Важными факторами, влияющими на заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения (БСК) являются грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) [1-13]. Точную серологическую диагностику гриппа в клинической практике проводят достаточно редко, поэтому, как правило, анализируется ассоциация БСК не только с гриппом, но и с ОРВИ. Необходимо подчеркнуть, что грипп и ОРВИ повышают у больных БСК риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ) [3, 10-13].

Одной из принципиальных составляющих рекомендованной стратегии комплексной вторичной профилактики БСК является вакцинация против гриппа. В Российских национальных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике (2011) указано, что все пациенты с БСК должны при отсутствии противопоказаний ежегодно вакцинироваться против гриппа [1]. В рекомендациях Американской ассоциации по болезням сердца подчеркнута необходимость вакцинации против гриппа лиц с БСК (класс 1, уровень доказательности В) [2]. Многочисленными исследованиями [14-21] доказана эффективность вакцинопрофилактики гриппа в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, риска развития ИМ и МИ у данной категории населения. Среди лиц с БСК наиболее значимый благоприятный эффект вакцинопрофилактики гриппа доказан для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью [14-16, 18, 20].

Вакцинация населения против гриппа в Российской Федерации (РФ) проводится ежегодно, в соответствии с существующими нормативными документами. Необходимо отметить, что в национальном календаре прививок (приказ МЗ РФ №125н от 21.03.14) указано, что лица с БСК подлежат обязательной вакцинации против гриппа. Также постановлениями Главного государственного санитарного врача РФ от 26.07.13 и 18.11.13 рекомендовано руководителям органов исполнительной власти содействовать вакцинации против гриппа пациентов с хроническими заболеваниями, в частности лиц, страдающих БСК.

Гриппозные субъединичные инактивированные вакцины, включенные в Национальный календарь профилактических прививок, являются современными высокоэффективными препаратами, обладающими высоким профилем безопасности [22]. Многолетний опыт применения таких вакцин для специфической профилактики гриппа доказал безусловную целесообразность данного мероприятия. Хорошая переносимость, безопасность и высокая противоэпидемическая эффективность вакцинации позволили расширить показания к ее проведению за счет включения лиц с БСК и рядом других хронических неинфекционных заболеваний [1, 2, 22, 23].

Данных о проспективных исследованиях, оценивавших влияние вакцинопрофилактики гриппа не только на инфекционную заболеваемость, но и на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных БСК в различных регионах России, в том числе с оценкой реактогенности, а также уровня специфических противогриппозных антител у вакцинированных лиц, нами в доступной научной медицинской литературе не найдено. В Российской Федерации подобных исследований не проводилось.

Цель работы - оценить эффективность и безопасность вакцинопрофилактики гриппа у пациентов с БСК, находящихся под диспансерным наблюдением в поликлинике.

В исследование включались пациенты, состоящие под диспансерным наблюдением по поводу БСК в двух поликлиниках Иваново и двух поликлиниках Саратова. Всего включены 817 пациентов, пришедших на визит в поликлинику в период с 01 по 31 октября 2012 г., подписавших информированное согласие на участие в исследовании. В каждом городе в одной из поликлиник проводилась активная тактика вакцинации больных БСК, а во второй - рутинная тактика вакцинации пациентов. Среди включенных в исследование были 323 мужчины и 494 женщины, средний возраст 63,8±11,3 года. Согласившимся на вакцинацию и подписавшим информированное согласие (367 человек) была проведена вакцинация против гриппа в период с 01 по 31 октября 2012 г. с использованием вакцины Гриппол плюс - гриппозной тривалентной инактивированной («Петровакс Фарм», Россия). Отказались от вакцинации 450 человек.

В настоящей публикации проведено сравнение групп вакцинированных и невакцинированных против гриппа пациентов. Данные сравнительного анализа пациентов, обратившихся в поликлиники с активной и рутинной тактикой вакцинации, будут представлены в последующей публикации по результатам наблюдения в течение 24 мес.

В исследование включали пациентов в стабильном состоянии, с отсутствием в течение 6 мес до его начала перенесенных острого ИМ или МИ, без противопоказаний к вакцине от гриппа, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Критерием исключения был отказ пациента от участия в исследовании.

