Остеопороз — распространенное заболевание, характеризующееся хрупкостью костной ткани и склонностью к развитию низкоэнергетических переломов костей, развивающееся у каждой третьей женщины и каждого четвертого мужчины в возрасте 50 лет и старше. К основным остеопорозным переломам относят переломы проксимального отдела бедренной кости, позвонков, дистального отдела предплечья и проксимального отдела плечевой кости. Остеопороз затратен для здравоохранения не только из-за широкой распространенности, но и в связи с высокой стоимостью лечения переломов. Так, прямые медицинские и немедицинские затраты при ведении пациентов с основными остеопорозными переломами в России могут достигать 25 млрд руб. в год [1]. Переломы также сопровождаются существенным снижением качества жизни, высокой летальностью и инвалидностью пациентов [2]. Если в настоящее время не предпринять определенных усилий по выявлению и лечению пациентов с высоким риском переломов, общее число всех основных остеопорозных переломов в России увеличится с 590 тыс. в 2010 г. до 730 тыс. случаев в 2035 г. [3].

Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в Российской Федерации (РФ), показали, что в связи с высоким риском переломов в назначении терапии остеопороза нуждаются 31% женщин и 4% мужчин старше 50 лет [4]. Очевидно, что без участия врачей первичного звена (участковые терапевты, врачи общей практики) усилиями только узких специалистов и врачей центров остеопороза организовать выявление и лечение такого широкого контингента пациентов невозможно. При этом диапазон вопросов, стоящих перед врачом первичного звена, который ведет пациента с остеопорозом, включает не только выбор препарата на этапе диагностики остеопороза и оценку эффективности лечения, но и определение критериев необходимости и последовательность смены препаратов в связи с неэффективностью или, напротив, при достижении цели лечения. Важно отметить, что принятие решений о выборе варианта терапии зачастую зависит от возможности льготного обеспечения граждан необходимыми лекарственными препаратами.

В подавляющем числе случаев пациенты с остеопорозом в РФ покупают лекарственные препараты самостоятельно. Пероральные бисфосфонаты благодаря невысокой цене доступны большинству больных остеопорозом. Наиболее частыми ограничениями в их применении являются побочные эффекты со стороны ЖКТ и низкая приверженность, обусловленная сложностью приема, что может приводить к их субоптимальному эффекту. Самостоятельная покупка парентеральных бисфосфонатов, а также таких дорогостоящих препаратов, как деносумаб и терипаратид, во многих случаях невозможна. Между тем имеющиеся широкие показания к их назначению ограничивают возможности льготного обеспечения всех пациентов, которым показана эта терапия [5]. Конкретные узкие рекомендации, сформулированные для использования в амбулаторной сети и при закупке органами управления здравоохранением парентеральных медикаментов для пациентов с остеопорозом, имеющих право на льготное обеспечение, позволят обеспечить наиболее нуждающиеся в них контингенты. Следует также учитывать, что врачи первичного звена не имеют опыта работы с генно-инженерными препаратами, поэтому деносумаб и терипаратид необходимо отнести к сфере компетенции врачей, прошедших обучение по проблеме остеопороза, — узких специалистов и врачей центров остеопороза.

На этапе подготовки к Экспертному совету Российской ассоциации по остеопорозу по разработке алгоритма выбора лекарственной терапии остеопороза при оказании первичной медико-санитарной помощи (ПМСП) нами было проведено анкетирование врачей в пяти регионах РФ с целью выявления потребности практикующих врачей в разработке подобного алгоритма. Из 162 опрошенных врачей различных специальностей 86,9% указали, что врачу нужны помощь в принятии решения о выборе и смене препарата для лечения остеопороза, а также план ведения пациента (собственные данные).

Разработка рекомендаций по методам оценки эффективности антиостеопорозных препаратов, по перерывам в лечении бисфосфонатами и тактике ведения пациента на длительной терапии деносумабом, а также публикация в 2017 г. Федеральных клинических рекомендаций по лечению остеопороза, давших подробное описание современных медикаментозных методов лечения остеопороза, сделали возможным разработку алгоритма выбора терапии остеопороза при оказании ПМСП [5—8]. Основная цель создания данного алгоритма — облегчить процесс принятия клинических решений при лечении больных с остеопорозом врачами первичного звена, а также помочь организовать отбор контингентов наиболее нуждающихся пациентов для льготного обеспечения дорогостоящими парентеральными препаратами.

