Введение
Актуальность изучения гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) обусловлена высоким уровнем заболеваемости, а также отсутствием однозначных представлений о механизмах перехода предракового процесса в рак. В структуре гинекологических заболеваний гиперплазия эндометрия (ГЭ) занимает второе место после инфекционных болезней (от 15% до 50%, по данным разных авторов) [1—3]. Эпидемиологическая ситуация в отношении ГПЭ на сегодняшний день остается недостаточно изученной. Это связано с отсутствием регистра данной патологии, а также с введением новой классификации ГПЭ и появлением новой нозологической единицы: эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия (ЭИН). В настоящее время отсутствуют эпидемиологические исследования, которые бы уточнили распространенность ЭИН и доброкачественной эндометриальной гиперплазии в российской популяции и мире в целом.
По данным литературы, в развитых странах насчитывается порядка 200 тыс. новых случаев ГПЭ ежегодно [4]. В крупное популяционное исследование 2009 г. включено более 63 тыс. гистологических образцов эндометрия, выявлена заболеваемость простой ГЭ 58 на 100 тыс. женщин в год, сложной ГЭ — 63 на 100 тыс., атипической ГЭ (АГЭ) — 17 на 100 тыс. [5].
Работы отечественных авторов, таких как Б.И. Железнов, Е.А. Смирнова, которые описывают частоту выявления АГЭ, датируются 1970 г. По результатам исследований, АГЭ наблюдается с частотой от 1,7% до 5,8% всех образцов эндометрия [6, 7].
Эндометриальная гиперплазия, особенно ее атипическая форма, имеет высокий риск трансформации в эндометриальный рак, который в настоящее время занимает второе место среди злокачественных новообразований у женщин после рака молочной железы и лидирует в структуре онкогинекологической заболеваемости.
Определение понятия и классификация
Единого определения эндометриальной гиперплазии нет, однако суть понятия наиболее часто сводится к изменению соотношения строма/железá в ткани эндометрия в сторону увеличения железистого компонента [8, 9].
По мнению других авторов, понятие ГЭ должно учитывать не только количественные изменения баланса железистого и стромального компонентов эндометрия, но и качественную перестройку эндометриальных желез, а именно появление признаков клеточной атипии разной степени выраженности, вплоть до развития рака эндометрия (РЭ) [10—12].
В результате многочисленных научных исследований и углубленного изучения молекулярных процессов меняются подходы к патогенезу и классификации ГПЭ.
В ряде работ последних лет показано, что если ГЭ без атипии является результатом абсолютной или относительной гиперэстрогении, то АГЭ представляет собой прогрессирующее моноклональное мутационное повреждение эпителиальных клеток с независимым от системного гормонального влияния локальным ростом [13].
Диагноз ГЭ устанавливается на основании результатов цитологического или гистологического исследования с использованием морфологических критериев, которые неоднократно претерпевали изменения. В основу диагностических критериев положена оценка баланса железистого и стромального компонентов эндометрия, а также отсутствие или наличие атипических эпителиальных клеток.
С учетом новой концепции бинарной системы ЭИН в 2014 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила классификацию ГЭ, подтвердив ее во время пересмотра в 2020 г. [14, 15].
Гиперплазии эндометрия представлена двумя категориями:
1. Эндометриальная гиперплазия без атипии (синоним: доброкачественная эндометриальная гиперплазия). Обязательными диагностическими критериями являются увеличение эндометриального соотношения железá/строма, тубулярность, ветвление и/или кистозно расширенные железы, напоминающие пролиферативный эндометрий, равномерное распределение измененных ядер в исследуемой ткани.
2. Эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия (синоним: эндометриальная атипическая гиперплазия эндометрия). Обязательными диагностическими критериями являются морфологические изменения клеток эндометрия со скученностью эндометриальных желез и поврежденной цитологической картиной эпителия, отличной от окружающих желез, которые могут встречаться в виде единичных измененных клеток и/или в виде островков неопухолевых желез.
Термины «простая гиперплазия» и «комплексная (сложная) гиперплазия» упразднены, вместо термина «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» рекомендован термин «эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия» для акцентирования связи диагноза с эндометриоидным, а не с серозным типом опухоли эндометрия [16].
Бинарная классификация ВОЗ одобрена и рекомендована к применению ведущими экспертными организациями мира: Королевской коллегией акушеров и гинекологов (RCOG) в 2016 г. и Международной ассоциацией акушеров и гинекологов (FIGO) в 2018 г. [17, 18].
