Введение
При анализе статистических данных, накопленных медицинским сообществом в отношении новой коронавирусной инфекции, бесспорным становится факт наиболее частой встречаемости COVID-19 у пациентов, страдающих артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД), ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической ишемией головного мозга (ХИГМ) с перенесенными острыми сосудистыми событиями в анамнезе.
Кроме того, по мере изучения патогенеза COVID-19 у пациентов выявляются практически генерализованные поражения сосудистого русла, включающие как сосуды микроциркуляции, так и сосуды более крупного калибра. С этим обстоятельством связано генерализованное поражение органов и систем, обусловленное системностью заболевания. Общеизвестно, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, проникает в клетку через рецептор АПФ-2, что также вовлекает в процесс не только легкие, но и печень, кишечник, почки, кожные покровы и другие органы. Однако основной мишенью являются легкие.
Для COVID-19 характерны выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, а также ветвей легочных артерий и вен, со сладжами эритроцитов, свежими фибриновыми и организующимися тромбами; внутрибронхиальные и интраальвеолярные кровоизлияния, являющиеся субстратом для кровохаркания, а также периваскулярные кровоизлияния. Наряду с тромбозом сосудов легких наблюдается и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Одним из «внелегочных» проявлений COVID-19 является патология сердца и питающих его сосудов. Зафиксированы следующие основные формы кардиальной патологии:
— острый миокардит, обусловленный как прямым кардиотоксическим влиянием вируса, так и опосредованным или иммунным воспалением;
— острый коронарный синдром (ОКС) в виде инфаркта миокарда. Причем в генезе инфаркта лежит тромбоз интактных коронарных артерий (васкулит), а также нестабильность атеросклеротической бляшки;
— синдром такоцубо.
Описаны типичные для COVID-19 кожные проявления — от геморрагического синдрома до высыпаний различного вида, патогенез которых не ясен [1].
В группе риска инфицирования COVID-19 находятся люди с АГ, ИБС, СД, онкологической патологией, другими тяжелыми хроническими заболеваниями [1—3].
Анализ данных Департамента здравоохранения Москвы, органов записи актов гражданского состояния и Управления Федеральной службы государственной статистики по г. Москве за май 2020 г. позволяют сделать вывод о том, что большая часть сверхнормативных смертей приходится на болезни системы кровообращения. Количество смертей от респираторных заболеваний изменилось незначительно, на прежнем уровне остались показатели смертности от других основных заболеваний — злокачественных новообразований, инфекционных и паразитарных болезней, болезней органов пищеварения [4].
С учетом существенной роли вирусной инфекции в развитии острых и обострении хронических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), целью настоящего исследования стали оценка характера острых сердечно-сосудистых поражений у больных, поступающих в скоропомощной стационар с диагнозом вирусная пневмония, и анализ доклинического анамнеза их хронических кардиологических заболеваний.
Материал и методы
Были проанализированы данные обследования и лечения 191 больного (72 мужчины и 119 женщин) в возрасте от 38 до 97 лет (средний возраст 59,2±5,8 года), поступившего в стационар ГКБ №15 в период с 29.04.20 по 01.06.20 и проходившего лечение в 3-м отделении больницы с диагнозами: U07.1. Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием, независимо от тяжести клинических признаков или симптомов); U07.2. Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус не идентифицирован (COVID-19 диагностируется клинически или эпидемиологически, но лабораторные исследования неубедительны или недоступны); J12.9. Внебольничная пневмония. Данные были архивированы в городской компьютерной системе Департамента здравоохранения Москвы КИС ЕМИАС.
Всего из 191 пациента 185 были выписаны из стационара, 4 переведены в реанимационной отделение, 2 скончались в отделении.
