Несмотря на то что за последнее десятилетние в РФ достигнут значительный прогресс в снижении смертности (с 16,4 на 1000 населения в 2003 г. до 13 на 1000 населения в 2013 г.), Россия значительно отстает по этому показателю от таких стран, как Великобритания, Германия, Франция, где стандартизованный показатель смертности составляет менее 6 на 1000 человек. Обращает на себя внимание также и тот факт, что в регионах РФ имеют место значительные различия как в стандартизованных, так и нестандартизованных показателях смертности: наименьшие показатели смертности отмечены в республиках Северного Кавказа, в Москве, Санкт-Петербурге и регионах Южного федерального округа, а большинство регионов с наиболее высоким уровнем смертности входят в состав Центрального (севернее Москвы), Северо-Западного, Дальневосточного и Сибирского федеральных округов [1].

Говоря о смертности и о факторах, влияющих на смертность, необходимо разделять факторы, оказывающие влияние на показатели смертности населения, и факторы, оказывающие влияние на риск смерти конкретного человека. На показатель смертности населения, оцениваемый как отношение числа умерших к численности населения, значительное влияние оказывают демографические процессы (рождаемость, смертность, миграция), возрастно-половой состав населения, социально-экономические факторы (в том числе уровень и качество жизни людей в целом, функционирование системы здравоохранения, доля людей, проживающих в бедности, и т. д.), окружающая среда (качество воды, воздуха, климат, экстремальные температуры и т. д.), распространенность факторов риска жизнеугрожающих заболеваний и состояний [2]. На риск смерти конкретного человека наибольшее влияние оказывают поведенческие особенности, условия жизни и уровень социально-экономического развития страны, региона, где он проживает, в том числе уровень оказания медицинской помощи (при наличии заболевания) и, конечно, возраст. Именно возраст является одним из наиболее важных факторов риска развития ряда хронических болезней с неблагоприятным для жизни прогнозом и вероятностью смерти. Как показывают результаты ряда работ, хронологический (календарный) возраст не всегда идентичен биологическому.

Общая концепция биологического возраста основана на индивидуальной для каждого человека скорости старения [3—5]. Определение биологического возраста в большинстве работ базируется на измерении количественных показателей, именуемых биомаркерами возрастных изменений, и их соотнесении с помощью среднестатистических зависимостей с хронологическим возрастом. В качестве биомаркеров (их насчитывают уже более 100) могут выступать анатомические, функциональные, биохимические, иммунологические, психоэмоциональные признаки, химические процессы, в которые вовлечены метаболиты, показатели, отражающие окислительный стресс, эпигенетические изменения [5—10]. Однако сегодня для измерения биологического возраста и скорости старения для конкретного человека не существует однозначно принятых за стандарт методов. Причина в том, что нельзя по какому-то одному биомаркеру судить о скорости старения человека. Признаки старения в органах и системах различны по времени наступления возрастных изменений (гетерохронность), степени их выраженности (гетеротопность) и скорости старения (гетерокинетичность) [11]. Все это породило термин «мозаичное старение» (mosaic of ageing) и привело к осознанию того, что для оценки биологического возраста и скорости старения целого организма необходим набор биомаркеров [12].

Американская федерация исследований по проблемам старения предложила следующие критерии для выбора и тестирования биомаркеров старения.

1. Биомаркер должен предсказывать скорость старения. Другими словами, он должен более точно, чем хронологический возраст, определить возраст и вероятную продолжительности жизни.

2. Биомаркер должен лежать в основе мониторинга процесса старения, а не последствий болезни.

3. Биомаркер должен легко оцениваться повторно, не нанося вреда человеку (например, анализ крови или метод визуализации).

4. Биомаркер должен основываться на единых механизмах старения (т.е. на одинаковых процессах как в организме человека, так и у лабораторных животных, например, мышах) [13].

В настоящее время в Европе реализуется масштабный комплексный проект МАРК-AGE, основной целью которого является исследование европейской популяции (3200 человек из 14 стран Европы) для определения оптимального набора и методов измерения биомаркеров старения, которые будут оценивать биологический возраст лучше, чем любой другой отдельно взятый маркер, а также математических моделей последующего вычисления биологического возраста с помощью маркеров и скорости старения. В исследовании предполагается провести тестирование широкого спектра «кандидатов» в набор биомаркеров, в том числе:

1) клинические показатели — индекс массы тела (ИМТ), объем талии и бедер, артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений в покое, функция легких (объем форсированного дыхания, жизненная емкость легких), крепость рукопожатия;