Представление об этиопатогенезе гиперпластических процессов эндометрия
Наиболее значимым патогенетическим фактором развития доброкачественной эндометриальной гиперплазии на сегодняшний день считается гиперэстрогенемия [8, 14, 17, 19—21]. Она, в свою очередь, может быть обусловлена несколькими причинами, которые и являются факторами риска развития ГЭ.
В репродуктивном периоде состояние гиперэстрогенемии могут вызывать: синдром поликистозных яичников, когда увеличенная концентрация периферических андрогенов конвертируется в избыток эстрогенов; хроническая ановуляция или бесплодие, когда имеется относительный избыток эстрогенов без должного содержания прогестерона, что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. В перименопаузальном и постменопаузальном возрасте имеет влияние экзогенный эстроген в составе менопаузальной гормональной терапии или терапии тамоксифеном, который является антагонистом эстрогеновых рецепторов в молочной железе, но агонистом в эндометрии [22]. В любом возрасте повышенное содержание эстрогена может быть вызвано ожирением (адипоциты содержат фермент ароматазу, который переводит андрогены в эстрогены, повышая их уровень в крови) [23]. Уже избыточная масса тела (индекс массы тела (ИМТ) больше 25 кг/м2), а не только ожирение (ИМТ больше 30 кг/м2) приводит к повышенному риску развития патологии эндометрия. Так, по результатам исследования «случай — контроль», опубликованным в журнале Lancet, при избыточной массе тела риск развития заболеваний эндометрия увеличивается в 200—400 раз [24].
Ожирение часто сопровождается другими элементами метаболического синдрома (сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь), которые самостоятельно повышают риск развития гиперпластических и неопластических заболеваний эндометрия [20].
Встречаются заболевания яичников, приводящие к гиперэстрогенемии: стромальная гиперплазия и гипертекоз яичников, вызывающие гиперандрогенизм, а также гормонопродуцирующие опухоли яичника [22].
Помимо эстрогенной стимуляции такие факторы, как иммуносупрессия и инфекции, играют свою роль в развитии ГПЭ. Ретроспективный анализ состояния 45 пациенток после трансплантации почки с аномальными маточными кровотечениями (АМК) показал двукратное увеличение частоты развития ГЭ по сравнению с пациентками контрольной группы (69% и 33% соответственно) [25].
Некоторые исследования демонстрируют нарастание маркеров воспаления (лейкоцитов, CD45+, уровня цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α, активность протеаз и их ингибиторов) в цепочке: нормальный эндометрий — ГЭ без атипии — атипическая эндометриальная гиперплазия [26, 27].
Роль микробиоты в развитии ГПЭ на сегодняшний день уточняется. Выполнены небольшие по объему исследования, показывающие, что в гиперплазированном эндометрии превалируют бактерии родов Parabacteroides и Capnocytophaga, что отличается от состава микробиоты в неизмененных и злокачественных клетках эндометрия. Можно предположить, что происходит изменение бактериального состава при развитии ГЭ, и это может служить прогностическим и диагностическим фактором эндометриальной малигнизации [28].
Помимо перечисленных факторов риска имеется генетический риск развития РЭ, превышающий на 40—60% популяционный уровень. Ему подвержены пациенты с синдромом Линча (неполипозный колоректальный рак в сочетании со злокачественной опухолью эндометрия). Для данной группы пациентов разработана программа селективного скрининга — биопсия эндометрия начиная с 35 лет. Однако следует помнить, что эффективного скрининга снижения смертности больных РЭ в популяции не существует [29].
Активно изучается роль эпигенетики и накопления мутационных альтераций в развитии эндометриальной гиперплазии. Однако выявлено, что ГЭ без атипии в отличие от ее атипической формы не имеет сходных генетических мутаций, которые характерны для эндометриального рака [14, 30].
Клиническая картина гиперплазии эндометрия
Основным проявлением ГЭ является аномальное маточное кровотечение (АМК), которое часто возникает на фоне задержки менструации, реже — при регулярном цикле. В 10% случаев имеется бессимптомное течение. У больных с ожирением может наблюдаться олигоменорея, которая чередуется с АМК.
