Среди промышленных предприятий Уральского региона ведущее место занимают металлургические заводы, в частности крупные предприятия по производству алюминия. По результатам аттестации на алюминиевых заводах более 80% рабочих мест отнесены к вредным условиям труда [1, 2]. На данных предприятиях в воздухе рабочей зоны, особенно электролизных цехов, присутствует микст токсических веществ, способный при ингаляционной экспозиции вызвать профессиональную интоксикацию. Одним из основных неблагоприятных факторов алюминиевого производства являются неорганические соединения фтора, повышенные концентрации которых определяются в воздухе рабочей зоны. Содержание фтористых соединений в основных цехах алюминиевых заводов превышало предельно допустимые концентрации. При этом процент проб с максимально разовыми концентрациями, превышающими предельно допустимую концентрацию (ПДК), составил для пациентов с флюорозом по гидрофториду 96,2%, а для стажированных рабочих — 78,4% (р=0,007); по фториду натрия для пациентов с профессиональной фтористой интоксикацией — 83% и для стажированных рабочих — 49% (р=0,002). Все среднесменные пробы превышали ПДК. По совокупности всех неблагоприятных факторов производства условия труда рабочих основных профессий (электролизник и анодчик) оцениваются как соответствующие классам 3.3 и 3.4 [1, 2]. В структуре вновь выявленной профессиональной патологии преобладает хроническая фтористая интоксикация, составляющая, по данным российских исследователей, 38% [3, 4]. Согласно современным представлениям, первичным звеном в механизме токсического действия неорганических фторидов является изменение активности многих ферментных систем клетки [5]. В первую очередь токсичность фтор-иона обусловлена способностью фтора к образованию комплексных соединений с рядом металлов (кальций, магний, железо, цинк, марганец, медь), являющихся активаторами ферментных систем. Многие из них участвуют в процессах гликолиза, окислительного цикла Кребса, транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий и системе окисления аминокислот и жирных кислот [3, 6, 7]. Однако специфику хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора (ХПИСФ) придает влияние данного вещества на ферментные системы, регулирующие фосфорно-кальциевый обмен, что определяет тропность его к костной ткани [3, 6, 8].

Исследования, проведенные на больших контингентах рабочих, показывают, что начальными признаками хронической фтористой интоксикации является патология опорно-двигательного аппарата. ПДК гидрофторида (в пересчете на фтор) в воздухе рабочей зоны производственных помещений составляют 0,05/0,01 мг/м³ (максимально-разовая/среднесменная, ГН 2.2.2.5.1313−03 от 15.06.03). Результаты, полученные при сопоставлении клинических данных с фтористой нагрузкой, свидетельствуют, что в группу риска по развитию ХПИСФ входят рабочие со средним стажем 10,5 года и более и индивидуальной профессиональной фтористой нагрузкой (ИПФН) 67,75 г и более. Группой повышенного риска являются работники со средним стажем 13,7 года и ИПФН 89,8 г и более, при этом длительность профессионального стажа до появления патологических изменений в среднем составляет 15—20 лет и более [9].

Диагноз профессионального флюороза устанавливается при наличии патогномоничных для данного заболевания рентгенологических изменений в 3 отделах скелета или более [10, 11]. Изменения других органов и систем рассматриваются лишь как неспецифические признаки заболевания, обусловленные общетоксическим действием фтора.

Несмотря на то что выведение фтора из организма происходит главным образом через почки (до 80%) и велика вероятность повреждения данного органа, публикации, посвященные действию фтора на функцию почек, очень разрозненны и касаются в основном экспериментальных данных. В эксперименте российских исследователей показано, что хроническая фтористая интоксикация сопровождалась развитием полиурии на фоне снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также снижения реабсорбционной способности канальцевого аппарата нефрона [12]. Теми же авторами установлено, что к концу эксперимента (12 нед) по изучению функции почек в динамике развития флюороза формируется «токсическая почка» и длительное воздействие фторида натрия на организм сопровождается развитием хронической нефропатии на фоне стойких нарушений водно-солевого баланса и необратимых дегенеративно-дистрофических изменений паренхимы почек [13]. Результаты других исследователей указывают на вероятность серьезного нарушения функции печени и почек у подвергшихся воздействию фторидов птиц [14]. Действие фторидов на функцию почек в клинических исследованиях отражено в единичных работах. По мнению некоторых ученых, фторид является нефротоксическим веществом и ингибирование кислотных фосфатаз в афферентных артериолах и клубочках может быть почечной мишенью нефротоксичности фтора [15].