Спектр лекарственных средств (ЛС) для лечения остеопороза в настоящее время включает препараты антирезорбтивного действия: азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, золедронат, ибандронат, ризедронат) и моноклональное антитело к RANKL (деносумаб), а также костно-анаболический препарат (терипаратид), которые различаются не только по механизму действия, но также по эффективности, побочным эффектам и цене. Данные по эффективности ЛС с точки зрения достижения поставленной цели лечения у конкретного пациента — важнейший критерий выбора ЛС и формирования долгосрочной стратегии лечения пациента [5].

В целом доказана эффективность алендроната, золедроновой кислоты и ризедроната в снижении риска переломов всех локализаций (уровень доказательности А). Последний зарегистрирован в РФ только по показанию «постменопаузальный остеопороз». У ибандроната (пероральная и парентеральная формы) имеются доказательства эффективности в снижении риска переломов позвонков только у женщин с переломами позвонков в анамнезе (уровень доказательности А), поэтому препарат может использоваться только при постменопаузальном остеопорозе. Эффективность деносумаба доказана в отношении снижения риска переломов всех локализаций (уровень доказательности А), терипаратида — в снижении риска переломов позвонков и невертебральных переломов (уровень доказательности А). Применение золедроновой кислоты после хирургического лечения переломов проксимального отдела бедренной кости на фоне остеопороза у пациентов старше 65 лет позволяет также снизить летальность и улучшает функциональные результаты оперативного лечения [9].

Имеются доказательства бόльшей эффективности парентеральных форм (золедроновая кислота, деносумаб и терипаратид) по сравнению с пероральными бисфосфонатами в отношении прибавки минеральной плотности костной ткани (МПК) и снижения уровня маркеров ремоделирования, а также снижения риска переломов позвонков [10—16]. Таким образом, пероральные бисфосфонаты наиболее обоснованно применять у пациентов с умеренным риском переломов, тогда как парентеральные бисфосфонаты, деносумаб и терипаратид в качестве первой линии терапии показаны пациентам с более тяжелым остеопорозом и более высоким риском переломов.

Есть основания предполагать более высокую эффективность комбинированной терапии терипаратидом и деносумабом либо последовательного применения деносумаба после терипаратида по сравнению с обратной последовательностью (сначала антирезорбенты, затем костно-анаболический препарат) [17]. Эти комбинации более обоснованы при тяжелом остеопорозе и значительной потере МПК [5].

Опубликованные за последнее время международные клинические рекомендации по остеопорозу дают противоречивые предписания относительно приоритетности и последовательности выбора препаратов. Так, Американский колледж врачей вообще ограничивает лечение остеопороза у мужчин только бисфосфонатами, а терипаратид у мужчин и женщин не рекомендуется к использованию [18]. В ряде зарубежных документов, в которых обсуждается вопрос последовательности терапии, рекомендовано начинать лечение с пероральных бисфосфонатов. Важным аргументом при этом служит доказанное позитивное соотношение стоимость—эффективность [6]. Так, Европейские рекомендации по постменопаузальному остеопорозу, опубликованные в 2018 г. Международным фондом остеопороза (IOF) и Европейским обществом клинических и экономических аспектов остеопороза (ESCEO), в большинстве случаев в качестве первоначальной терапии считают возможным использование пероральных бисфосфонатов (алендронат, ризедронат и ибандронат). У женщин с непереносимостью пероральных бисфосфонатов или при противопоказаниях к ним альтернативой являются парентеральные бисфосфонаты или деносумаб [19]. Американское общество исследований в области костей и минералов (ASBMR, 2018) в начале лечения у пациентов, перенесших остеопорозные переломы, также рекомендует пероральные бисфосфонаты, а в случае, если есть затруднения в их приеме, — золедроновую кислоту или деносумаб [20]. Пациентам со сниженной функцией почек (при скорости клубочковой фильтрации [СКФ] менее 35 мл/мин) предпочтительно начинать терапию остеопороза деносумабом [5].