Диагностика гиперплазии эндометрия
Для диагностики важна оценка характеристик менструального цикла, паритета, наличия гинекологических заболеваний, необходимы сведения о приеме лекарственных средств, определение ИМТ, проведение гинекологического осмотра. Лабораторная диагностика включает клинический анализ крови, коагулограмму, гормональное обследование при нерегулярном менструальном цикле, Пап-тест, УЗИ органов малого таза. В репродуктивном возрасте УЗ-критерии ГЭ четко не обозначены, но увеличение М-эхо более 7—8 мм на 5—7-й день цикла, неоднородность его структуры позволяют заподозрить ГЭ. В постменопаузе толщина эндометрия должна составлять не более 4 мм. Применение доплерометрии может дать дополнительную информацию об изменениях в эндометрии. Диагноз должен быть верифицирован при выполнении аспирационной биопсии в амбулаторных условиях, или при гистероскопии с прицельной биопсией эндометрия, или с помощью фракционированного кюретажа цервикального канала и полости матки. Точность морфологической диагностики зависит от метода забора материала, типа ГЭ, квалификации патоморфолога.
Лечение гиперплазии эндометрия
Лечение ГЭ в настоящее время проводится согласно клиническим рекомендациям Минздрава России 2021 г. [19].
После морфологической верификации диагноза ГЭ в качестве медикаментозной терапии локального воздействия рекомендован левоноргестрел 20 мкг/24 ч в форме внутриматочной терапевтической системы (уровень убедительности рекомендаций — А, уровень достоверности доказательств — 1).
Показания к применению внутриматочной системы, содержащей левоноргестрел (ЛНГ-ВМС), согласно инструкции:
— контрацепция;
— идиопатическая меноррагия;
— профилактика ГЭ при проведении заместительной гормональной терапии эстрогенами.
Показаний к применению ЛНГ-ВМС для лечения ГЭ в официальной инструкции нет.
В случае противопоказаний к применению системы ЛНГ-ВМС или отказа от ее введения при ГЭ без атипии возможно назначение в непрерывном или пролонгированном циклическом режимах прогестагенов. Прогестагены в циклическом режиме менее эффективны для регрессии ГЭ без атипии по сравнению с непрерывным режимом приема и применением ЛНГ-ВМС (уровень убедительности рекомендаций — B, уровень достоверности доказательств — 2).
Показания к применению дидрогестерона согласно инструкции: прогестероновая недостаточность: эндометриоз; бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; угрожающий или привычный выкидыш (при недостаточности прогестерона); синдром предменструального напряжения; дисменорея, нерегулярный менструальный цикл; вторичная аменорея (в комплексной терапии с эстрогенами); дисфункциональные маточные кровотечения; заместительная гормональная терапия: для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.
Таким образом, показаний к применению дидрогестерона для лечения ГЭ в инструкции нет.
Показания к применению микронизированного прогестерона согласно инструкции следующие.
Пероральный путь введения:
— угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона;
— бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
— предменструальный синдром;
— нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции;
— фиброзно-кистозная мастопатия;
— период менопаузального перехода;
— менопаузальная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в перименопаузе и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).
Вагинальный путь введения:
— МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток);
— предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек);
— поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
— поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле;
— преждевременная менопауза;
— МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами);
— бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
— угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.
Показаний к применению микронизированного прогестерона для лечения ГЭ в инструкции нет.
Применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) при сочетании ГЭ с миомой матки и эндометриозом рекомендовано с уровнем убедительности рекомендаций — С, уровнем достоверности доказательств — 4.
Показания к применению трипторелина ацетата (диферелин 3,75 мг):
— рак предстательной железы;
— преждевременное половое созревание;
— генитальный и экстрагенитальный эндометриоз;
— фибромиома матки (перед оперативным вмешательством);
— женское бесплодие (в программе экстракорпорального оплодотворения)
Показания к применению бусерелина ацетата:
— гормонозависимый рак предстательной железы;
— рак молочной железы;
— гормонозависимая патология репродуктивной системы, обусловленная абсолютной или относительной гиперэстрогенией;
— эндометриоз (предоперационный и послеоперационный периоды);
— миома матки;
— гиперпластические процессы эндометрия;
— лечение бесплодия (при проведении программы экстракорпорального оплодотворения).
При отсутствии эффекта от консервативного лечения и при прогрессировании ГЭ показано хирургическое лечение (гистерэктомия, по возможности с применением лапароскопического доступа, или резекция эндометрия под гистероскопическим контролем — гистерорезектоскопия) (уровень убедительности рекомендаций — С, уровень достоверности доказательств — 5).
Заключение
К основным видам профилактики гиперплазии эндометрия относятся прием комбинированных оральных контрацептивов, реализация репродуктивной функции, поддержание нормальной массы тела с контролем индекса массы тела.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.