Основное количество публикаций о воздействии на почки относится к потреблению фторированной питьевой воды и свидетельствует о том, что потребление неорганического фторида может вызвать значительное нефротоксическое действие на проксимальные трубчатые канальцы [16].

В других работах сообщается о статистически значимом снижении клиренса креатинина и некоторых структурных аномалиях в почках [17].

В многочисленных крупномасштабных международных исследованиях была подтверждена высокая распространенность хронической болезни почек (ХБП), сравнимая с распространенностью сахарного диабета и ишемической болезни сердца, а также доказана несомненная и самостоятельная ассоциация расчетной СКФ (рСКФ) с общей и сердечно-сосудистой смертностью, прогрессированием ХБП до стадии терминальной почечной недостаточности и риском развития острого почечного повреждения [18, 19].

По определению ХБП диагностируется на основании выявления анатомического или структурного повреждения почек и/или снижения рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², которые прослеживаются в течение 3 мес и более независимо от их характера и этиологии [18].

В клинике Центра профпатологии обследованы 119 рабочих электролизных цехов алюминиевого производства. В основную группу вошли больные профессиональным флюорозом — 61 (51,3%) человек, средний возраст 55,8±0,6 года, средний стаж 24,9±0,7 года. Группу сравнения составили 58 (48,8%) стажированных рабочих, не имеющих профессионального заболевания, средний возраст 54,3±0,5 года, средний стаж 25,2±0,7 года. Группы статистически не отличались по возрасту (р=0,069) и вредному стажу (р=0,753).

Так как целью работы были оценка функции почек и анализ развития ХБП у работников, экспонированных к неорганическим соединениям фтора, определялись такие характеристики функции почек, как средний уровень креатинина, мочевины, мочевой кислоты сыворотки крови, рСКФ рассчитывали по формуле СКD-EPI. Наличие морфологических изменений анализировали по данным ультразвукового исследования почек. Кроме того, программа обследования включала определение показателей состояния здоровья рабочих, патогенетически связанных с развитием общего сердечно-сосудистого риска [20]: антропометрические измерения (рост, масса тела, окружность талии и бедер, расчет индекса массы тела), измерение уровня офисного артериального давления (АД), проведение суточного мониторирования АД, определение липидного спектра крови, глюкозы крови натощак, гликированного гемоглобина, проведение перорального нагрузочного теста с глюкозой. Нарушения углеводного обмена диагностировали в соответствии с критериями, указанными в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [21]. Абдоминальное ожирение и степень его выраженности определяли в соответствии с критериями диагностики метаболического синдрома [22]. Диагноз артериальной гипертензии (АГ) устанавливали согласно Национальным рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению АГ [23]. Пациенты с АГ получали медикаментозную терапию в соответствии с Национальными рекомендациями [23]. При этом факт приема терапии учитывали при оценке степени АГ и выраженности липидных нарушений.

Для проведения математического анализа использовали пакет прикладных программ SPSS, версия 20 [24]. Для данных, представленных в интервальной шкале и распределенных нормально, приводили среднее значение признака (М) и стандартную ошибку среднего (m); в случае отсутствия нормальности – медиану, первый и третий квартили Me (Q1; Q3). Для данных, представленных в номинальной и порядковой шкалах, приводили частоту.

Для переменных в интервальной шкале нормальность распределения проверяли с использованием одновыборочного критерия Колмогорова—Смирнова. Сравнение независимых групп по признакам, распределенным нормально, осуществлялось с использованием статистики Стьюдента. В случаях распределения, отличавшегося от нормального, использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Анализ парных корреляционных связей для нормально распределенных переменных осуществляли по критерию Пирсона, для ненормально распределенных признаков находили коэффициент корреляции Кендалла.

Средний уровень креатинина сыворотки крови достоверно выше был у больных профессиональным флюорозом: 87,96±2,43 мкмоль/л против 74,73±1,45 мкмоль/л у стажированных рабочих (р<0,001; t-тест). Частота случаев повышения уровня креатинина более референсных величин составила в группе рабочих основной группы 13%, в группе сравнения таких случаев не наблюдалось (р<0,001; критерий Манна—Уитни). Средние значения рСКФ были значимо ниже у больных с установленной профессиональной фтористой интоксикацией: 86,89±3,03 мл/мин против 106,31±2,38 мл/мин у стажированных рабочих (р<0,001; t-тест). Снижение рСКФ ниже референсных величин (90—150 мл/мин) имели более половины рабочих с диагнозом флюороза: 63% против 18% у стажированных рабочих без профзаболевания (р<0,001; критерий Манна—Уитни). ХБП была диагностирована у 63% больных профессиональным флюорозом и только у 26% стажированных рабочих (р<0,001).

