Введение

В настоящее время бесплодие является распространенной не только медицинской, но и социально-демографической проблемой [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), бесплодие выявлено у 17,5% людей во всем мире [2, 3]. На долю мужского фактора инфертильности приходится от 30% до 50% [2]. При этом в 30—40% случаев не удается выявить этиопатогенетические факторы мужского бесплодия, что значительно затрудняет лечение [4]. В последнее время проводится непрерывный научный поиск новых препаратов для улучшения мужской фертильности и уменьшения симптомов, ассоциированных с андрогенодефицитом, вызванным повышением возраста. Для улучшения репродуктивной функции разработаны методы лечения с использованием антиэстрогенов, гонадотропинов, а для профилактики преждевременного старения организма и связанных с данным состоянием симптомов применяются препараты тестостерона [5, 6]. Однако их применение сопряжено с рядом противопоказаний и рисков [6]. Неспецифические препараты, такие как антиоксиданты и аминокислоты, в исследованиях характеризуются разной степенью эффективности [7, 8]. Одним из таких неспецифических препаратов является L-карнитин [9]. В некоторых исследованиях демонстрируется его эффективность в отношении астенозооспермии [9], однако в некоторых работах указано, что достигнутый эффект сопоставим с плацебо [10]. Поэтому мы выбрали данный препарат в качестве конкурентного вмешательства. Основным препаратом исследования является «Пинеамин», он представляет собой комплекс водорастворимых полипептидных фракций эпифиза крупного рогатого скота. Пептиды пинеалоцитов, входящие в состав данного препарата, стимулируют секрецию эндогенного мелатонина эпифизом. Мелатонин — индолоподобный нейрогормон шишковидной железы, который контролирует множество физиологических функций, выходящих далеко за рамки регуляции циркадного ритма [11].

«Пинеамин» с 2016 г. успешно применяется в гинекологической практике [12—15]. Например, установлена его эффективность в лечении преждевременной недостаточности яичников [12, 13, 15]. Кроме того, при оценке действия препарата в отношении симптомов, ассоциированных со старением женщины, установлено, что «Пинеамин» является эффективным средством для облегчения тяжести климактерических симптомов в менопаузе более 1 года после последней менструации, а также установлена его высокая терапевтическая активность в лечении нейровегетативных проявлений климактерического синдрома [16]. Большинство данных эффектов проявляются на 90-й день после начала лечения, что свидетельствует о продолжительном механизме действия препарата [17].

При этом когортные исследования применения препарата «Пинеамин» у мужчин не проведены, опубликован лишь единичный клинический случай его использования при гипогонадизме с положительным результатом [18]. Однако в литературе описаны благоприятные эффекты влияния эндогенного мелатонина на репродуктивное здоровье мужчин [18]. Эндогенный мелатонин за счет активации StaR-белка (Steroidogenic acute regulatory protein) отвечает за транспорт холестерина в митохондрии клеток Лейдига, тем самым инициирует стероидогенез, опосредует противовоспалительный и протективный эффект, восстанавливая гемато-тестикулярный барьер, повышая активность антиоксидантных систем, нивелируя вызванные окислительным стрессом воздействия активных форм кислорода на сперматозоиды [11, 18—20]. Кроме того, мелатонин предупреждает развитие ассоциированных с возрастом заболеваний у мужчин (метаболического синдрома, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний) [11].

Высокая эффективность препарата «Пинеамин» в повышении женской фертильности и снижении нейровегетативных проявлений климактерического синдрома, а также положительное влияние эндогенного мелатонина на репродуктивное здоровье мужчин вызвали большой интерес к влиянию данного препарата на возрастные изменения у мужчин и обусловили актуальность предпринятой работы.

Цель исследования — оценить динамику показателей качества эякулята и симптомов, ассоциированных со старением мужчины, на фоне применения препарата «Пинеамин» в сравнении с конкурентным вмешательством — применением препарата L-карнитин.

Материал и методы

Дизайн исследования

Пилотное многоцентровое рандомизированное в параллельных группах интервенционное сравнительное проспективное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст 18—50 лет, мужской пол, патозооспермия.

