Тестостерон-заместительная терапия и качество эякулята у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа

У мужчин с сахарным диабетом (СД) 2-го типа часто выявляется синдром гипогонадизма [1]. В основе терапии этого синдрома лежит применение препаратов тестостерона [2]. Известно, что препараты тестостерона по принципу отрицательной обратной связи подавляют выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к угнетению сперматогенеза [3], поэтому перед назначением тестостерон-заместительной терапии врач задает пациенту вопрос о репродуктивных планах и при отсутствии таковых назначает терапию препаратами тестостерона [2]. Однако бывают случаи, когда через несколько лет планы пациента меняются, и для него становится актуальной способность к реализации продуктивной функции. Следовательно, возникает необходимость в отмене тестостерон-заместительной терапии и оценке сперматогенеза. В связи с этим нами проведено данное исследование.

Цель исследования — оценить качество эякулята и гонадотропной секреции гипофиза на фоне применения тестостерон-заместительной терапии гипогонадизма и при ее отмене у мужчин с СД 2-го типа.

Пилотное наблюдательное проспективное исследование.

Критериями включения в исследование являлись: мужской пол, СД 2-го типа, терапия препаратами тестостерона по поводу гипогонадизма, желание пациента провести репродуктивную реабилитацию.

Критерии невключения в исследование: объем любого из яичек менее 15 мл (по орхидометру), нарушения кариотипа, задержка полового развития, наличие в анамнезе крипторхизма, варикоцеле, воспалительных заболеваний, опухолей, травм или хирургических вмешательств на половых органах и в области головного мозга, включая гипофиз, урогенитальные инфекции, носительство антиспермальных антител.

Критерии исключения: невыполнение программы исследования.

Медицинские данные собраны в БУЗ ВО «Воронежский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», Воронеж, Россия.

Период сбора материала — с ноября 2020 г. по декабрь 2021 г. Данные собраны двукратно.

Осуществлялся забор крови в пробирки типа вакутейнер в утреннее время натощак из локтевой вены, а также эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3—5 суток) исходно и через 6 месяцев после отмены тестостерон-заместительной терапии.

Основным исходом исследования является получение данных о динамике показателей гонадотропинов и качества эякулята после отмены тестостерон-заместительной терапии.

Получение данных о связи спонтанного восстановления параметров спермограммы и длительности тестостерон-заместительной терапии, возраста пациентов, типа препарата.

Проводился анализ исходных данных обследования пациентов в зависимости от используемого препарата тестостерона и ретроспективный анализ групп пациентов с устранением олигозооспермии и без такового.

Уровни гонадотропинов определяли на анализаторе ARCHITECT i2000sr для in vitro диагностики («Abbott Laboratories», США) методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах. Оценка спермограмм осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (2010) путем световой микроскопии с помощью микроскопа CX 41 («Olympus Corporation», Япония) и камеры Маклера того же производителя [4].

Этический комитет ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России постановил одобрить проведение исследования «Репродуктивная реабилитация мужчин с сахарным диабетом 2-го типа» (протокол №7 от 22.10.20). Представляемая работа является фрагментом этого исследования.

Принципы расчета размера выборки: исследование пилотное, объем выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica версия 8.0 («StatSoft Inc.», США); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка; сравнение групп осуществлялось непараметрическими методом с использованием теста Вилкоксона, U-критерия Манна—Уитни, точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В исследование включено 50 мужчин с СД 2-го типа в возрасте 54 [51; 57] лет, получающих терапию препаратами тестостерона длительностью 3 [3; 5] года.

Основные результаты исследования

У всех пациентов на момент включения в исследование отмечалось подавление гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза от олигозооспермии до азооспермии. При этом выявлены статистически значимые различия в уровнях гонадотропинов и параметрах спермограммы в зависимости от типа препарата (табл. 1).

Таблица 1. Результаты исходного обследования пациентов

Примечание. * — U-критерий Манна—Уитни; данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

Распространенность азооспермии чаще отмечалась у мужчин на фоне терапии инъекционными препаратами тестостерона — 38% по сравнению с 8% при получении трансдермальной терапии (p=0,016, точный критерий Фишера). После отмены тестостерон-заместительной терапии отмечалось статистически значимое увеличение секреции гонадотропинов и улучшение параметров спермограммы (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей спермограммы у обследованных пациентов

Примечание. * — метод Вилкоксона; данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

Однако нормализация показателей подвижности и числа морфологически нормальных форм сперматозоидов не отмечена ни у одного из пациентов. У 32% мужчин произошло восстановление олигозооспермии. Показатели обследованных пациентов в зависимости от наличия или отсутствия олигозооспермии представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты обследования пациентов в зависимости от наличия или отсутствия олигозооспермии

Примечание. * — U-критерий Манна—Уитни; данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

Еще одним наблюдением было то, что среди пациентов с восстановившейся олигозооспермией мужчин, получавших трансдермальную терапию препаратом тестостерона, было больше, чем среди мужчин с сохраняющейся олигозооспермией — 75% по сравнению с 41% (p=0,035, точный критерий Фишера).

У всех пациентов после отмены препаратов тестостерона персистировал гипогонадизм, в связи с чем после проведения репродуктивной реабилитации потребовался возврат к ранее проводимой терапии препаратами тестостерона.