2) маркеры системного метаболизма и токсичности — содержание азота мочевины крови и креатинин, используемый для оценки функции почек; трансферрин, ферритин, альфа-2-макроглобулин, церулоплазмин, глюкоза и инсулин натощак, гликозилированный гемоглобин (HbA_1c);

3) маркеры метаболизма, основанные на содержании жирных кислот и холестерина — триглицериды, свободные жирные кислоты, общий холестерин, липопротеиды низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП);

4) генетические и эпигенетические маркеры (метилирование ДНК, длина теломер, накопление мутаций в митохондриальной ДНК — уровень гетероплазмии, APOE-генотип);

5) маркеры, основанные на протеинах и их модификациях (ApoJ/CLU, гликопротеины, карбоксиметиллизин, пентозидин, Арг-пиримидин и имидазолон и др.);

6) иммунологические маркеры (уровень иммуноглобулинов IgG, IgE, IgM, IgA, четырнадцати цитокинов, Т- и В-клеток, молекул sjTREC, антител против тиреоглобулина; оценка моноцитов с помощью иммунофлуоресценции, анализ антител и клеточного иммунитета против кори, паротита, столбняка, цитомегаловирусной инфекции, маркеров апоптоза);

7) маркеры окислительного стресса (малоновый диальдегид, карбонилированные и нитрованные белки, окисленные липопротеиды низкой плотности, изопростаны, клеточный глутатион, α-токоферол, α-каротин, аскорбиновая кислота, Zn, Cu, Se и Fe в крови или/и сыворотке);

8) маркеры системного воспаления (С-реактивный белок, гомоцистеин, мочевая кислота, фибриноген, сывороточные амилоиды, А и Р, пентраксин-3, адипонектин);

9) другие (тестостерон, простат-специфический антиген, витамин D, дегидроэпиандростерон сульфат), новые биомаркеры, полученные на основе анализа метаболома методом ядерно-магнитного резонанса.

Детальное описание самого проекта, причины выбора и методы, с помощью которых будут изучаться эти маркеры, представлены в нескольких статьях, опубликованных в журнале «MechanismsofAgeingandDevelopment» [10, 14, 15].

Учитывая, что все методики до сих пор остаются спорными, в статьях обычно детально обсуждаются подходы к исследованиям, оценивающим скорость старения, феномены замедленного и преждевременного старения.

Биологический возраст может как приблизительно совпадать с хронологическим (в этом случае процесс старения будет являться нормальным, физиологическим), так и значительно отличаться (когда процесс старения имеет патологический характер) [5, 16].В случае патологического типа старение может быть как ускоренным (биологический возраст опережает календарный), так и замедленным (хронологический возраст опережает биологический) [17]. «Замедленное» старение отличается замедлением скорости инволютивных процессов, следствием которого является долголетие [18]. До сих пор нет количественных критериев того, какие именно различия биологического и хронологического возраста должны считаться нормальными (физиологическими), а какие патологическими.

Учитывая, что методики оценки скорости старения (замедления или ускорения) несовершенны, заключения о различиях хронологического и биологического возраста пока носят экспериментальный и в определенной степени условный характер. Но даже такие несовершенные подходы указывают на вероятность существования значительных различий между хронологическим и биологическим возрастом. Так, например, в исследовании Dunedin Study Birth Cohort (PNAS, 2015) среди 954 участников биологический возраст варьировал от 30 до 45 лет при хронологическом возрасте 38 лет. Биологический возраст и скорость старения в исследовании оценивались с помощью 18 биомаркеров физиологического состояния органов и систем (легкие, пародонт, сердечно-сосудистая и иммунная системы, функции почек и печени) в трех временных точках, следующих за моментом включения в исследование участников в возрасте 26 лет. К моменту завершения они значительно отличались по своему биологическому возрасту, часть из них имели худшие физические показатели здоровья, более выраженное снижение когнитивных функций и признаки старения мозга, выглядели старше. По данным M. Peters и соавт. [19], различия между хронологическим и биологическим возрастом, даже при, казалось бы, «нормальном» старении могут быть весьма существенными — в данном исследовании эти различия составили 7,8 года (были изучены 1497 генов и связанные с хронологическим возрастом такие биологические особенности, как АД, уровень холестерина и глюкозы крови, ИМТ).