Что касается терипаратида, то его рекомендуется зарезервировать для пациентов с тяжелым остеопорозом или высоким риском переломов [19, 20]. Есть также предложение использовать его при неэффективности антирезорбтивной терапии при хорошей приверженности (перелом или снижение минеральной плотности костной ткани на фоне терапии), при непереносимости или наличии противопоказаний к антирезорбентам, а также у пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом [21]. ASBMR рекомендует для назначения этого препарата направить пациента к специалисту [20].

При выборе и смене препарата для лечения остеопороза важно учитывать также и продолжительность антирезорбтивного эффекта после отмены терапии. Сохранение достигнутого во время лечения уровня МПК и после отмены является характерной особенностью класса бисфосфонатов, что связано с их длительным сохранением в костной ткани [22]. Так, по данным продленного исследования HORIZON PFT с участием 1223 женщин с постменопаузальным остеопорозом, при прекращении лечения золедроновой кислотой достигнутый во время 3-летней терапии уровень МПК сохраняется стабильным или незначительно снижается по сравнению с группой пациенток, которая продолжала лечение в течение 6 лет [23].

Напротив, эффект деносумаба на костную ткань и костный метаболизм полностью обратим. При отмене или прекращении терапии деносумабом после 1—3 лет лечения маркеры костного обмена и МПК возвращаются к исходным значениям или ниже исходных значений через 12 мес, а при возобновлении лечения прибавка МПК и подавление маркеров костного ремоделирования развиваются вновь [5]. Анализ данных открытого исследования показал, что у пациентов с предшествующими переломами тел позвонков после отмены терапии деносумабом риск новых переломов позвонков, в том числе множественных, выше по сравнению с группой плацебо [24]. Есть основания полагать, что назначение бисфосфонатов после длительного применения деносумаба позволит снизить нежелательные эффекты отмены. При необходимости прекратить лечение, в том числе и при достижении клинического эффекта (МПК по Т-критерию не менее –2,0 стандартных отклонения [СО] в шейке бедра при отсутствии новых переломов), необходимо обязательное назначение бисфосфонатов [5, 25].

После отмены терипаратида также наблюдается снижение МПК, что свидетельствует об обратимости его действия [26].

Приверженность терапии является одним из важнейших факторов, которые влияют на ее эффективность [5]. В РФ низкая приверженность встречается примерно в 40—49% случаев лечения остеопороза [27, 28]. При этом результаты исследований показали, что нерегулярное использование пероральных бисфосфонатов было связано со значительным повышением риска перелома по сравнению с теми пациентами, кто принимал препараты регулярно [29]. Поэтому уже на этапе выбора терапии необходимо оценить потенциальную приверженность пациента длительной пероральной терапии и вероятность выполнения назначений в течение длительного времени.

Низкую приверженность терапии уже на этапе ее назначения можно предположить при наличии таких факторов, как пожилой возраст, коморбидность, когнитивные нарушения, депрессия и нестабильное эмоциональное состояние. Влияние оказывает также стоимость курсового лечения. Важно подчеркнуть, что плохая информированность пациента о заболевании и о получаемой им терапии, плохой контакт с лечащим врачом приводят к снижению приверженности лечению. Наличие нежелательных явлений во время терапии также снижает приверженность. Предшествующие падения, а также меньшая кратность терапии способствуют более высокой приверженности терапии остеопороза [30].

Алгоритм выбора терапии остеопороза при оказании первичной медико-санитарной помощи и организации льготного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи, приведен на рис. 1 и 2.

Перед началом лечения пациенту с остеопорозом необходимо провести лабораторное обследование для исключения наиболее частых причин вторичного остеопороза и выявления возможных противопоказаний к назначению антиостеопорозных препаратов (общий/ионизированный кальций, фосфаты, клиренс креатинина, щелочная фосфатаза, при возможности — витамин D). Гипокальциемия является противопоказанием для введения средств антирезорбтивной терапии. Поскольку наиболее частой причиной гипокальциемии является дефицит витамина D, пациенту рекомендуется провести насыщающую терапию колекальциферолом до нормализации уровня кальция, и только после этого можно начинать лечение остеопороза на фоне постоянного приема препаратов кальция и витамина D. Лабораторный контроль безопасности лечения (концентрация общего кальция в крови и клиренс креатинина) проводится каждые 3—6 мес.