У всех больных собирали кардиологический анамнез, информацию об ограничениях физической активности по состоянию сердечно-сосудистой системы в школьном возрасте, о наличии группы инвалидности по кардиологическому заболеванию, диспансерного наблюдения кардиологом и терапевтом по поводу АГ и перенесенного острого инфаркта миокарда, у мужчин — о результатах прохождения в призывном возрасте медицинского обследования для оценки годности к службе в вооруженных силах. Объем физикального исследования сердечно-сосудистой системы ограничивали из-за необходимости соблюдения мер противоэпидемической безопасности. Критериями диагностики ИБС, постинфарктного кардиосклероза являлись: наличие в медицинской документации стационара (выписке) диагноза «острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST», результатов коронарографии с выявлением гемодинамически значимых коронарных стенозов, информации о проведенных процедурах чрескожных коронарных вмешательств, транслюменальной баллонной ангиопластики (ТЛАП) и стентировании коронарных артерий. Эхокардиографию (ЭхоКГ) у больных проводили на приборе Acuson-128XP («Acuson Corporation», США) в двухмерном и М-модальном режимах. Систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) оценивали в В-режиме по методу Simpson (1995). Высчитывали такие показатели насосной функции, как ударный объем ЛЖ (мл), который относили на квадратный метр поверхности тела — показатель сердечного индекса (мл/м2). Оценивали размеры левого предсердия, конечный диастолический и конечный систолический размеры ЛЖ (см), толщину задней стенки (ЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП) по методике, приведенной в руководстве по кардиологическим расчетам Системы компьютерной сонографии Акусон-128ХР. Для оценки выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ применяли методику расчета его массы по формуле R. Deveroux и соавт. [5]:
Масса миокарда ЛЖ= 0,8×[1,04×(STd+LVId+PWTd)3–LVId3]+0,6 г,
где STd — толщина МЖП (см) в диастолу, LVId — конечный диастолический размер ЛЖ (внутренний) (см), PWTd — толщина ЗС ЛЖ в диастолу (см). Выраженность клапанной регургитации на митральном клапане (МК) оценивали по критериям из методических рекомендаций [6]:
— I степень — незначительная, длина струи регургитации до 4 мм (от основания створок митрального клапана);
— II степень — умеренная, струя регургитации равна 4—6 мм;
— III степень — средняя, струя регургитации равна 6—9 мм;
— IV степень — выраженная, струя регургитации более 9 мм.
При согласии пациента на исследование показаниями к проведению ЭхоКГ были: сведения о перенесенном ранее остром инфаркте миокарда, врожденном и приобретенном клапанном пороке сердца, перенесенной ТЭЛА. ЭхоКГ-исследование было выполнено у 67 больных из 191.
Систему гемостаза исследовали на автоматическом анализаторе ACL Elite Top (США). Оценивали следующие показатели: протромбиновое время по Квику, протромбиновый индекс и международное нормализованное отношение (расчетным способом). Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) определяли по модифицированному методу реакции рекальцификации плазмы[7]. Уровень D-димера, фибриногена в плазме крови определяли этаноловым методом по Клаусу. Всего D-димер был определен у 129 пациентов.
Дизайн исследования. Данные пациентов разделили на 2 группы. В 1-ю группу включили больных COVID-19 с пневмонией (118 пациентов, 47 мужчин, 71 женщина, возраст от 38 до 97 лет, средний возраст 62,7 года), у которых диагноз инфицирования вирусом SARS-CoV-2 был подтвержден повторными исследованиями мазков из зева с помощью полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа иммуноглобулинов M и G. Во 2-ю группу вошли пациенты с пневмонией и неподтвержденным диагнозом COVID-19 (73 больных, 25 мужчин, 48 женщин, возраст от 40 до 89 лет, средний возраст 56,8 года).
Методы статистической обработки полученных данных. Результаты исследования были обработаны статистически с помощью пакета компьютерных программ Excel и Statgraphics (версия 2.6). Для сравнения непрерывных переменных использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки признака, характеризующего частоту явления, применяли критерий χ2 или точный тест Фишера. Сравнение величин с негауссовским распределением проводили с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнивали средние межгрупповые различия однотипных показателей с оценкой достоверности выявляемых различий. Достоверными считали значения при p<0,05.