В ряде исследований выявлена положительная взаимосвязь между ускоренным старением (всего организма или отдельных органов, систем и клеток) и наличием таких заболеваний, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, болезнями Паркинсона, Альцгеймера и шизофренией [20—24]. E. Lakatta [5, 25] указывает на целесообразность включения понятия «старение сердечно-сосудистой системы» как болезни в клиническую медицину, обращая внимание на то, что под воздействием разных факторов этот процесс может быть либо ускорен, либо замедлен, но, к сожалению, в настоящее время в реальной клинической медицине пока не представляется возможным дать оценку этих явлений. Не совсем ясен характер выявляемых взаимосвязей — заболевания запускают процесс преждевременного старения или преждевременное старение является пусковым механизмом для многих хронических заболеваний. Имеющиеся на сегодня данные о разных темпах старения у разных людей, различиях в биологическим возрасте позволяют предположить наличие различных индивидуальных профилей риска хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) и рисках смерти у людей одного и того же хронологического возраста.

На ускорение или замедление процессов старения влияют генетические и эпигенетические факторы, а также факторы внешней среды [5]. Убедительных данных, свидетельствующих о причинах замедленного старения или наследственном характере долголетия у человека, пока не описано, несмотря на то что в мире постоянно изучаются географические районы или отдельные этнические группы с более высокой долей населения в возрасте старше 90 лет. Согласно результатам некоторых исследований [26—30], долгожители обладают определенным набором генов (APOE, ACE, AGT, PON1 и другие), в том числе очень редкой мутацией, увеличивающей возможности деления теломер. Однако многие вопросы влияния генов, особенно в аспекте их взаимодействия с факторами внешней среды, на процессы и скорость старения остаются необъяснимыми. Данные исследований показывают, что вклад генетических факторов в продолжительность жизни людей старше 85 лет составляет не более 20—30%, и только 15% долгожителей имеют генетический код «долгожительства» [28, 31]. Одной из причин отсутствия надежных доказательств влияния генетических факторов на замедление старения, согласно данным метаанализа, является то, что на фоне значительной вариабельности многие гены на индивидуальном уровне оказывают очень слабые эффекты, но в группах (при условии конкретных сочетаний генетических вариаций) они могут иметь сильное влияние. Результаты анализа пяти исследований долгожителей из США, Европы и Японии поддерживают гипотезу о том, что генетическое влияние на продолжительность жизни возрастает по мере старения (в пожилом возрасте) [31].

Доказанными причинами преждевременного старения являются редкие генетические аномалии, например прогерия (HGPS — Hutchinson-Gilford Progeria and Werner syndrome). Однако так называемый феномен преждевременного нормального старения не связан с этими аномалиями. Одной из гипотез, выдвигаемых D. Belskya (PNAS) и соавт. [19], является то, что неблагоприятные условия жизни в раннем детском возрасте (возможно, и в период беременности) ускоряют старение (еще до развития хронических заболеваний) и способствуют развитию социального градиента здоровья (у детей, рожденных в бедных семьях, по сравнению с их сверстниками, родившихся в богатых семьях, развивается феномен ускоренного старения). Авторы отмечают, что несовершенство методик в настоящее время не позволяет ответить на ряд вопросов, связанных с причинами этого феномена. Пока результаты исследования только косвенно указывают на возможность такой гипотезы. Так, B. Allison [32] на основании результатов эксперимента на крысах показал, что наличие гипоксии плода в последующем способствует более раннему появлению признаков старения у взрослых особей. На взаимосвязь плохих социально-экономических условий жизни в детстве как фактора преждевременного старения с высокой смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте указывают результаты метаанализа 40 международных исследований. Однако B. Galobardes и соавт. [33, 34] указывают, что в основе развития феномена преждевременного старения лежит комплекс причин, связанный как с социально-экономическими факторами на уровне страны, среды общения, семьи, так и с индивидуальными факторами социального стресса и нездоровым образом жизни. В 2015 г. на ежегодной конференции Американской ассоциации генетики человека были представлены результаты исследований, свидетельствующих о том, что с преждевременным старением тесно связаны табакокурение, очень низкое и высокое потребление алкоголя. J. Steffener и соавт. [35] показали, что на скорость старения мозга оказывают влияние обучение и физическая активность. В ходе многофакторного анализа выявлено, что объем мозга лиц, включенных в исследование, зависел от хронологического возраста, однако при одинаковом хронологическом возрасте на объем мозга влияли такие факторы, как длительность обучения в молодом возрасте (биологический возраст был меньше хронологического на 0,95 года за каждый год получения образования) и физическая активность. Так, биологический возраст мозга тех людей, которые регулярно поднимались по лестнице пешком, был меньше хронологического в среднем на 0,58 года на каждый пролет лестницы.