В каждом случае препарат для лечения остеопороза выбирается индивидуально с учетом анализа соотношения преимуществ и риска и предпочтений пациента. Во всех сомнительных случаях необходимо обращаться к официальной инструкции к конкретному препарату и тексту клинических рекомендаций.

При выборе группы препарата мы рекомендуем опираться на уровень риска перелома, который определяется клинической ситуацией (указание на перелом/переломы позвонков, проксимального отдела бедренной кости или множественные переломы), МПК при измерении с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), а также по 10-летней вероятности переломов по калькулятору FRAX [5]. При развитии нового перелома на фоне лечения тяжесть остеопороза и риск последующих переломов должны быть обязательно переоценены. Риск новых переломов повышается у пациентов, прекративших лечение. Все пациенты с остеопорозом должны получать добавки кальция и витамина D.

Умеренный риск переломов определяется:

а) у пациентов с остеопорозом без переломов в анамнезе (ниже –2,5 СО по Т-критерию или если 10-летний риск основных остеопорозных переломов по FRAX находится выше порога вмешательства);

б) у пациентов с остеопорозом при указании на перенесенный один низкоэнергетический перелом (кроме перелома позвонка или проксимального отдела бедренной кости) при МПК в зоне остеопении или в норме (Т-критерий более –2,5 СО) или 10-летнем риске основных остеопорозных переломов по FRAX ниже 30% (уровень доказательности D — мнение членов Экспертного совета).

В этих случаях врачу, который ведет пациента с остеопорозом в рамках первичной медико-санитарной помощи, целесообразно начать лечение пероральными бисфосфонатами (алендронат, ибандронат, ризедронат). При наличии противопоказаний к приему пероральных бисфосфонатов, например при патологии верхних отделов ЖКТ; при невозможности находиться в вертикальном положении в течение 30—60 мин после приема таблетки бисфосфоната либо при ожидаемой низкой комплаентности пациента лечение рекомендуется начинать сразу с парентеральных антирезорбтивных препаратов (золедроновая кислота, ибандронат или деносумаб). Деносумаб имеет преимущества при значительном снижении МПК (Т-критерий ниже –3,5 СО), при наличии противопоказаний или непереносимости парентеральных бисфосфонатов, а также при хронической болезни почек (ХБП) (СКФ ниже 35 мл/мин). При ХБП даже этот препарат используют с осторожностью. В связи с большей эффективностью в отношении прибавки МПК и снижения маркеров костной резорбции, выявленной у деносумаба по сравнению с парентеральными бисфосфонатами, при неэффективности последних пациент переводится на деносумаб [31]. Во избежание ошибок со стороны врача первичного звена деносумаб назначается специалистом (врач центра остеопороза, эндокринолог, ревматолог и т. д.) или врачебной комиссией.

Оптимальная продолжительность лечения пероральными бисфосфонатами не менее 5 лет при хорошей переносимости, приверженности и ежегодной оценке эффективности, парентеральными бисфосфонатами — не менее 3 лет. После этого необходимо рассмотреть возможность перерыва в лечении, поскольку известно, что бисфосфонаты накапливаются в костной ткани и оказывают терапевтический эффект после их отмены. При достижении клинического эффекта терапии остеопороза (стабилизация или повышение МПК, отсутствие новых переломов) рекомендовано сделать перерыв в лечении с последующим динамическим наблюдением. Если эффект терапии не достигнут, лечение пероральными бисфосфонатами можно продолжить до 10 лет, парентеральными — до 6 лет [5, 8]. Существует ограниченное количество информации о том, какой должна быть тактика лечения в дальнейшем, поэтому решение о приеме бисфосфонатов дольше 6—10 лет должно приниматься в каждом случае индивидуально.

Лечение деносумабом проводится не менее 3 лет до достижения клинического эффекта (МПК по Т-критерию не менее –2,0 СО в шейке бедра при отсутствии новых переломов), после чего пациент переводится на бисфосфонаты. К настоящему времени имеется информация о сохранении эффективности деносумаба в течение 10 лет непрерывного приема при постоянном нарастании МПК [32]. Как и в случае бисфосфонатов, в настоящее время очень мало данных о том, какова должна быть тактика через 10 лет непрерывного лечения деносумабом, поэтому решение должно приниматься на индивидуальной основе. Введение деносумаба нельзя прерывать или пропускать введения ввиду обратимости его действия. При необходимости прекратить лечение этим препаратом пациента следует перевести на бисфосфонаты [25].

