Анализ половых различий по распространенности, заболеваемости и смертности от инсульта — новая область эпидемиологических исследований. Женщины во многом отличаются от мужчин: анатомическими особенностями, биологическими характеристиками сосудов, особенностями иммунной системы, системы свертывания крови (например, различия по уровню ингибитора активатора плазминогена-1 или числу тромбоцитов), наличием нейропротективных факторов, сосудистых факторов риска (ФР), факторов, связанных с образом жизни, гормональным профилем и социальными ролями [1]. Все эти факторы могут влиять на риск возникновения инсульта и прогноз [2—8].

Результаты проведенных на сегодняшний день исследований половых различий демонстрируют, что у женщин чаще встречаются кардиоэмболические формы инсульта, заболевание возникает в более позднем возрасте. Кроме того, лечение инсульта не одинаково эффективно у мужчин и женщин; заболеваемость инсультом выше у мужчин, в то время как распространенность выше у женщин [2, 4, 5, 9].

Цель настоящего исследования — анализ данных литературы о факторах риска инсульта у женщин и выявление эпидемиологических особенностей инсульта у женщин в Тюменской области.

Были проанализированы данные литературы о специ-фичных ФР острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у женщин. Так, по данным исследований, возникновение инсульта у женщин наблюдается в более позднем возрасте по сравнению с мужчинами, кроме того, распространенность артериальной гипертензии и фибрилляции предсердий выше у женщин (60% у женщин и 56% у мужчин; 24 и 22% соответственно). Напротив, распространенность сахарного диабета (СД) и курения ниже у женщин, чем у мужчин (соответственно 16 и 20% для СД и 15 и 16% для курения) [10]. Различия по распространенности курения в зависимости от пола уменьшаются, однако курение продолжает быть более распространенным ФР у мужчин [4].

Кроме того, влияние некоторых индивидуальных ФР оказывается более выраженным у женщин. Фибрилляция предсердий у женщин повышает риск инсульта в 2 раза по сравнению с мужчинами (ОР 1,99; 95% ДИ 1,46—2,71). В ходе исследования, включавшего 12 701 пациента с кардиоэмболическим инсультом, было выявлено, что у женщин с фибрилляцией предсердий выраженность неврологического дефицита при инсультах сильнее, чем у мужчин (медиана балла по шкале NIHSS 14 по сравнению с 8 у мужчин) [11]. Дополнительный риск инсульта, связанный с СД, выше у мужчин, чем у женщин (соответственно ОР 2,28; 95% ДИ 1,93—2,69 и ОР 1,83; 95% ДИ 1,60—2,08) [5]. Эти результаты согласуются с данными, полученными в ходе масштабного метаанализа, включавшего пациентов с метаболическим синдромом. Результаты метаанализа продемонстрировали, что повышение риска инсульта в связи с метаболическим синдромом выше у женщин (ОР 1,83; 95% ДИ 1,31—2,56) по сравнению с мужчинами (ОР 1,47; 95% ДИ 1,22—1,78) [6]. Кроме того, абдоминальное ожирение оказывает более выраженное влияние на риск инсульта у женщин, чем у мужчин [7].

Другие ФР оказывают одинаковый эффект как у мужчин, так и у женщин [12]. Авторы [8, 13] систематического обзора и метаанализа, включившего 1,2 млн обследуемых, продемонстрировали, что влияние систолической гипертензии и повышения общего холестерина одинаковы как у мужчин, так и у женщин. Исследования причин неравномерного влияния определенных ФР у мужчин и женщин дали неубедительные результаты. В качестве объяснения этого феномена предлагают недостаточное оказание медицинской помощи женщинам, физиологические половые различия [14, 15].