Проведена оценка инфекционной и соматической заболеваемости у всех 817 пациентов в течение 12 мес после включения в исследование. С этой целью использовали данные телефонного контакта либо визита пациентов в поликлинику на сроки 1, 3, 6 и 12-й месяцы. Дополнительно отслеживали данные амбулаторных карт, выписок из историй болезни, сертификаты о смерти. Регистрировали инфекционные, соматические заболевания, включая сердечно-сосудистые события (ИМ и нестабильную стенокардию, МИ и транзиторную ишемическую атаку, острую сердечную недостаточность, пароксизмальные нарушения ритма и проводимости сердца), все случаи госпитализаций, смертельные исходы.

Иммуногенность вакцины оценивали в соответствии с требованиями Европейского комитета к противогриппозным вакцинам (СPMP/BWP/214/96), согласно которым должны выполняться следующие критерии:

- сероконверсия (процент лиц с четырехкратным приростом титра антител после вакцинации) не менее 40%;

- серопротекция (процент лиц с защитным титром антител до и через 21-28 дней после вакцинации) не менее 70%;

- кратность нарастания титров антител по сравнению с фоновой сывороткой не менее 2,5.

Для оценки реактогенности вакцины в течение 7 дней после вакцинации регистрировали общие и местные реакции. Общие вакцинальные реакции, развивающиеся в первые 3 дня после прививки, разделяли по общепринятым критериям как слабые - появление субфебрильной температуры до 37,5 °С при отсутствии симптомов интоксикации; средней силы - подъем температуры от 37,6 до 38,5 °С, кратковременные симптомы интоксикации (недомогание, головная боль, нарушение сна, аппетита); сильные - лихорадка выше 38,6 °С, выраженные проявления интоксикации. При отсутствии температуры, симптомов интоксикации нормальный вакцинальный процесс считали бессимптомным. Местные вакцинальные реакции расценивали как: нормальные слабые, если отек и гиперемия в месте введения вакцины не превышали 50 мм в диаметре, и сильные - при диаметре более 50 мм. В качестве местной вакцинальной реакции регистрировали также болезненность по субъективным ощущениям [23].

Для оценки иммуногенности вакцины проведено в динамике исследование уровня специфических антител в крови (до вакцинации и через 5-7 мес после нее). У невакцинированных пациентов взятие проб крови проводили в те же сроки. Были исследованы в динамике сыворотки крови у 97 невакцинированных и у 105 вакцинированных пациентов. Определение в сыворотке крови титров антител к вирусу гриппа исследовали при помощи реакции торможения гемагглютинации (РТГА) с диагностикумом, приготовленным на основе антигенов эпидемических штаммов вируса гриппа А/H1N1/California/07/09 A/California/7/2009, A/H3N2/Victoria/361/11 и B/Wisconsin/1/10.

Данные, полученные в ходе исследования, анализировались с помощью пакета компьютерных программ SAS версия 9.3. Для оценки средних значений в группах сравнения применяли t-критерий Стьюдента. Достоверность частоты наличия признака в сравниваемых группах оценивали непараметрическим методом с использованием критерия &khgr;². Достоверными считали различия при р<0,05. При множественном сравнении для определения достоверности различий между группами вводилась поправка по методу Бонферони. Для оценки рисков развития событий использовали метод множественного регрессионного анализа с применением модели Кокса. Построение кривых Каплана-Мейера применяли для оценки достоверности различий времени до развития инфекционного заболевания, сердечно-сосудистого события в группах сравнения.

Из представленных в табл. 1 данных следует, что в группе вакцинированных средний возраст, а также уровень диастолического артериального давления (АД) были достоверно выше, чем у невакцинированных (р<0,001).

В группе вакцинированных доля лиц мужского пола была достоверно меньше (35,4%), чем в группе непривитых (42,9%; р<0,03). Таким образом, приверженность к вакцинации против гриппа была более характерна для пациентов с БСК старшего возраста, преимущественно женщин. Кроме того, у вакцинированных пациентов достоверно меньшим было число заболеваний ОРВИ и гриппом за 2011 г., предшествовавший включению в исследование (р<0,0001). С целью учета межгрупповых различий при многофакторном сравнении групп вакцинированных и невакцинированных лиц применялась поправка Бонферрони для определения значимости различий (с учетом данной поправки значимыми при многофакторном сравнении считали различия при р<0,002).

