилактики дыхательных нарушений и респираторных инфекций представляется целесообразной нормализация уровня кальция крови посредством приема препаратов кальция и витамина D. В настоящем исследовании обнаружена статистически значимая взаимосвязь между сывороточными концентрациями фосфора и маркерами активности инфекционно-воспалительного процесса. На фоне гипофосфатемии чаще наблюдались более высокие концентрации ферритина и СРБ. Можно предположить, что фосфор также может быть использован в качестве предиктора более тяжелого течения COVID-19, в частности развития «цитокинового шторма». Похожие данные имеются и в литературе: прогрессивное снижение сывороточных концентраций фосфора является одним из предикторов летального исхода у пациентов с сепсисом [21].

У пациентов с COVID-19 часто регистрируются нарушения в показателях свертывания крови, что приводит к более высокой смертности. В качестве предикторов неблагоприятного исхода заболевания особое внимание клиницистов привлекли D-димер, АЧТВ, протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ) в образцах, собранных при поступлении и во время пребывания в стационаре больных COVID-19 [22]. Были отмечены более высокие уровни D-димера и увеличенное ПВ у тяжелых пациентов, в том числе переведенных в ОРИТ, по сравнению с легким течением COVID-19. В другом исследовании, уровни D-димера постепенно увеличивались по мере прогрессирования инфекционного процесса [23], что также подтверждается в недавно проведенном метаанализе (уровни ПВ и D-димера были значительно выше у пациентов с тяжелой формой болезни по сравнению с пациентами с легкой формой COVID-19 [24]. Аналогичные результаты были получены для АЧТВ [22]. С учетом участия ионов кальция в различных процессах каскада свертывания крови, а именно — в агрегации тромбоцитов, превращении фибриногена в нерастворимый фибрин, проанализированы взаимосвязи показателей минерального обмена и свертывающей системы крови [25, 26]. Нами была отмечена тенденция к положительной корреляции альбумин-скорректированного кальция с D-димером и уровня ПТГ с показателем МНО и ПВ. Однако клиническая интерпретация полученных взаимосвязей пока затруднена, что не позволяет говорить о роли гипокальциемии и отклонений других параметров в развитии коагулопатии при COVID-19.

Гипокалиемия может развиваться вследствие активного перемещения калия в клетки при высокой активности симпатоадреналовой системы [27], что, в свою очередь, характерно для более тяжелого течения инфекции [28]. В настоящей работе описанные взаимосвязи подтвердились: при более высоких сывороточных концентрациях калия наблюдались как большее число лимфоцитов в периферической крови, так и более высокая сатурация. В то же время гипокалиемия ассоциировалась с риском развития «цитокинового шторма» (повышение уровня IL-6).

К гипокалиемии может приводить и гипомагниемия, состояние, часто наблюдающееся у критически больных пациентов и приводящее к гиперреактивности дыхательных путей и нарушению функции легких [29]. Интересно, что в настоящем исследовании отличий в сывороточных концентрациях магния не было обнаружено ни в одной из подгрупп. Возможно, это связано с метаболизмом магния: данный катион выводится в основном почками (при этом реабсорбируется более 80%) [30], а в исследование вошли пациенты с интактной на момент поступления почечной функцией. Поступает же магний в основном с пищей [30], а гастроинтестинальные проявления COVID-19, приводящие к мальабсорбции, встречаются не более чем у 26% пациентов [31].

Таким образом, в качестве характерных особенностей новой коронавирусной инфекции выступают гипокальциемия и гипокалиемия, ассоциированные с тяжестью течения заболевания. Предположительно, стабилизация этих показателей, в том числе при устранении дефицита/недостаточности витамина D, может способствовать улучшению общего состояния пациентов с COVID-19. Полученные в настоящем исследовании данные о взаимосвязи кальциемии и уровня витамина D с COVID-19 при поступлении в стационар позволяют предположить, что своевременное выявление гипокальциемии и дефицита витамина D с проведением последующей медикаментозной коррекции может способствовать более благоприятному течению заболевания в дальнейшем.

Ограничения исследования. Полученные результаты являются проявлениями тех или иных патогенетических процессов при COVID-19 и не позволяют однозначно судить о причинно-следственных связях.