Половые гормоны, такие как прогестерон, эстрогены и тестостерон, влияют на физиологию сосудов — сосудистую реактивность, кровоток головного мозга, гематоэнцефалический барьер и атеросклеротический процесс [16]. Эстроген и прогестерон способствуют расширению кровеносных сосудов и увеличивают кровоток, в то время как тестостерон обладает противоположным эффектом. Сосудистая реактивность находится под влиянием эстрогена за счет как минимум трех механизмов: увеличения образования оксида азота (NO), индукции сосудорасширяющих простаноидов и влияния на уровень эндотелиального гиперполязирующего фактора (EDHF). Уровень NO у женщин выше, что оказывает влияние на кровоток головного мозга и ауторегуляцию [17]. Синтез NO может быть вызван введением эстрогенов в животных моделях — у крыс после овариэктомии эстрогены вызывают смещение в пользу синтеза сосудорасширяющих простаноидов [18]. EDHF обладает компенсаторным действием при дефиците NO, приводя к расширению сосудов [19]. Предполагают, что это смещение равновесия в пользу большего расширения сосудов приводит к улучшению перфузии и меньшему окончательному размеру инфаркта у пременопаузальных женщин. Кроме того, как эстроген, так и прогестерон уменьшают образование атеросклеротических бляшек, в том числе за счет противовоспалительного эффекта и влияния на гладкомышечные клетки [20]. В этой связи ввведение эстрогенов рассматривали в качестве возможной профилактической меры в отношении сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе, однако заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не продемонстрировала профилактического эффекта в отношении инсульта.

Бремя ФР сосудистых нарушений у женщин после менопаузы нарастает предположительно в результате снижения уровня эстрогенов, обладающих вазопротекторными свойствами [21]. Это предположение согласуется с продемонстрированным повышением риска инсульта при раннем наступлении менопаузы. По данным метаанализа, включавшего 310 329 женщин из 32 наблюдательных исследований, наступление менопаузы до 45 лет увеличивает относительный риск ишемической болезни сердца (ОР 1,50; 95% ДИ 1,28—1,76), инсульта (ОР 1,11; 95% ДИ 1,03—1,20), сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,19; 95% ДИ 1,08—1,31) и смертности от любых причин (ОР 1,12; 95% ДИ 1,03—1,21) [22].

Предполагалось, что ЗГТ должна оказывать вазопротективное действие, учитывая свойства эстрогенов, однако данная гипотеза не нашла подтверждения. Объединенный анализ результатов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) профилактики инсульта за последние два десятилетия даже предполагает увеличение риска инсульта у женщин, получающих ЗГТ, на 30%, в противоположность кажущемуся профилактическому действию ЗГТ в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), показанному в крупных наблюдательных исследованиях [23, 24]. Более высокий риск инсульта также был связан с большей продолжительностью постоянной ЗГТ. Через 3 года ЗГТ риск инсульта увеличивается с 6 до 12 на 1000 женщин, получавших лечение. Через 7 лет ЗГТ риск инсульта увеличивается до 25—40 на 1000 женщин [25].

Результаты наблюдательных и интервенционных исследований ЗГТ сильно различаются. В наблюдательных исследованиях ЗГТ обычно начинали в момент наступления менопаузы, в то время как в РКИ женщин часто включали через 10 лет и более после ее наступления. Эти различия привели к возникновению «гипотезы времени начала терапии», согласно которой ЗГТ оказывает различное влияние на сердечно-сосудистую систему (ССС) в различном возрасте и при различном уровне здоровья ССС. Потенциальные вазопротективные эффекты эстрогенов включают положительное влияние на эндотелий сосудов и на ФР ССЗ [26]. Предполагают, что эстрогены оказывают положительный эффект на ранних стадиях атерогенеза и неблагоприятное действие на более поздних этапах заболевания [27]. Эта гипотеза способствовала проведению исследований здоровья ССС у женщин на ранних этапах после наступления менопаузы с упором на атерогенез в качестве конечной точки. Однако значимого влияния ЗГТ на увеличение соотношения толщины интимы/медии сонных артерий обнаружено не было: начало ЗГТ через 6—36 мес после последней менструации не влияло на соотношение толщины интимы/медии по сравнению с плацебо в течение 48 мес наблюдения [28]. Необходимо проведение дальнейших исследований влияния ЗГТ в раннем периоде после наступления менопаузы с акцентом на жестких конечных точках, что позволит персонализировать лечение на основании определения индивидуального риска.