Общие реакции после введения вакцины развились у 15 (4,1%) пациентов (7 мужчин и 8 женщин, средний возраст 66,3±8,9 года) из 367 привитых. Наиболее часто развивались головная боль и ощущение общей слабости (в 3,0 и 2,4% случаев вакцинации соответственно), наиболее редкими были гипертермия (в виде легкой температурной реакции) - у 2 (0,5%) вакцинированных пациентов и миалгия - у 3 (0,8%). Общие реакции развивались в среднем через 1,5±0,6 сут после вакцинации (от 1-х до 3-х суток). Средняя продолжительность общих реакций на вакцинацию составила 1,8±1,1 сут. Все зафиксированные общие реакции были легкой степени, в ряде случаев со слабой температурной реакцией (не более 37,5 °С). Общих реакций средней силы и сильных не зарегистрировано.

Местные реакции после введения вакцины развились у 13 (3,5%) пациентов (2 мужчин и 11 женщин, средний возраст 73,2±8,7 года). Наиболее часто развивалось покраснение (3,5% случаев), более редко отмечалась местная болезненность в сочетании с покраснением в области инъекции вакцины - у 3 (0,8%) пациентов. У 1 (0,3%) пациентки 85 лет на 3-и сутки после вакцинации развилась выраженная местная реакция в виде сочетания покраснения, болезненности и инфильтрата размером 6 см, которая не потребовала специального лечения и сохранялась в течение 3 сут. Таким образом, в 12 (92,3%) из 13 случаев местные реакции были слабыми, а в 1 (7,7%) зарегистрирована сильная местная реакция. Местные реакции развивались в среднем через 2,2±1,2 сут после вакцинации (от 1-х до 6-х суток). Средняя продолжительность местных реакций на вакцинацию составила 3,2±1,0 сут, терапия проводилась только в одном случае (у пациентки 81 года с болезненностью и покраснением в месте инъекции, ей был назначен тавегил 2 мг в сутки в течение 2 дней). У 2 пациентов развились как общие, так и местные реакции после проведения вакцинации против гриппа.

В табл. 2 представлены результаты исследования серологических показателей у вакцинированных и невакцинированных пациентов с БСК.

Было выявлено, что иммунизация противогриппозной вакциной Гриппол плюс пациентов с сердечно-сосудистой патологией привела к достижению соответствующих международным стандартам уровням сероконверсии (от 50,5 до 67,7%) для всех трех вакцинных штаммов и к высоким уровням серопротекции (от 81,7 до 83,9%). Кратность нарастания титров антител к трем штаммам также была высокой и составила от 2,8 до 5,6. В группе невакцинированных показатели серопротекции были низкими и составили от 41,0 до 48,6%. Важно подчеркнуть, что у 8 (7,6%) пациентов этой группы, имевших клинику ОРВИ, было обнаружено более чем 4-кратное нарастание титров антител, что указывает на серологически подтвержденный диагноз «грипп».

Таким образом, вакцинация против гриппа лиц с БСК приводила к формированию высоких защитных титров антител, сохраняющихся как минимум в течение полугода после вакцинации. Показатели иммуногенности (серопротекции, сероконверсии и кратности нарастания титров антител) для всех вакцинных штаммов соответствовали международным критериям, предъявляемым к противогриппозным вакцинам.

У вакцинированных пациентов с БСК по сравнению с невакцинированными число случаев инфекционных заболеваний за 12 мес наблюдения было достоверно меньше (89 и 223 случая соответственно; р<0,0001), в том числе ОРВИ (17 и 50 случаев; p=0,0008). Период времени до развития первого инфекционного заболевания у больных групп сравнения достоверно отличался, начиная со 2-го месяца после включения в исследование; р<0,0001) (рис. 1).

При оценке риска развития первого инфекционного заболевания методом многофакторного регрессионного анализа с использованием модели Кокса (в том числе с учетом факторов возраста, пола, статуса вакцинации, анамнестических данных) выявлено независимое влияние фактора возраста. Риск развития первого инфекционного заболевания был на 1,9% ниже с увеличением возраста на 1 год (95% доверительный интервал (ДИ) 0,8-2,9%; p=0,0005). Риск развития второго инфекционного заболевания также уменьшался с возрастом (ОР 0,97; 95% ДИ 0,95-0,99; р=0,01). Меньший риск развития инфекционного заболевания у более старших пациентов, возможно, отчасти связан с их менее подвижным образом жизни и обусловленной этим меньшей частотой пребывания в местах скопления людей во время эпидсезона ОРВИ и гриппа.