При определении отношения шансов развития ХБП получились данные, представленные в таблице.

То есть шанс развития ХБП у пациентов с флюорозом в 8,462 раза выше, чем у пациентов без флюороза (95% доверительный интервал 2,773—25,816).

Полученные результаты значительно превышают распространенность ХБП в общей популяции в России, которая, по данным российских исследователей, составляет 16% среди лиц трудоспособного возраста [25].

При проведении сравнительного анализа биохимических показателей рабочих 2 групп установлено, что средний уровень общего холестерина сыворотки крови достоверно ниже был у больных флюорозом, чем в группе сравнения 5,10 (4,55; 6,08) и 5,93 (5,17; 6,77) мкмоль/л соответственно; р=0,003; критерий Манна—Уитни). Частота случаев повышения уровня холестерина более референсных величин составила у рабочих основной группы 48%, в группе сравнения — 76% (р=0,002; критерий Манна—Уитни). Средние по группе значения липопротеинов низкой плотности также оказались меньше у больных ХПИСФ, чем у стажированных рабочих без профпатологии 3,40 (2,88; 3,73) и 4,19 (3,31; 5,11) ммоль/л соответственно; р=0,002; критерий Манна—Уитни).

В то же время среднее по группе значение уровня мочевой кислоты у больных ХПИСФ достоверно превышало аналогичный показатель для группы сравнения и составило 424,5±75,89 и 355,7±90,88 мкмоль/л соответственно; р<0,001; t-тест. Распространенность гиперурикемии в основной группе также оказалась значимо выше, чем в группе сравнения, и составила 53 и 16% соответственно; р=0,001; критерий Манна—Уитни. Результаты проведенного в условиях клинической практики исследования подтверждают экспериментальные данные K. Anjum и соавт. [14], которые на основании изучения уровня мочевой кислоты как маркера функционального состояния почек показали наличие взаимосвязи повышенных концентраций фторидов и развития ХБП.

При сравнительном анализе метаболических нарушений у рабочих двух групп установлена значимо более высокая распространенность сахарного диабета 2-го типа у больных ХПИСФ по сравнению со стажированными работниками без профзаболевания: 16 и 0% соответственно; р=0,001; критерий Манна—Уитни. При этом среднегрупповые значения индекса массы тела также достоверно выше были у больных профессиональным флюорозом (30,31±4,59 и 28,27±4,07 кг/м²; р<0,016; t-тест). Полученные данные (выраженные нарушения углеводного и незначительные нарушения липидного обменов) свидетельствуют в пользу развития патологического процесса в условиях воздействия фторидов по диабетогенному пути в отличие от развития патологии преимущественно по атерогенному пути у стажированных рабочих без профпатологии.

Не выявлено отличий по факту наличия АГ у больных ХПИСФ и рабочих без профзаболевания (р=0,729; критерий Манна—Уитни). Также не выявлено корреляционной связи между фактом наличия АГ и ХПИСФ (р=0,739; коэффициент Кендалла).

Обращает на себя внимание отсутствие корреляции между степенью АГ и уровнем креатинина сыворотки крови (k=–0,166; р=0,068; коэффициент Кендалла), а также степенью АГ и рСКФ (k=0,158; р=0,081; коэффициент Кендалла). При этом получены достоверная прямая связь наличия флюороза с уровнем креатинина сыворотки крови (k=0,388; р<0,001; коэффициент Кендалла) и достоверная обратная связь (k=–0,428; р<0,001; коэффициент Кендалла). Также получена прямая корреляционная связь между ХПИСФ и ХБП (k=0,469; р<0,001; коэффициент Кендалла). Полученные закономерности могут свидетельствовать в пользу независимого от наличия АГ влияния повышенных концентраций фторидов на формирование ХБП. Этот вывод подтверждается тем, что частный коэффициент корреляции ХПИСФ и ХБП при исключенном влиянии степени АГ составляет 0,532 (p<0,001).