Женщины пожилого возраста составляют большую долю в популяции пациентов с инсультом, для них характерно более тяжелое течение инсультов [29], худший исход [30], а также большая ограниченность в доступе к медицинской помощи [31] по сравнению с мужчинами. Вторичная профилактика в этой группе высокого риска далека от оптимальной: по сравнению с другими группами пациентов, у женщин пожилого возраста ниже вероятность адекватного контроля артериального давления после инсульта [32], терапии антикоагулянтами и антиагрегантами при наличии фибрилляции предсердий [30]. Лечение фибрилляции предсердий является очень важным фактором при профилактике повторных инсультов у женщин пожилого возраста, однако этим вопросом занимаются недостаточно эффективно, а имеющиеся результаты исследований противоречивы [33, 34]. В одном исследовании было показано, что у женщин повышен риск инсульта и снижено качество жизни по сравнению с мужчинами, несмотря на сходную распространенность применения антикоагулянтов [35].

Быстрое распознавание симптомов инсульта является важнейшим фактором своевременного лечения [36]. У женщин отмечается более продолжительный период времени до начала лечения [37], более позднее поступление в стационар, меньшая частота лечения инсульта в острейшем периоде, а также меньшая частота выполнения диагностических исследований по сравнению с мужчинами [38]. Причины этих задержек остаются неясными, однако они могут частично объясняться половыми различиями в клинических симптомах и различиями в осведомленности пациентов о симптомах инсульта и необходимых действиях.

Проведено несколько исследований осведомленности населения о симптомах и ФР инсульта, однако в очень малом числе исследований был сделан акцент на половых различиях. По результатам исследований, женщины в большей степени осведомлены об основных симптомах инсульта и ФР, чем мужчины [39]. Кроме того, в отличие от мужчин, женщины эффективнее обучаются в рамках программ по ведению здорового образа жизни и профилактике инсульта, вне зависимости от уровня образования, вероятно, в результате более высокого интереса к вопросам здоровья [39].

Несмотря на более высокий уровень осведомленности об инсульте, женщины реже вызывают себе скорую помощь и чаще поступают в стационар с инсультом неизвестной давности, чем мужчины [40]. Эти различия сохраняются после коррекции по возрасту, месту проживания и социально-экономическому статусу — факторам, которые связаны с более правильным поведением при инсульте [41]. Этот разрыв между знаниями и поведением, вероятно, связан с социальными факторами. Так, в странах с низким уровнем доходов населения женщины с инсультом реже госпитализируются в стационары [42].

Исследование эпидемиологических показателей инсульта в Тюменской области выполнено с использованием статистических материалов Департамента здравоохранения Тюменской области Медицинского информационного аналитического центра за 2007—2016 гг.

Оценивались такие эпидемиологические характеристики инсульта, как заболеваемость (частота новых случаев инсульта — количество первичных случаев инсульта, стандартизованное на 100 000 населения за год) и смертность (число всех смертных случаев инсульта, т. е. случаев смерти в течение 28 дней после развития инсульта, рассчитанное на 100 000 населения в год, стандартизованное по половозрастной структуре населения).

Эпидемиологические показатели рассчитывали как в абсолютных единицах измерения, простым суммированием числа заболевших больных, так и в относительных, в расчете на единицу численности населения. Для получения стандартизованных показателей применяли метод прямой стандартизации. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием статистического программного обеспечения SPSS 15.0 и Statistica 8.0 for Windows («StatSoft Inc.», США). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05.