Данные табл. 3 указывают на то, что в группе вакцинированных были достоверно меньше: среднее число инфекционных заболеваний на одного пациента (р<0,0001) и среднее количество симптомов на одно инфекционное заболевание (р=0,0045).

Кроме того, у вакцинированных пациентов по сравнению с невакцинированными имела место тенденция к меньшему числу госпитализаций по всем причинам (21 и 36 случаев соответственно; р=0,20), в том числе меньшему числу госпитализаций по поводу инфекционных заболеваний (2 и 6 случаев; р=0,25) и БСК (11 и 23 случая; р=0,13).

Число случаев неинфекционных событий в группах сравнения за период наблюдения значимо не различалось (57 и 73 случая; р=0,95), включая и число неинфекционных событий, связанных с БСК (31 и 46 случаев соответственно; р=0,39).

Была выявлена тенденция к более низкой частоте развития ряда осложнений БСК, госпитализаций по поводу БСК, меньшему среднему числу случаев ухудшения течения БСК на одного пациента в группе вакцинированных лиц (табл. 3 и 4).

Однако важно подчеркнуть, что при оценке комбинированной конечной точки, соответствующей совокупности числа случаев МИ, ИМ, смертей от этих осложнений, а также числа случаев госпитализаций по поводу БСК (13 и 32 случая в группах сравнения) достоверность различий значима, р=0,026.

За 12 мес после включения в исследование умерли 13 (1,6%) пациентов (7 из группы вакцинированных и 6 из группы невакцинированных), из них в 8 случаях причиной смерти были БСК и их осложнения (внезапная сердечно-сосудистая смерть - 4, МИ - 3, декомпенсация хронической сердечной недостаточности - 1), а в 5 случаях - онкологические заболевания. Достоверных различий по частоте развития смертельных исходов в группах сравнения не было. Средний возраст умерших был 70,4±8,4 года, т.е. достоверно больше (p<0,05), чем средний возраст включенных в исследование (63,8±11,3 года). Возраст умерших от БСК (8 человек) составлял 73,6±6,4 года, что достоверно больше (p<0,05), чем у остальных 5 умерших (причина смерти - онкологические заболевания) - 65,2±8,5 года. Наибольшим был средний возраст у лиц (3 случая), умерших от МИ, - 75,7±0,9 года.

По данным многофакторного регрессионного анализа были выявлены 2 фактора, значимо влияющих на риск развития сердечно-сосудистых событий у включенных в исследование пациентов: возраст, увеличение которого на 1 год повышало риск на 2,4% (ДИ 0,2-2,6%; p=0,03), а также мужской пол, принадлежность к которому увеличивала риск в 2 раза (ДИ 1,3-3,4; p=0,003).

При оценке кривых Каплана-Мейера (рис. 2) выявлена тенденция к большей длительности периода времени от включения в исследования до развития сердечно-сосудистого события у вакцинированных лиц, по сравнению с невакцинировнными (р=0,16), влияние других факторов в модели было нивелировано.

В настоящем исследовании получены данные об эффективности вакцинопрофилактики гриппа у лиц с БСК по показателям инфекционной и соматической заболеваемости. Общие и местные реакции легкой степени имели место лишь в 4,1 и 3,5% случаев соответственно, что указывает на хорошую переносимость, безопасность применявшейся вакцины. Кроме того, показатели иммуногенности вакцины, исследованные у 105 пациентов, соответствовали международным требованиям к противогриппозным вакцинам.

Следует отметить, что группа вакцинированных была старше в среднем на 2,8 года, имела более высокий уровень диастолического АД, меньшее число заболеваний ОРВИ и гриппом в течение года, предшествовавшего вакцинации. Эти различия были учтены при проведении статистического анализа данных пациентов в группах сравнения (вакцинированных и невакцинированных против гриппа) с помощью методов построения кривых Каплана-Мейера и многофакторного регрессионного анализа.