К группе высокого риска переломов относятся пациенты, перенесшие перелом позвонка, проксимального отдела бедренной кости или два и более переломов костей периферического скелета при любой МПК и любой величине FRAX, а также пациенты, перенесшие любой низкоэнергетический перелом при МПК в зоне остеопороза (Т-критерий не более –2,5 СО) или имеющие 10-летний риск основных остеопорозных переломов по FRAX 30% и выше (уровень доказательности D — мнение членов Экспертного совета).

В этих случаях рекомендуется начинать лечение сразу с парентеральных препаратов: парентеральных бисфосфонатов (золедроновая кислота или ибандронат), деносумаба или терипаратида.

По сравнению с парентеральными бисфосфонатами деносумаб имеет преимущества при значительном снижении МПК (Т-критерий ниже –3,5 СО) и при ХБП (СКФ ниже 35 мл/мин). Он также назначается при наличии противопоказаний или непереносимости парентеральных бисфосфонатов и их неэффективности.

При противопоказаниях к антирезорбтивной терапии, а также ее непереносимости, неэффективности и развитии побочных эффектов, таких как атипичный перелом бедра или остеонекроз челюсти, препаратом выбора является костно-анаболический агент терипаратид. В особо тяжелых клинических ситуациях (множественные переломы позвонков и костей периферического скелета) может быть принято индивидуальное решение о начале лечения сразу с терипаратида.

Решение о назначении парентеральных бисфосфонатов (золедроновой кислоты или ибандроната) врач первичного звена может принять сам, тогда как для решения вопроса о назначении деносумаба или терипаратида пациента следует направить к специалисту (врач центра остеопороза, эндокринолог, ревматолог или т.д.) или на врачебную комиссию.

У пациентов с высоким риском переломов лечение золедроновой кислотой или ибандронатом должно продолжаться не менее 6 лет, после чего при достижении клинического эффекта терапии остеопороза (стабилизация или повышение МПК и отсутствие новых переломов) рекомендовано временно прекратить терапию с последующим динамическим ежегодным наблюдением. При снижении МПК или развитии нового перелома лечение следует возобновить. Очень мало данных о том, какова должна быть тактика через 6 лет непрерывного лечения, поэтому решение должно приниматься на индивидуальной основе.

Введение деносумаба нельзя прерывать или пропускать ввиду обратимости его действия. Лечение этим препаратом у пациентов с высоким риском переломов можно продолжать до 10 лет, так как в течение этого времени его применение эффективно и безопасно. Решение о тактике ведения пациента после 10 лет непрерывного приема деносумаба должно приниматься на индивидуальной основе. В любом случае при прекращении лечения деносумабом пациент должен переводиться на бисфосфонаты [25].

Максимальная продолжительность лечения терипаратидом составляет 24 мес, после чего пациента необходимо перевести на антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты или деносумаб). При выборе терипаратида в связи с непереносимостью или наличием противопоказаний к антирезорбтивной терапии, осложнений на фоне ее применения решение о дальнейшей тактике лечения после 24 мес приема терипаратида принимается в каждом случае индивидуально.

Медикаментозное лечение остеопороза рекомендуется проводить у всех пациентов с подтвержденным остеопорозным переломом при отсутствии конкретных противопоказаний. Препараты, используемые при лечении остеопороза (бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид), не оказывают отрицательного влияния на консолидацию перелома [33]. Лечение остеопороза, начатое после перелома позвонка или любых невертебральных переломов, безопасно, и его следует начинать как можно раньше.

Нет никаких доказательств вреда или влияния на сращение перелома при назначении бисфосфонатов для парентерального введения в первые 2 нед после перелома, но при свежем переломе все же рекомендуется начинать лечение не ранее чем через 2 нед от момента оперативного вмешательства или самого перелома при консервативном ведении [34].