Критерии невключения: криптозооспермия, азооспермия, варикоцеле, носительство антиспермальных антител, носительство урогенитальных инфекций, гипотиреоз, тиреотоксикоз, гиперпролактинемия, гипогонадизм, гиперкортицизм, сахарный диабет, морбидное ожирение, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, тяжелая аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия, травмы головного мозга, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 12 мес, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, рак предстательной железы, яичек, психические заболевания, эпилепсия, деменция, болезнь Альцгеймера, острые воспалительные заболевания, неполное восстановление после хирургического вмешательства, период реабилитации после оперативного вмешательства или хирургическое вмешательство, назначенное на время участия пациента в исследовании, наличие в анамнезе предшествующего негативного опыта репродуктивной реабилитации, запланированные на время исследования, но не предусмотренные протоколом методы диагностики и лечения, которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования, наличие в настоящий момент или в анамнезе (за 2 года до первого применения исследуемого препарата) сведений об алкоголизме, наркотической, лекарственной зависимости и/или токсикомании, участие пациента в другом клиническом исследовании, применение любых экспериментальных или рутинных препаратов или устройств медицинского назначения в течение 2 нед до первого введения исследуемого препарата, недееспособность пациента.

Критерии исключения: невыполнение программы исследования, непереносимость или аллергические реакции, возникшие при применении препарата исследования и/или препарата сравнения.

Условия проведения

Медицинские данные собраны в поликлинике с клинико-диагностическим центром при ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ООО «Клинико-диагностический центр «Клиника доктора Кулик», поликлинической базе ФГБОУ ВО «АГМУ» Минздрава России (г. Барнаул).

Продолжительность исследования

Период сбора материала — с мая 2023 г. по декабрь 2024 г. Данные собирали двукратно.

Описание медицинского вмешательства

Осуществляли забор эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3—5 сут) исходно и через 3 мес лечения. Пациентам основной группы (группа препарата «Пинеамин», n=30) назначали препарат «Пинеамин» десятидневными курсами ежедневных внутримышечных инъекций в дозе 10 мг на инъекцию, по одному курсу 1 раз в 30 дней, всего 3 курса. Пациентам контрольной группы (группа L-карнитина, n=30) назначали препарат L-карнитин перорально ежедневно в суточной дозе 500 мг длительностью 3 мес.

Основной исход исследования

Основным исходом исследования является получение данных о динамике показателей качества эякулята.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительным исходом исследования является получение данных о динамике симптомов, ассоциированных со старением мужчины.

Анализ в группах

Проведен анализ данных обследования пациентов группы исследуемого препарата и группы препарата конкурентного вмешательства.

Методы регистрации исходов

Оценка спермограмм осуществлялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2010 г. [21]. Проведено анкетирование пациентов с применением опросника симптомов, ассоциированных со старением мужчины (AMS) [22].

Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: исследование пилотное, объем выборки предварительно не рассчитывался.

Рандомизация: методом подбора пары.

Маскирование: не применялось.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 13.0 (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка и 95% доверительного интервала (ДИ); сравнение групп осуществлялось непараметрическими методами с использованием теста Уилкоксона и U-критерия Манна—Уитни. Базовый уровень статистически значимости в медицинских исследованиях составляет p<0,05, но в представляемом исследовании проводились множественные сравнения, поэтому применялась поправка Бонферрони.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Включены 30 мужчин в основную группу (группу препарата «Пинеамин») и 30 мужчин в контрольную группу (группу L-карнитина). Группы сопоставимы по антропометрическим и изучаемым параметрам (табл. 1).

Таблица 1. Исходные данные групп на момент включения в исследования

Примечание. Данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, U-критерий Манна—Уитни; ИМТ — индекс массы тела. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,01.

Основные результаты исследования

У пациентов, получавших «Пинеамин», выявлены статистически значимые различия в показателях качества эякулята до и после терапии (табл. 2). Все исследуемые показатели улучшились.

Таблица 2. Динамика показателей у лиц основной группы (группы препарата «Пинеамин»)

Примечания. Данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, тест Уилкоксона. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,025.

У пациентов, получавших L-карнитин, выявлены статистически значимые различия в показателях подвижности сперматозоидов (улучшилась) до и после терапии (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей у лиц контрольной группы (группы L-карнитина)

Примечание. Данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, тест Уилкоксона. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,025. * — различия статистически значимы.

При сравнении величин изменения исследуемых параметров выявлены статистически значимые различия во всех изучаемых показателях качества эякулята (табл. 4).

Таблица 4. Величины изменений исследуемых параметров

Примечание. Данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, U-критерий Манна—Уитни. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,025. * — различия статистически значимы.

Величины изменения исследуемых параметров были более выраженными у лиц основной группы (группы препарата «Пинеамин»). Изменения величин исследуемых параметров также были клинически значимыми и составили в среднем 24 (95% ДИ 12; 36) млн/мл для концентрации, 18 (95% ДИ 12; 25)% для подвижности и 2 (95% ДИ 1,5; 3,0)% для морфологически нормальных форм сперматозоидов.