В обследуемой группе только у 46,7% пациентов подтверждена COVID-19, у остальных диагноз устанавливался на основании анамнеза и клинической картины (вероятные случаи COVID-19), что, вероятно, связано с несовершенством тест-систем [32, 33].

Кроме того, в настоящем исследовании представлена характеристика отклонений показателей минерального обмена без учета лекарственной терапии, применяемой на догоспитальном этапе, и оценки дальнейших изменений на фоне стихания инфекционного процесса, что, несомненно, повысило бы достоверность выявленных взаимосвязей параметров.

Дополнительным ограничением является относительно небольшой объем выборки; однако на сегодняшний день работ с большим числом вошедших в исследование пациентов и аналогичным объемом оцениваемых параметров минерального обмена не опубликовано.

В работе представлен одномоментный анализ показателей минерального обмена и их ассоциации с течением коронавирусной инфекции при поступлении в стационар. Проспективная оценка дальнейшего течения инфекционного процесса и динамики показателей минерального обмена не входила в задачи представленной работы. Тем не менее запланировано изучение минерального обмена у пациентов с COVID-19 на фоне этиотропного и патогенетического лечения с различными исходами заболевания (в том числе отсроченными) для определения оптимальных подходов к терапии инфекции, разработке возможных профилактических мер и последующей реабилитации.

Заключение

Очевидно, что влияние новой коронавирусной инфекции на организм не ограничивается поражением органов респираторной системы. В настоящем исследовании продемонстрированы характерные изменения со стороны минерального обмена. Так, тяжелое течение COVID-19 ассоциируется с низкими сывороточными концентрациями 25(OH) витамина D, кальция и калия, поэтому представляется целесообразной коррекция указанных биохимических отклонений при помощи соответствующих препаратов для стимуляции реконвалесценции. Вероятно, изменения уровня фосфора также играют роль в патогенезе заболевания, однако взаимосвязи с маркерами инфекционного воспаления требуют дальнейшего подтверждения. В настоящем исследовании показатели магния, кальцитонина и ПТГ в крови были относительно стабильными за исключением случаев развития вторичного гиперпаратиреоза на фоне выраженного дефицита витамина D. Для определения патогенетических механизмов влияния изменений минерального обмена на течение COVID-19 и тактики ведения пациентов с вирусом SARS-CoV-2 необходимы дальнейшие исследования.

Исследование проведено при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках выполнения государственного задания рег. №НИОКТР АААА-А20-120011790168-2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Приложение

Критерии постановки диагноза COVID-19 согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 6.0 от 28.04.20

Вероятный (клинически подтвержденный) случай COVID-19

1. Клинические проявления острой респираторной инфекции (температура тела выше 37,5 °C и один или более признаков: кашель, сухой или со скудной мокротой, одышка, ощущение заложенности в грудной клетке, насыщение крови кислородом по данным пульсоксиметрии (SpO₂) не более чем 95%, боль в горле, насморк и другие катаральные симптомы, слабость, головная боль, аносмия, диарея) при наличии хотя бы одного из эпидемиологических признаков:

— возвращение из зарубежной поездки за 14 дней до появления симптомов;

— наличие тесных контактов за последние 14 дней с лицом, находящимся под наблюдением по COVID-19, который в последующем заболел;

— наличие тесных контактов за последние 14 дней с лицом, у которого лабораторно подтвержден диагноз COVID-19;

— работа с лицами, у которых выявлен подозрительный или подтвержденный случай заболевания COVID-19.

2. Наличие клинических проявлений, указанных в п.1, в сочетании с характерными изменениями в легких по данным компьютерной томографии или обзорной рентгенографии органов грудной клетки вне зависимости от результатов однократного лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2 и эпидемиологического анамнеза.

3. Наличие клинических проявлений (указаны в п.1), в сочетании с характерными изменениями в легких по данным лучевых исследований (указаны в п.2) при невозможности проведения лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2.

Подтвержденный случай COVID-19

Положительный результат лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2 с применением методов амплификации нуклеиновых кислот вне зависимости от клинических проявлений [8].