Результаты
Анализ характера и частоты острой коронарной патологии как причины госпитализации больных пневмонией в отделение стационара показал, что все ОКС диагностировались у пациентов 1-й группы в 28,8% случаев, у пациентов 2-й группы — в 39,7%. Различие между группами составило 10,9% и не имело достоверной значимости (табл. 1). Пароксизмальные формы фибрилляции и трепетания предсердий были выявлены у 16,9% в группе больных с подтвержденным диагнозом COVID-19, на 12,9% чаще, чем во 2-й группе (различие также недостоверно).
Таблица 1. Частота и характер острых сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов обеих групп
| ССЗ | 1-я группа (с пневмонией и верифицированным COVID-19) (n=118) | 2-я группа (с пневмонией без подтвержденного диагноза COVID-19) (n=73) | Различие между группами | Достоверность различия (p) |
| ОИМ с подъемом ST | 6 (5,1%) | 7 (9,6%) | 4,5% | Нд |
| ОКС без подтвержденного ОИМ | 24 (20,3%) | 15 (20,5%) | 0,2% | Нд |
| ТЛАП+стентирование | 3 (2,5%) | 5 (6,8%) | 4,3% | Нд |
| Изменения ЭКГ без подтвержденного ОКС | 4 (3,4%) | 7 (9,6%) | 6,2% | Нд |
| Все ОКС | 34 (28,8%) | 29 (39,7%) | 10,9% | Нд |
| Пароксизмы фибрилляции предсердий | 20 (16,9%) | 3 (4,1%) | 12,9% | Нд |
| Атриовентрикулярная блокада 3-й степени с эпизодами МЭС | 0 | 2 (2,7%) | 2,7% | Нд |
| ТЭЛА | 2 (1,7%) | 2 (2,7%) | 1% | Нд |
| Коллапс с гипотензией | 2 (1,7%) | 2 (2,7%) | 1% | нд |
| ТИН | 0 | 1 (1,3%) | 1,3% | нд |
| ЦВБ:ОНМК | 1 (0,8%) | 0 | 0,8% | нд |
| Гипертонический криз | 0 | 2 (2,7%) | 2,7% | нд |
Примечание. Здесь и в табл. 2: Нд — недостоверно; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ОКС — острый коронарный синдром; МЭС — синдром Морганьи—Эдемса—Стокса; ТИН — транзиторное ишемическое нарушение; ЦВБ — цереброваскулярная болезнь; ОМНК — острое нарушение мозгового кровообращения.
При оценке анамнестических сведений о частоте хронической патологии сердечно-сосудистой системы у больных пневмонией выявили существенное и достоверное различие (на 25,6%; p<0,02) по частоте случаев заболевания гипертонической болезнью 3-й степени тяжести (табл. 2). Постоянная и пароксизмальная формы фибрилляции и трепетания предсердий также чаще (на 11,4%; недостоверно) в анамнезе имели место в 1-й группе больных COVID-19 с пневмонией, чем во 2-й группе.
Таблица 2. Частота и характер хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных обеих групп
| ССЗ | 1-я группа (с пневмонией и верифицированным COVID-19) (n=118) | 2-я группа (с пневмонией без подтвержденного диагноза COVID-19) (n=73) | Различие между группами | Достоверность различия (p) |
| АГ 2-й степени | 10 (8,5%) | 3 (4,1%) | 4,4% | Нд |
| АГ 3-й степени | 48 (40,7%) | 11 (15,1%) | 25,6% | <0,03 |
| ИБС, постинфарктный кардиосклероз | 20 (16,9%) | 15 (20,5%) | 3,6% | Нд |
| ИБС, кардиосклероз без перенесенного ОИМ | 6 (5,1%) | 5 (6,8%) | 1,7% | Нд |
| Фибрилляция и трепетание предсердий | 26 (22%) | 7 (9,6%) | 11,4% | Нд |
| Операция АКШ | 2 (1,7%) | 2 (2,7%) | 1% | Нд |
| Стентирование коронарных артерий | 0 | 2 (2,7%) | 2,7% | Нд |
| Атриовентрикулярная блокада 3-й степени | 0 | 2 (2,7%) | 2,7% | Нд |
| ЭКС | 2 (1,7%) | 2 (2,7%) | 1% | Нд |
| Посттромбофлебитический синдром | 2 (1,7%) | 2 (2,7%) | 1% | Нд |
| Порок МК | 1 (0,8%) | 0 | 0,8% | Нд |
| Атеросклероз артерий нижних конечностей с ХИНК | 1 (0,8%) | 0 | 0,8% | Нд |
| ЦВБ, перенесенный ОНМК | 4 (3,4%) | 7 (9,6%) | 6,2% | Нд |
| ЦВБ, ХИГМ | 4 (3,4%) | 3 (4,1%) | 0,7% | Нд |
Примечание. АКШ — аортокоронарное шунтирование; ЭКС — электрокардиостимулятор.