Резюме основного результата исследования

При отмене тестостерон-заместительной терапии возможно спонтанное восстановление гонадотропной функции гипофиза и выработки сперматозоидов.

Обсуждение основного результата исследования

У всех пациентов, включенных в исследование, отмечалось подавление гонадотропной функции гипофиза, а также сперматогенеза, обусловленное тестостерон-заместительной терапией. Однако интенсивность этого подавления отличалась в зависимости от используемых препаратов, она являлась более выраженной на фоне инъекционной терапии, что подтверждается также более высокой распространенностью азооспермии на фоне терапии инъекционными препаратами тестостерона по сравнению с трансдермальной терапией. Это может объясняться тем, что при использовании трансдермального препарата режим применения является более физиологичным: высокий (но в границах нормальных значений) уровень тестостерона утром и его снижение к вечеру; а при использовании инъекционных препаратов моделирование циркадного ритма отсутствует, динамика тестостерона меняется от высоких, в ряде случаев супрафизиологических концентраций после инъекции, снижаясь до нижней границы нормы к концу действия препарата, что оказывает более выраженный эффект на подавление гонадотропной функции гипофиза, а далее сперматогенеза [3]. Зависимость подавления сперматогенеза от степени подавления выработки гонадотропинов указана в работе о контрацептивных эффектах тестостерона [5]. Полученные нами результаты согласуются с данными работ зарубежных исследователей: подавление сперматогенеза вплоть до азооспермии отмечается у большинства пациентов на фоне тестостерон-заместительной терапии [6, 7]. В публикациях авторов, использовавших препараты тестостерона для мужской контрацепции, отмечается, что наиболее выраженное подавление сперматогенеза происходит при использовании инъекционных препаратов тестостерона [8]. Так, в исследовании, проведенном в Китае и включившим 1045 пациентов, показано, что у 94% мужчин, использовавших инъекционный препарат тестостерона ундеканоат, развилась выраженная олигозооспермия [9]. В подобных исследованиях, проведенных в американских и европейских популяциях мужчин, указаны величины порядка 60% для развития олигозооспермии и 30% — азооспермии [10]. На фоне применения трансдермальных препаратов тестостерона сперматогенез подавляется в меньшей степени [11—13]. Контрацептивных эффект этого препарата отмечается только в комбинации с гестагенами [11, 12]. А в одном небольшом исследовании, в котором авторы использовали монотерапию трансдермальным тестостероном, подавления сперматогенеза не было [13].

При отмене тестостерон-заместительной терапии в нашей работе отмечалось восстановление подавленной гонадотропной функции гипофиза, а далее увеличение выработки сперматозоидов. При этом степень этого восстановления зависела от длительности используемой терапии, исходного состояния выработки гонадотропинов и сперматозоидов. В нашем исследовании восстановление выработки сперматозоидов отмечалось при длительности терапии не более 3 лет и при наличии неполного подавления выработки гонадотропинов гипофизом. Это восстановление также ассоциировалось с препаратами, которые получали мужчины. Так, среди пациентов с восстановившейся олигозооспермией мужчин, получавших трансдерамальную терапию препаратом тестостерона, было больше, чем в группе с сохраняющейся олигозооспермией. Согласно данным зарубежных исследований, у более 50% мужчин, получающих препараты тестостерон, восстанавливается сперматогенез через полгода после его отмены, а у 90% — через год [6, 14, 15]. Однако все эти исследования выполнены на здоровых мужчинах с целью изучения контрацептивного эффекта тестостерона. В популяциях больных гипогонадизмом результаты могут значительно различаться, и использование тестостерона у таких мужчин в отношении необратимого подавления сперматогенеза представляет больший риск, что требует дальнейшего изучения [16].

В нашем исследовании мы не выявили ассоциаций между возрастом пациентов и восстановлением гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза, что может быть объяснено однородностью групп по возрасту. Не выявлена динамика астенозооспермии и тератозооспермиии, а также их ассоциаций с используемыми препаратами тестостерона, что может объясняться их независимостью от тестостерон-заместительной терапии, а само их наличие обусловлено другими патогенетическими факторами патозооспермии [17].

Формирование выборки проводилось из пациентов, наблюдавшихся в региональном медицинском центре, следовательно, результаты в общей популяции могут отличаться от полученных в нашем исследовании. Ограничением является малый размер выборки и отсутствие данных об исходных показателях гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза у пациентов до назначения тестостерон-заместительной терапии.

Трансдермальная терапия тестостероном оказывает меньшее влияние на гонадотропную функцию гипофиза и параметры спермограммы. Возможно спонтанное восстановление олигозооспермии при отмене тестостерон-заместительной терапии, зависящее от ее длительности и типа используемого препарата.

Источник финансирования. Исследование выполнено при поддержке ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России из внебюджетных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Роживанов Р.В.

Сбор и обработка материала — Есауленко Д.И., Роживанова Е.Р., Золотухин О.В., Шишкина В.В.

Статистический анализ данных — Роживанова Е.Р.

Написание текста — Есауленко Д.И., Шишкина В.В.

Редактирование — Роживанов Р.В.

Конфликт интересов. Д.И. Есауленко, Е.Р. Роживанова, О.В. Золотухин, В.В. Шишкина — конфликт интересов отсутствует. Р.В. Роживанов осуществляет проведение образовательных лекций для фирмы ООО «Безен Хелскеа Рус» (Москва, Россия).