С этих позиций значительное число исследований, результаты которых свидетельствуют о тесной, хотя и нелинейной, взаимосвязи между показателями смертности и социально-экономическими показателями, также могут отражать феномен преждевременного старения на уровне популяции. Проблемой на сегодня является то, что для оценки влияния феномена преждевременного старения на смертность в отдельных группах людей, регионах и странах не существует однозначно принятых за стандарт методов.

Показатель смертности в популяции людей и животных экспоненциально возрастает с возрастом и определяется законом Гомпертца—Мейкхама, согласно которому смертность является суммой зависимого и независимого от возраста компонентов. Однако, по мнению A. Bürkle и соавт. [10], с учетом знаний о биологическом возрасте и разной скорости старения на уровне живого человека, оценка риска заболеваемости и остаточной индивидуальной продолжительности жизни с помощью хронологического возраста может быть недостаточно надежной. Это подтвердили результаты исследования, основанного на данных 18-летнего наблюдения за выборкой из популяции населения США, вошедшей в национальный регистр National Health and Nutrition Examination Survey III. Результаты тестирования нескольких прогностических моделей показали, что биологический возраст более точно прогнозирует показатели популяционной смертности, чем хронологический возраст [36].

Именно феноменом преждевременного популяционного старения, по мнению M. Levine и E. Crimmins (2014), можно объяснить более высокие уровни заболеваемости и смертности среди афроамериканцев по сравнению с представителями европеоидной расы, живущими в США. Авторы сравнили хронологический и биологический возраст с помощью 10 маркеров на основании данных, собранных в результате национального исследования National Health and Nutrition Examination Survey. В исследовании участвовали 7644 человека в возрасте 30 лет и старше. При сопоставлении участников одинакового хронологического возраста оказалось, что биологический возраст афроамериканцев был примерно на 3 года больше, чем у европеоидов. Различия в биологическом возрасте между афроамериканцами и «белыми» проявляются более выражено в возрасте до 60—65 лет, а затем снижаются, как предполагают авторы, из-за более высокой смертности среди афроамериканцев — участников исследования. Именно различия в биологическом возрасте, по мнению исследователей, полностью объясняют более высокие уровни смертности от всех причин, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний среди афроамериканцев [36].

После экономического кризиса 90-х годов термин «феномен преждевременного старения», неоднократно упоминался в ряде отечественных публикаций в аспекте резкого роста показателей смертности [37, 38]. Согласно данным, размещенным на сайте Высшей школы экономики, смертность среди мужчин 45—49 лет в 1995 г. была почти аналогичной смертности мужчин в возрасте 55—59 лет в 1969 г. (2101 и 2072 на 100 тыс. населения соответственно); смертность мужчин в возрасте 35—39 лет в 1994 г. была сопоставима со смертностью мужчин в возрасте 40—44 лет в 1984 г. (1079 и 1030 на 100 тыс. населения соответственно); смертность в возрасте 55—59 лет в 1994 г. сопоставима со смертностью мужчин в возрасте старше 60 лет в 1984 г. (3661 и 3588 на 100 тыс. Населения соответственно) [39]. Именно в период рыночных реформ, согласно данным Росстата, значительно увеличилась доля людей, живущих за гранью бедности, и бездомных. Учитывая вышеописанную гипотезу о том, что одним из факторов преждевременного старения являются неблагоприятные условия жизни в раннем детском возрасте, можно предположить длительный и отсроченный эффект этого феномена на уровне популяции. Так, только в 2014 г. смертность среди мужчин 20—24 лет (т.е. родившихся в 1990—1994 гг.) достигла уровня смертности в этой возрастной группе, наблюдавшейся в 1986 г. (220 на 100 тыс. населения соответственно), а смертность в возрасте 25—29 лет в 2014 г. превышала показатель смертности в этой возрастной группе в 1986 г. (355 и 262 на 100 тыс. населения соответственно).

Результаты еще одного исследования, выполненного в США, также свидетельствуют о преждевременном старении лиц, проживающих в неблагоприятных условиях. Так, по данным R. Brown и соавт. [40], бездомные в возрасте 58 лет (средний возраст в выборке) имеют такую же частоту гериатрических заболеваний и состояний, как пожилые люди 80 лет, и их частота среди бездомных значительно выше, чем в общепопуляционной выборке. Так, 38,9% бездомных участников исследования сообщили о наличии трудностей с выполнением одного или более видов повседневной жизнедеятельности, в то время как в общей популяции пациентов аналогичного возраста частота таких нарушений составила 22,6%; когнитивные нарушения выявлены у 25,8% (против 12%); 45,1% бездомных имели нарушения зрения по сравнению с 13,8% в общепопуляционной выборке людей; недержание мочи зарегистрировано у 48,0% (у 41% в общей популяции).