По данным ЭхоКГ существенные и достоверные различия в группах больных выявлялись по таким признакам изменения анатомии полостей сердца, как расширение правого и левого предсердия — на 20,6% чаще во 2-й группе больных (p<0,05), чем в 1-й. Напротив, митральная и трикуспидальная регургитация крови I степени — на 25,7 и 21,1% соответственно чаще (p<0,03 и p<0,05, достоверно) в 1-й группе больных пневмонией с COVID-19 (табл. 3). Диастолическая дисфункция 1-го типа (нарушение скорости наполнения ЛЖ в пассивную фазу диастолы) на 28,2% чаще диагностировалась в группе больных пневмонией без подтвержденного диагноза COVID-19, чем в 1-й группе (p<0,01, достоверно).
Таблица 3. Частота патологии клапанов и отделов сердца по данным эхокардиографии у больных обеих групп
| Характер патологии | 1-я группа (с пневмонией и верифицированным COVID-19) (n=118) | 2-я группа (с пневмонией без подтвержденного диагноза COVID-19) (n=73) | Различие между группами | Достоверность различия (p) |
| Расширение предсердий | 27 (62,7%) | 20 (83,3%) | 20,6% | <0,05 |
| Митральная регургитация | 29 (67,4%) | 6 (25%) | 42,4% | <0,001 |
| I степени | 19 (44,2%) | 5 (20,8%) | 25,7% | <0,03 |
| II степени | 9 (20,9%) | 1 (4,2%) | 16,7% | >0,05 |
| III степени | 1 (2,3%) | 0 | 2,3% | Нд |
| Трикуспидальная регургитация | 24 (56,8%) | 6 (25%) | 31,8% | <0,01 |
| I степени | 18 (41,9%) | 5 (20,8%) | 21,1% | <0,05 |
| II степени | 6 (13,9%) | 1 (4,2%) | 9,7% | Нд |
| Аортальная регургитация | 2 (4,6%) | 0 | 4,6% | Нд |
| I степени | 2 (4,6%) | 0 | 4,6% | Нд |
| II степени | 0 | 0 | 0 | Нд |
| Стеноз АК | 1 (2,3%) | 0 | 2,3% | Нд |
| Недостаточность АК | 1 (2,3%) | 0 | 2,3% | Нд |
| Склерозирование АО и АК | 12 (27,9)% | 8 (33,3)% | 5,4% | Нд |
| Давление в легочной артерии выше 30 мм рт.ст. | 18 (41,8)% | 9 (37,5%) | 4,3% | Нд |
| Давление в легочной артерии выше 25 мм рт.ст. | 34 (79,1%) | 18 (75%) | 4,1% | Нд |
| Нарушение локальной сократимости ЛЖ | 6 (13,9%) | 6 (25%) | 11,1% | Нд |
| Аневризма ЛЖ | 6 (13,9) | 2 (8,3%) | 6,6% | Нд |
| Диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа | 4(9,3%) | 9 (37,5%) | 28,2% | <0,02 |
| Гипертрофия ЛЖ | 4 (9,3%) | 2 (8,3%) | 1% | Нд |
Примечание. АО — аорта; АК — аортальный клапан.