Согласно инструкции к препарату, для профилактики последующих переломов у пациента с переломом проксимального отдела бедренной кости первую инфузию золедроновой кислоты следует проводить через 2 нед и более после операции [35]. При этом пациентам с недавним (до 90 дней) переломом, не принимавшим препараты витамина D, рекомендуется за 2 нед до первой инфузии золедроната принять колекальциферол (витамин D3) в высокой дозе (от 50 000 до 125 000 МЕ перорально или внутримышечно), однократно или равномерно распределив дозу по дням. В дальнейшем обязателен постоянный прием внутрь препаратов кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 МЕ/сут). Если пациент с переломом проксимального отдела бедренной кости ранее принимал препараты витамина D, он должен продолжить их прием в дозе не менее 800—1000 МЕ в день.

Процесс консолидации переломов у пациентов, принимающих деносумаб, остается нормальным, поэтому препарат можно вводить безопасно в этот период [36]. С учетом механизма действия терипаратида его также можно начинать вводить в ближайшие сроки после перелома или операции по поводу перелома [34].

Смена препаратов при лечении остеопороза проводится в случаях непереносимости, неэффективности, а также при достижении цели лечения (см. таблицу).

При неэффективности лечения необходимо исключить возможные причины, не связанные с действием препарата, такие как правильность и регулярность его приема, недиагностированные или некомпенсированные заболевания, которые могут приводить к вторичному остеопорозу, и т. д. Следует также иметь в виду, что переломы костей кисти, пальцев, черепа, стопы и лодыжки не рассматриваются как низкоэнергетические переломы, ассоциированные с остеопорозом. Важно также, что падения являются важной предпосылкой переломов.

Критерием достижения клинического эффекта при лечении остеопороза является отсутствие новых переломов, дополнительно при использовании бисфосфонатов — стабилизация или повышение МПК, при применении деносумаба — повышение МПК по Т-критерию не менее –2,0 СО в шейке бедра. Следует признать, что в случаях, когда денситометрия недоступна, единственным критерием эффективности является отсутствие переломов. Также у пациента, изначально имевшего остеопению, этот критерий оценить сложно, и приходится полагаться только на отсутствие низкоэнергетических переломов.

Члены Экспертного совета надеются, что предложенный алгоритм будет способствовать более широкому вовлечению врачей первичного звена в процесс выявления и лечения пациентов с остеопорозом и повышенным риском переломов. С помощью сформулированных рекомендаций можно также отбирать группы пациентов, особо нуждающихся в лечении дорогостоящими препаратами, для организации их льготного обеспечения.

Экспертный совет проведен при поддержке компании «Сандоз».

Сведения об авторах

Мазуров Вадим Иванович — д.м.н., проф. [Vadim I. Mazurov, MD, PhD, professor]; https://orcid.org/0000-0001-8367-3144; e-mail: maz.nwgmu@yandex.ru

Лесняк Ольга Михайловна — д.м.н., проф. [Olga M. Lesnyak, MD, PhD, professor]; https://orcid.org/ 0000-0002-0143-0614; e-mail: olga.m.lesnyak@yandex.ru

Белова Ксения Юрьевна — д.м.н., доцент [Ksenia Yu. Belova, MD, PhD]; https://orcid.org/0000-0002-7856-1567; e-mail: ksbelova@mail.ru

Ершова Ольга Борисовна — д.м.н., проф. [Olga B. Ershova, MD, PhD, professor]; https://orcid.org/0000-0001-7167-2187; e-mail: yarosteoporosis@list.ru

Зоткин Евгений Германович — д.м.н., проф. [Eugeni G. Zotkin, MD, PhD, professor]; https://orcid.org/0000-0001-7167-2187; e-mail: ezotkin@mail.ru

Марченкова Лариса Александровна — в.н.с. [Larisa A. Marchenkova, MD]; https://orcid.org/0000-0003-1886-124X; e-mail: lr-march@rambler.ru

Кочиш Александр Юрьевич — д.м.н., проф. [Alexandr Yu. Kochish, MD, PhD, professor]; https://orcid.org/0000-0002-2466-7120; e-mail: auk1959@mail.ru

Рожинская Людмила Яковлевна — д.м.н., проф. [Ludmila Ya. Rozhinskaya, MD, PhD, professor]; https://orcid.org/0000-0001-7041-0732; e-mail: rozhinskaya@rambler.ru

*Скрипникова Ирина Анатольевна — д.м.н. [Irina A. Skripnikova, MD, PhD]; https://orcid.org/0000-0002-1763-0725; e-mail: ISkripnikova@gnicpm.ru