Изменения величин исследуемых параметров у лиц контрольной группы (группы L-карнитина) не были клинически значимыми и составили в среднем 0,5 (95% ДИ –1; 2) млн/мл для концентрации, 2,5 (95% ДИ –0,5; 6)% для подвижности и 0,0 (95% ДИ 0,0; 0,5)% для морфологически нормальных форм сперматозоидов.

Дополнительным результатом исследования являлось статистически значимое уменьшение симптомов, ассоциированных со старением мужчины, у лиц основной группы (группы препарата «Пинеамин»). Общая оценка по AMS составила исходно 22 [19; 27] балла, в динамике 19 [18; 29] баллов (p<0,001, тест Уилкоксона). В то же время у лиц контрольной группы (группы L-карнитина) статистически значимого уменьшения симптомов, ассоциированных со старением мужчины, не было. Общая оценка по AMS составила исходно 21 [19; 33] балл, в динамике 21 [20; 33] балл (p=0,067, тест Уилкоксона). Величина изменения симптомов, ассоциированных со старением мужчины, у лиц основной группы (группы препарата «Пинеамин») составила –1 [–4; 0], а у лиц контрольной группы (группы L-карнитина) — 0 [–1; 1] (p<0,001, U-критерий Манна—Уитни).

Уменьшение симптомов, ассоциированных со старением мужчины, у лиц контрольной группы (группы L-карнитина) не являлось клинически значимым и составило в среднем 0 (95% ДИ 0; 1) баллов. У лиц основной группы (группы препарата «Пинеамин») эта величина составила –3(95% ДИ –4; –1) балла, клиническое значение такого изменения дискуссионно.

Нежелательные явления

Не отмечены.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

При использовании препарата «Пинеамин» результаты динамики показателей качества эякулята и симптомов, ассоциированных со старением мужчины, лучше таковых, чем при применении L-карнитина.

Обсуждение основного результата исследования

Исследование препарата «Пинеамин» на мужской популяции проведено впервые, поэтому сравнить полученные результаты с данными других исследователей не представляется возможным. При этом в литературе представлены работы, проведенные на российской популяции мужчин, в которых изучалось воздействие неспецифических препаратов на показатели качества эякулята [23, 24]. Так, оценивались величины изменений концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов на фоне применения комплекса антиоксидантов, они составили –2 [–4; 3] млн/мл, 14 [3; 21]% и 0 [–1; 1]% соответственно [24]. Кроме того, эти же изменения оценивались на фоне лечения ожирения препаратом лираглутид, они составили 2 [0; 4] млн/мл, 10 [1; 18]% и 1 [0; 2]% соответственно [25]. Таким образом, результаты, достигнутые путем применения препарата «Пинеамин», лучше в отношении концентрации и морфологии сперматозоидов и сопоставимы в отношении подвижности сперматозоидов.

«Золотым стандартом» в отношении коррекции симптомов, ассоциированных со старением мужчины, является андрогенная терапия препаратами тестостерона [5]. В недавнем исследовании, включающем 147 мужчин российской популяции, получавших такую терапию, величина изменения оценки по AMS в баллах составила –8 [–11; –6] за 6 мес и –10 [–12; –8] за 12 мес [25]. В нашем исследовании эта величина составила –1 [–4; 0] балл, что значительно ниже, но и наблюдение было менее длительным — 3 мес. Возможно, при более длительном сроке применения препарата «Пинеамин» влияние на симптомы, ассоциированные со старением мужчины, было бы более выраженным.

Ограничения исследования

Ограничением результатов исследования является то, что выборка пациентов мала и маскирование не проводилось, следовательно, в исследованиях с большей степенью доказательности выводы могут измениться. Для подведения окончательных итогов касательно эффективности и целесообразности медикаментозной терапии мужчин препаратом «Пинеамин» требуется проведение мультицентрового рандомизированного двойного слепого проспективного плацебо-контролируемого исследования достаточной мощности.

Заключение

Использование препарата «Пинеамин» может быть перспективным в лечении мужчин с патозооспермией, а также для облегчения симптомов, ассоциированных с повышением возраста.

Источник финансирования. Исследование выполнено при поддержке компании ООО «ГЕРОФАРМ», Россия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Аль-Шукри А.С., Роживанов Р.В.

Сбор и обработка материала — Аль-Шукри А.С., Яковлев А.В., Францишевская М.К., Борискин А.Г.

Статистический анализ данных — Роживанов Р.В.

Написание текста — Аль-Шукри А.С., Яковлев А.В., Францишевская М.К., Борискин А.Г., Гайдайчук К.Е.

Редактирование — Аль-Шукри А.С., Роживанов Р.В., Яковлев А.В., Францишевская М.К., Борискин А.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.