Анализ заболеваемости инсультом в период 2007—2016 гг. выявил резкое увеличение показателя пропорционально возрасту как у женщин, так и мужчин. Кроме того, отмечены выраженные различия по заболеваемости в старших возрастных группах. Так, в Тобольске и Тобольском районе заболеваемость инсультом у женщин в возрасте 60—69 лет была ниже, чем у мужчин, в 1,8 раза в 2007 г., в 2,1 раза в 2008 г., в 1,4 раза в 2009 г., в 1,3 раза в 2010 г., в 1,1 раза в 2011 г. (минимальные различия за весь оцениваемый период), в 1,5 раза в 2012—2013 гг., в 1,2 раза в 2014 г., в 1,9 раза в 2015 г. и в 1,5 раза в 2016 г. Еще бо́льшие различия наблюдались в возрастной группе старше 70 лет, где заболеваемость инсультом также была меньше у женщин по сравнению с мужчинами в 2007—2009 гг., 2012 г. и 2015 г. в 2,1, 1,7, 1,6, 2,0 и 2,0 раза соответственно (p<0,05) (табл. 1).

В Ялуторовске и Ялуторовском районе показатели заболеваемости инсультом у женщин отличались от аналогичных показателей в Тобольске и Тобольском районе. В возрасте до 40 лет в 2013—2016 гг., в 2010—2012, 2015 гг. заболеваемость была выше у мужчин, чем у женщин (p<0,05). В возрасте 60—69 лет в 2010 и 2012 гг. наблюдалась тенденция к более высокой заболеваемости инсультом у женщин, чем у мужчин, что согласуется с данными мировой литературы. Однако в 2015—2016 гг. заболеваемость у мужчин в данной возрастной группе была значимо выше, чем у женщин (в 1,5 раза; p<0,05). В возрасте старше 70 лет в 2009—2010 гг. также отмечена тенденция к большей заболеваемости инсультом у женщин, чем у мужчин, а в 2011—2013 гг. и 2015—2016 гг. заболеваемость у мужчин была значимо больше, чем у женщин — в 1,7, 1,4, 1,5 и 1,4, 1,5 раза соответственно (p<0,05) (табл. 2).

Резкое увеличение заболеваемости с 2011 г. связано с организацией сосудистых отделений и улучшением диагностических возможностей (проведением нейровизуализации практически 100% пациентам с подозрением на ОНМК).

При анализе смертности от ОНМК не было выявлено значимых различий между женщинами и мужчинами: данный показатель был преимущественно выше у мужчин. Лишь в 2007—2010 гг. в Тюменской области (без автономных округов — АО), а в 2009 г. в Ялуторовске и Ялуторовском районе смертность от инсульта была незначительно выше у женщин (табл. 3).

За оцениваемый период отмечено существенно снижение смертности от ОНМК, что связано с тем, что Тюменская область вступила в программу реорганизации оказания медицинской помощи больным с ОНМК, проводимой согласно Приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 389 от 06.07.09 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения». В настоящее время при оказании первичной медико-санитарной помощи основным приоритетом является раннее выявление больных с признаками ОНМК и направление их в медицинские организации, в структуре которых есть неврологические отделения для больных с ОНМК, что способствует существенному снижению смертности данной категории больных.

Эпидемиология инсульта у женщин. В 2009 г. обзор 56 популяционных исследований, проведенных в странах с высоким уровнем доходов населения, позволил выявить снижение заболеваемости инсультом в мире на 42% — со 163 случаев на 100 000 пациенто-лет в 1970—1979 гг. до 94 на 100 000 пациенто-лет в 2000—2008 гг. Более выраженное снижение заболеваемости отмечалось у мужчин, чем у женщин [43], чего не было отмечено в проведенном нами исследовании, что может быть связано с тем, что РФ не относится к данной категории стран.

В РФ, по данным территориально-популяционного регистра 2009—2013 гг. (13 регионов РФ), заболеваемость первичным инсультом в 2009 г. составила 3,69 и 2,56 на 1000 населения у мужчин и женщин соответственно, в 2010 г. — 3,15 и 2,81 на 1000 населения соответственно. При этом абсолютное число инсультов у пациентов в возрасте до 67 лет было выше у мужчин, а в более старшем возрасте — у женщин. Летальность от инсульта в 2009 и 2010 гг. была выше у женщин (29,3 и 23% соответственно) по сравнению с мужчинами (20,7 и 19,6% соответственно) [44].