Средние значения показателя гемостаза — концентрации D-димера (продукт распада фибрина) — были значительно (на 32,5%) выше в группе больных пневмонией с COVID-19 (p<0,01, достоверно), чем у пациентов 2-й группы (табл. 4). Различие было связано с более частыми случаями патологического увеличения концентрации этого белкового фрагмента выше 550 нг/мл: в группе пациентов с COVID-19 доля таких случаев составила 55,3%, во 2-й группе — 49,1%. Также еще более выраженные различия (на 51,4%; p<0,001, достоверно) отмечались по концентрации D-димера в подгруппе больных с острой коронарной патологией (см. табл. 4).
Таблица 4. Концентрация D-димера в плазме крови больных обеих групп
| Уровень D-димера в крови (нг/мл) | 1-я группа (с пневмонией и верифицированным COVID-19) (n=118) | 2-я группа (с пневмонией без подтвержденного диагноза COVID-19) (n=73) | Различие между группами | Достоверность различия |
| Всего | 1340±264 (170—4336) | 904±217 (33—4336) | 32,5% | <0,01 |
| С концентрацией менее 550 нг/мл (норма) | 34 (44,7%) | 27 (50,9%) | 6,2% | Нд |
| С концентрацией 551 нг/мл и выше (патология) | 42 (55,3%) | 26(49,1%) | 8,4% | Нд |
| В подгруппах больных с острыми ССЗ | n=34 1244±227 (100—4336) | n=29 604±173 (22—2445) | 51,4% | <0,001 |
Антитромботическую терапию одинаково часто назначали больным в обеих группах: у 90,6% в 1-й группе и 94,5% во 2-й группе (табл. 5). Комбинацию из двух антиагрегантов (клопидогрель, аспирин) назначали больным с ОИМ после операций ТЛАП и стентирования (см. табл. 5). При назначении низкомолекулярных гепаринов больным без признаков острой и хронической сердечно-сосудистой патологии (16—20% больных пневмонией) в основном ориентировались на клинические симптомы (дыхательная недостаточность) и показатели гемостаза (высокие уровни D-димера, фибриногена и снижение АЧТВ).
Таблица 5. Характер антитромботической терапии у больных обеих групп
| Группа антитромботических препаратов | 1-я группа (с пневмонией и верифицированным COVID-19) (n=118) | 2-я группа (с пневмонией без подтвержденного диагноза COVID-19) (n=73) | Различие между группами | Достоверность (p) |
| Антиагреганты (один препарат) | 26 (22,0%) | 20 (16,9%) | 3,1% | Нд |
| Антиагреганты (комбинация из 2 препаратов) | 5 (4,4%) | 5 (6,8%) | 2,4% | Нд |
| Низкомолекулярные гепарины | 52 (44,1%) | 27 (37%) | 7,1% | Нд |
| Пероральные антикоагулянты | 20 (16,9%) | 5 (6,8%) | 10,1% | Нд |
| Назначения гепаринов больным без ССЗ | 24 (20,3%) | 12 (16,4%) | 3,9% | Нд |
| Общее число больных, получавших антитромботическую терапию | 107 (90,6%) | 69 (94,5%) | 3,9% | Нд |
Обсуждение
Полученные данные не позволили выявить признаки учащения случаев острой сердечно-сосудистой патологии у больных пневмонией с COVID-19 — как коронарной, так цереброваскулярной. Аналогично этому число венозных тромбозов с эмболией легочных сосудов было примерно сходным в группах больных пневмонией с подтвержденной и неподтвержденной связью с COVID-19.
В настоящем исследовании были получены результаты, идентичные уже имеющимся в литературе данным, свидетельствующим, что тяжелые формы гипертонической болезни (возможно, и вторичных АГ) могут быть значимым фактором риска развития COVID-19 и осложнения его пневмонией [2].