Полученные результаты исследования показали высокую эффективность вакцинации против гриппа у больных БСК по снижению инфекционной заболеваемости, прежде всего по снижению частоты развития ОРВИ. Следует подчеркнуть, что врачами поликлиники у больных, включенных в исследование, ни разу не ставился диагноз гриппа, однако по результатам серодиагностики среди 105 невакцинированных пациентов было выявлено 8 (7,6%) серологически подтвержденных случаев перенесенного гриппа, в то время как в группе вакцинированных таких случаев не обнаружено. Это служит дополнительным подтверждением целесообразности вакцинопрофилактики гриппа, в частности у лиц с БСК. Важно также отметить, что у вакцинированных пациентов не только реже развивались инфекционные заболевания, но и меньшим было число симптомов в случае развития ОРВИ.

Наличие выраженных тенденций различия групп сравнения по ряду показателей (прежде всего по числу случаев развития мозгового инсульта, госпитализаций по поводу БСК) заслуживает внимания и дает основание полагать, что при увеличении числа включенных в исследование пациентов и/или длительности их наблюдения ряд достоверных различий будет выявлен. Так, например, в случае проведения повторной вакцинации, продолжения последующего дополнительного наблюдения вакцинированных и невакцинированных лиц в течение 12 мес при условно предполагаемом удвоении числа наблюдений и событий ожидаемая достоверность между группами сравнения составит р=0,02 по числу случаев МИ, а также р=0,03 по числу случаев госпитализации по поводу БСК. Также следует отметить, что в период с осени 2012 г. по весну 2013 г. в Ивановской и Саратовской областях не был превышен эпидемический порог заболеваемости ОРВИ и гриппом (заболеваемость составила в Ивановской области 2640-3172, а в Саратовской области 1204-1923 на 100 000 населения). Поэтому влияние ОРВИ и гриппа на клиническое течение и частоту развития осложнений БСК в этот период не было столь выраженным, как это имеет место во время эпидемии. В настоящей публикации проведено сравнение групп вакцинированных и невакцинированных пациентов без углубленного анализа с учетом различной тактики вакцинации в поликлиниках, данные которого будут представлены в последующей публикации.

Важным результатом исследования является выявление более высокого риска инфекционных заболеваний, в частности ОРВИ и гриппа, у лиц с БСК более молодого возраста. Это является дополнительным подтверждением целесообразности предпринятого расширения показаний к вакцинации против гриппа в Национальном календаре прививок (ранее среди больных с БСК вакцинация против гриппа в обязательном порядке должна была предлагаться только лицам старше 60 лет).

1. У пациентов с БСК, вакцинированных против гриппа, при наблюдении в течение 12 мес достоверно реже, чем у невакцинированных, регистрировались случаи ОРВИ (4,6 и 11,1%; p<0,0001), случаи инфекционных заболеваний в целом (24,3 и 49,6%; p<0,0001), а случаи развития ОРВИ характеризовались меньшим числом клинических симптомов.

2. У пациентов с БСК, вакцинированных против гриппа, при наблюдении в течение 12 мес выявлена тенденция к меньшему числу осложнений и эпизодов течения данных заболеваний, а совокупное число случаев мозгового инсульта, инфаркта миокарда, смерти от этих осложнений и госпитализации по поводу БСК было достоверно меньше (p=0,026), чем у невакцинированных.

3. Применение у пациентов с БСК вакцины Гриппол плюс безопасно и легко переносится вакцинируемыми (легкой степени общие и местные реакции развивались в 4,1 и 3,5% случаев соответственно).

4. Вакцинация против гриппа у наблюдаемой категории пациентов приводила к формированию высоких защитных титров антител, сохраняющихся как минимум в течение полугода после вакцинации. Показатели иммуногенности вакцины для всех вакцинных штаммов соответствуют международным критериям, предъявляемым к противогриппозным вакцинам.

5. Установлено, что вакцинопрофилактика гриппа является важным резервом повышения качества комплексной медицинской профилактики у пациентов с БСК.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн - С.Б., М.Л., В.Г., Е.П., М.С., А.Н., Н.П., М.А.

Сбор и обработка материала, анализ и проверка полученных данных - С.Р., О.Н., О.Б., Е.К., П.Д., Н.Ф., П.Д., А.М., Е.П., М.А., Е.Б.

Статистическая обработка данных - А.Д., В.К. Е.Б.

Написание текста и редактирование - М.Л., С.Б., Е.П., В.Г.