Результаты метаанализа данных индивидуальных участников исследований заболеваемости инсультом также подтверждают более высокую смертность от инсульта у женщин по сравнению с мужчинами. ФР увеличения смертности после инсульта у женщин являются более пожилой возраст, более тяжелая степень инсульта, более низкий уровень функционирования до инсульта, а также наличие фибрилляции предсердий [45]. Однако качество и доступность данных об инсульте у женщин в различных странах крайне гетерогенно, и в нашем исследовании не было выявлено такой зависимости, что связано с более высокими показателями смертности среди мужчин в целом по стране.

Инсульт — ведущая причина смерти и инвалидизации во всем мире [9, 32, 42, 44, 46]. Заболевание протекает у женщин тяжелее и характеризуется более неблагоприятным исходом, чем у мужчин. ФР различаются не только у мужчин и у женщин, но зависят также от возрастной группы, специфики подтипа инсульта (например, кардиоэмболические инсульты более распространены у женщин). Для снижения заболеваемости инсультом у женщин необходимо совершенствование контроля ФР инсульта, улучшение стратегий лечения и внедрение специализированных рекомендаций по лечению инсульта.

Эти инициативы будут внедрены в рамках программ осведомленности об инсульте, таких как кампания «Я — женщина» Всемирной организации по борьбе с инсультом, фокусирующаяся на снижении бремени инсульта у женщин [23, 47]. Необходимо внедрение специализированных программ по профилактике инсульта, включающих информирование о симптомах инсульта и возможных методах лечения в зависимости от времени с начала заболевания. Такого рода кампании следует модифицировать с учетом особенностей различных моделей общества во всем мире.

В настоящее время мало известно о лечении и прогнозе подтипов инсульта, специфичных для женщин. Инсульт широко распространен у женщин пожилого возраста; в то же время эта популяция очень слабо представлена в клинических исследованиях, что создает недостаток знаний и доказательной базы в этой группе. Необходимо проведение дальнейших исследований для выяснения причины худшего прогноза у женщин по сравнению с мужчинами, а также выявления эффективных стратегий вмешательства для уменьшения неравенства бремени инсульта у мужчин и женщин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.Л.

Сбор и обработка материала — Н.Б., А.Н.

Статистическая обработка — А.О., Н.Б.

Написание текста — А.Н., А.О., Е.А.

Редактирование — Д.Л., Е.А.

Сведения об авторах

Лебедева Джинна Ивановна — к.м.н., доц. [Jinna I. Lebedeva, MD, PhD, associate professor]; адрес: 625048, Россия, Тюмень, ул. Одесская, д. 54 [address: Odesskaja street 54, Tyumen, 625048, Russia]; ORCID: https:// orcid.org/0000-0003-2478-9619; eLibrary SPIN: 4075-2614; e-mail: jinna-1965@rambler.ru

Брынза Наталья Семеновна — д.м.н., проф. [Natal’ja S. Brynza, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5985-1780; eLibrary SPIN: 8404-2042; e-mail: Brynsans@yandex.ru;

Нямцу Александр Михайлович — [Aleksandr M. Nyamtsu, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4526-968X; eLibrary SPIN: 8538-0270; e-mail: nymcu_am@miac-tmn.ru

Акарачкова Елена Сергеевна — д.м.н., проф. [Elena S. Akarachkova, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-7629-3773; eLibrary SPIN: 8481-7947; e-mail: nevrorus@mail.ru

Орлова Александра Сергеевна — к.м.н., доц. [Aleksandra S. Orlova, MD, PhD, associate professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9725-7491; eLibrary SPIN: 6468-5100; e-mail: orlovaas@yandex.ru