Для оценки влияния вредных производственных факторов на развитие патологии почек проведено сравнение среднесменных и максимально-разовых концентраций соединений фтора в воздухе рабочей зоны, а также рассчитанных ИПФН у рабочих двух групп. Установлено значимое превышение максимально-разовых концентраций гидрофторида (в пересчете на фтор) у рабочих основной группы: 1,50 (1,30; 2,44) мг/м³ против 1,38 (0,59; 2,06) мг/м³ у стажированных рабочих, а также достоверное превышение максимально-разовых концентраций фторида натрия: 2,18 (1,31; 2,78) и 0,92 (0,23; 2,0) мг/м³ соответственно). Полученные данные согласуются с экспериментальными данными, представленными в работе российских исследователей [26], в которой показано развитие прогрессирующих необратимых изменений почечных функций в условиях длительной фтористой нагрузки.

По данным ультразвукового исследования почек, достоверно чаще наблюдались структурные изменения в виде кист у больных профессиональным флюорозом: 29% против 13% у стажированных рабочих (р=0,011; критерий Манна—Уитни). Проведение корреляционного анализа подтвердило эту зависимость: отмечена значимая умеренная прямая связь между профессиональным флюорозом и наличием кист почек (k=0,201; р=0,011; коэффициент Кендалла).

Кроме того, установлены прямая значимая корреляционная связь между профессиональным флюорозом и повышением индекса массы тела (k=0,183; р=0,016; коэффициент Кендалла), сахарным диабетом 2-го типа (k=0,295; р=0,001; коэффициент Кендалла), гипертрофией левого желудочка (k=0,286; р=0,019; коэффициент Кендалла), а также достоверная обратная связь с уровнем общего холестерина сыворотки крови (k=–0,229; р=0,003; коэффициент Кендалла) и липопротеинов низкой плотности (k=–0,285; р=0,006; коэффициент Кендалла), что подтверждает наличие выраженного метаболического дисбаланса у пациентов с ХПИСФ, проявляющегося преобладанием нарушений углеводного обмена над нарушениями липидного обмена.

При анализе влияния нарушенной функции почек на развитие профессионального флюороза отмечено значимое укорочение срединного стажа (то есть длительности вредного стажа, при котором у половины обследуемых работников прогнозируется развитие ХПИСФ) для пациентов со сниженной рСКФ по сравнению с остальными работниками (28,22 и 33,61 года соответственно, р=0,015, Log-Rank; р=0,041, Taron-Ware).

Доказано прямое токсическое воздействие соединений фтора на функцию почек: установлено достоверно более частое превышение нормативных величин уровня креатинина сыворотки крови и снижение рСКФ у лиц с ХПИСФ, значимо более частое и взаимосвязанное с профессиональным заболеванием развитие структурных изменений в виде кист почек. Не установлено взаимосвязи развития ХБП у работников электролизного производства с АГ. У работников со сниженной рСКФ профессиональный флюороз формируется достоверно раньше.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, статистическая обработка данных — Т.Ю. Обухова, Л.Н. Будкарь

Сбор и обработка материала — Т.Ю. Обухова, О.Г. Шмонин, К.С. Кудрина

Написание текста — Т.Ю. Обухова, Л.Н. Будкарь, С.И. Солодушкин

Редактирование — Т.Ю. Обухова, Л.Н. Будкарь, С.И. Солодушкин, Е.А. Карпова, А.Г. Столяр

Финансирование:

Работа С.И. Солодушкина выполнена при финансовой поддержке постановления № 211 Правительства Российской Федерации, контракт № 02.A03.21.0006.

Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Будкарь Л.Н. — https://orcid.org/0000-0003-1154-3329; е-mail: ludanb@ymrc.ru

Обухова Т.Ю. — к.м.н.; https://orcid.org/0000-0002-7913-5586; e-mail: obuhova@ymrc.ru

Солодушкин С.И. — https://orcid.org/0000-0002-1959-5222; е-mail: solodushkin_s@mail.ru

Шмонина О.Г. — https://orcid.org/0000-0002-2661-3425; е-mail: shmonina@ymrc.ru

Кудрина К.С. — врач-терапевт; https://orcid.org/0000-0003-1120-7990; https://orcid.org/0000-0003-1120-7990; е-mail: prilepina@ymrc.ru

Карпова Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-8659-0678; е-mail: karpovaea@ymrc.ru

Столяр А.Г. — https://orcid.org/0000-0002-2485-9464

Автор, ответственный за переписку: Обухова Татьяна Юрьевна — e-mail: obuhova@ymrc.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Будкарь Л.Н., Обухова Т.Ю., Солодушкин С.И., Шмонина О.Г., Кудрина К.С., Карпова Е.А., Столяр А.Г. Развитие хронической болезни почек у работников алюминиевого производства. Профилактическая медицина. 2019;22(4):Вып. 2:30-34. https://doi.org/10.17116/profmed20192204230