В исследовании подтвердились также имеющиеся в литературе данные о том, что пневмония, ассоциированная с COVID-19, может сопровождаться повышенным потреблением фибриногена на процессы тромбообразования, в первую очередь в системе легочного кровотока. Один из основных маркеров данного процесса (белок D-димер) был значительно (почти на 1/3) выше в группе пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, а в подгруппе с COVID-19 и острыми ССЗ — выше на 1/2 частоты случаев. Мы считаем, что более высокий уровень концентрации в кровотоке D-димера у больных COVID-19 связан с более распространенным поражением легочной ткани и ее кровотока. Так, число распространенных полисегментарных форм пневмонии с поражением более 20% площади легких (II—III стадии по классификации тяжести пневмоний по данным МСКТ-диагностики) было выше в группе больных COVID-19 (у 86,5%), чем в группе без доказанного COVID-19 (только 52%).
Из данных литературы известно, что D-димеры — продукты распада фибрина с поперечными сшивками. Они образуются в результате действия фибринолитического фермента плазмина. Поскольку любой процесс тромбообразования в кровеносном русле сопровождается повышением эндогенного фибринолиза — повышение в плазме крови уровней D-димера свидетельствует о тромботической активности. Чем шире процесс тромбообразования, тем выше определяемые уровни D-димера в плазме. Из технических и практических соображений результат тестирования D-димера представляют как «положительный» или «отрицательный» путем определения порогового уровня в плазме крови. Порог выбирают в зависимости от чувствительности и специфичности теста, а также его цели. В целом специфичность определения D-димера для венозной тромбоэмболии низка, поскольку многие другие патологические состояния и заболевания (например, инфекция, воспалительные процессы, травмы, операции, беременность) могут сопровождаться образованием фибрина и его лизисом [8, 9].
Исходя из полученных данных о наличии биохимических признаков усиленного тромбообразования при осложнении COVID-19 пневмонией, можно считать целесообразной тактику применения антитромботических препаратов, в первую очередь гепаринов, у большинства пациентов с вирусной пневмонией тяжелого течения и площадью поражения легких более 20%. По нашему мнению и, по данным литературы, для этого подходят низкомолекулярные, фракционированные формы, имеющие более продолжительный период действия [8].
В настоящем исследовании гепарины применяли у 37—44% больных вирусной пневмонией, в том числе в 16—20% случаев у больных без признаков острой и хронической сердечно-сосудистой патологии.
Ограничение исследования. Настоящее исследование имеет некоторые ограничения, связанные с его дизайном. Исследование являлось нерандомизированным, открытым и наблюдательным, что может ограничивать интерпретацию результатов ввиду отсутствия группы контроля. Статья включает результаты наблюдательного исследования. Ответственность за содержание статьи и его соответствие результатам исследования несут авторы.
Выводы
1. Признаки острой сердечно-сосудистой патологии, в том числе коронарной, выявляются у 28—39% больных, примерно с одинаковой частотой в группах больных вирусной пневмонией как с положительными, так и отрицательными результатами исследований на COVID-19.
2. Формы тяжелой АГ 3-й степени отмечаются в анамнезе более чем у 40% больных COVID-19 и пневмонией с серологически подтвержденным диагнозом этой инфекции, а ЭхоКГ-признаки расширения предсердий выявляются у них более чем в 60% случаев.
3. Концентрация одного из маркеров тромбообразования — D-димера — значительно повышена в кровотоке у больных пневмонией, ассоциированной с COVID-19, ее повышение может быть связано с площадью распространенности легочного поражения и частотой развития острых ССЗ.
Благодарность. Авторы выражают благодарность всем участникам исследования: Н.А. Соколовой, О.В. Аверкову, К.О. Салмановой, М.Н. Арефьеву
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — В.И. Вечорко; сбор и обработка материала — Е.М. Евсиков; статистическая обработка данных — Е.М. Евсиков; написание текста — В.И. Вечорко, О.А. Байкова; редактирование — Е.М. Евсиков, О.А. Байкова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.