Результаты исследования H. Waldron [41] показали, что в зависимости от уровня социально-экономического статуса имеются не только различия в показателях смертности, но и в скорости снижения показателей смертности во времени. В частности, среди мужчин 1941 года рождения, имевших социальное страхование и относительные доходы выше среднего уровня, ожидаемая продолжительность жизни была на 5,8 года выше, чем у мужчин, имеющих доходы ниже среднего уровня. В аналогичной группе мужчин, родившихся в 1912 г., различия в ожидаемой продолжительности жизни составили 1,2 года. Эти различия могут быть связаны с влиянием социально-экономических условий, которые со временем изменяют скорость старения среди людей из разных социально-экономических классов. Признавая несовершенство методики исследования, автор отмечает, что устранение разрыва в социально-экономическом статусе значительно увеличивает среднюю продолжительность жизни [41]. Косвенно о разной скорости старения в разных социально-экономических группах указывают исследования Y. Khang с соавт. Различия в ожидаемой продолжительности жизни между группами, входящими в максимальный и минимальный квартиль по уровню доходов, составили 6,22 года у мужчин и 1,74 года у женщин, а различия в уровне смертности при разном уровне доходов были наиболее выраженными среди лиц в возрасте 50 лет и старше. В исследование были включены 4 055 150 государственных служащих и членов их семей — 9,1% от общего населения Кореи. Продолжительность наблюдения составила 9 лет; возраст участников исследования — от 0 до 94 лет [42]. В докладах ВОЗ о состоянии здравоохранения в Европе неоднократно отмечалось наличие тесной взаимосвязи между социально-экономическим развитием страны, уровнем доходов, социальной защитой и состоянием здоровья населения. ВОЗ обращает внимание и на тот факт, что смертность в бедных и социально незащищенных слоях населения наиболее бедных стран гораздо выше, чем среди аналогичных слоев населения богатых стран. Так, величина градиента в Европе значительно ниже, чем в странах региона Ближнего Востока и Северной Африки. К наиболее уязвимым группам в плане ассоциации «бедность — плохое здоровье — преждевременная смертность» относятся алкоголики и наркоманы; лица без определенного места жительства и работы; дети (особенно сироты); мигранты; старики; лица с врожденными инвалидизирующими аномалиями развития. Чем выше удельный вес таких групп риска в обществе, тем хуже показатели общественного здоровья [43].

Оценка биологического возраста и скорости старения может способствовать лучшей идентификации здорового или нездорового процесса старения. Ряд факторов может ускорять процессы старения и, следовательно, способствовать развитию ХНИЗ, ассоциированных со старением. Наличие феномена преждевременного старения, ряда факторов, способствующих его развитию, позволяет предполагать значительный вклад преждевременного старения в высокие показатели смертности российского населения.

В то же время, учитывая растущую продолжительность жизни и увеличение доли пожилых людей в популяции, актуальным является вопрос замедления процессов старения со снижением распространенности хронической коморбидной патологии. Согласно предварительным результатам исследований, старение может быть замедлено изменениями в образе жизни, например с помощью диеты и физических упражнений, и это, по мнению E. Lakatta [25], является чрезвычайно перспективным направлением профилактической кардиологии, которая не только «созрела» для этого, но и остро нуждается в изучении этого направления. Согласно достигнутому в 2015 г. консенсусу специалистов, в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что вмешательства, направленные на замедление старения, будут задерживать и предотвращать начало многих хронических заболеваний, для которых типична манифестация в пожилом возрасте. Хотя не было полного согласия относительно всех мероприятий, V. Longo, A. Antebi и соавт. [44] считают, что наиболее перспективными стратегиями являются диетические вмешательства и некоторые лекарственные средства. Однако, поскольку в настоящее время отсутствуют надежные методы для точной количественной оценки биологического возраста и скорости старения, все перечисленное следует воспринимать как экспертные мнения. И только в случае решения вопроса точных количественных оценок, возможно, именно биологический возраст станет наиболее мощным предиктором прогноза возрастной заболеваемости и смертности, основой для решения вопросов противодействия нездоровому старению, снижению связанных с возрастом медицинских и социальных издержек.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала — И.С.

Написание текста, редактирование — И.С., М.С.