Введение
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызываемой вирусом SARS-CoV-2, согласно официальной статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к моменту осуществления нашего исследования затронула более 502 млн человек [1], причем в Российской Федерации за все время начиная с февраля 2020 г. заразились более 18 млн человек. Из этого числа в России количество летальных исходов составило почти 380 тыс. [2]. В первых публикациях, посвященных особенностям SARS-CoV-2 в педиатрии, сообщалось, что вирус затрагивает детей крайне редко и что тяжелое течение бывает в основном у людей пожилого и старческого возраста. Другой группой повышенного риска заражения и тяжелого течения являлись молодые люди с отягощенным анамнезом за счет хронической патологии [3, 4]. Однако по мере распространения вируса общая картина заболеваемости начала дополняться новыми данными.
Согласно отчету, представленному совместной миссией ВОЗ и Китая, посвященному исследованию и контролю SARS-CoV-2, к концу февраля 2020 г. лабораторно подтверждены 55 924 случая заболевания, причем на долю больных до 18 лет приходилось почти 2,5%. Из них у 2% детей заболевание протекало в тяжелой форме, 0,2% находились в критическом состоянии [5]. В дальнейшем эти цифры кратно увеличивались с каждым месяцем. В российских временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (версия 14 от 27.12.21) [6] приведены свидетельства мировой статистики: дети составляют стабильно до 10% в структуре инфицированных вирусом SARS-CoV-2. В Российской Федерации этот показатель составлял 6—7% от общего числа больных, а в начале 2022 г. Роспотребнадзор сообщал о 8—10% детей от общего количества случаев, подчеркивая, что дети чаще переносят инфекцию в легкой форме, причем наиболее подвержены инфицированию подростки в возрасте 13—15 лет [7].
Следует отметить, что в каждом регионе течение коронавирусной инфекции у детей имеет свои особенности. Например, в Евразии у детей заболевание протекает более легко. В то же время в сообщениях из США за последние 2 года указывалось, что дети нуждались в искусственной вентиляции легких гораздо чаще, чем в странах Европы [8]. Есть мнение, что на течение COVID-19 может оказывать влияние иммуномодулирующий эффект вакцины БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin), так как отмечено, что в странах, в которых вакцинация против туберкулеза включена в календарь профилактических прививок, масштабы пандемии не столь значительны и инфекция протекает легче, чем в странах, в которых вакцинопрофилактика туберкулеза не проводится [9, 10]. Таким образом, обоснованная официальными статистическими выкладками тенденция, что дети во всех странах мира реже болеют COVID-19 (8—10% от общего числа пациентов) и переносят болезнь легче, чем взрослые, подтвердилась к 2022 г.
Однако наблюдения в течение 2 лет привели к еще одному выводу: чем младше ребенок, заболевающий COVID-19, тем тяжелее его состояние и возможные последствия [11]. Относительно новорожденных, которые рождаются от женщин с SARS-CoV-2, известно, что риск трансмиссии вируса в родах не существеннее, чем в постродовом периоде, но исключать такую возможность нельзя (хотя ученые на момент 2022 г. еще не пришли к единому выводу о возможности вертикальной передачи SARS-CoV-2 от матери к ребенку — в силу противоречивых данных) [12—15]. Дело в том, что во время процесса родовспоможения у женщин с коронавирусной инфекцией повышается вероятность образования инфицированного аэрозоля, а незрелая иммунная система новорожденных делает их сенситивными к тяжелым респираторным вирусным инфекциям, что должно вызывать определенную настороженность. Коллеги из Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) (2020) отмечают, что в ходе систематического обзора 100 тыс. беременных выяснилось: возможность вертикальной передачи вируса от матери ребенку составляет 5,3%, а частота рождения SARS-CoV-2-позитивных новорожденных — 8% (при этом частота выделения вируса из плаценты зарегистрирована в 12% случаев, из пуповины — в 6% случаев, из амниотической жидкости — в 5,6% случаев, из грудного молока — в 5,0% случаев, а из вагинального секрета — в 4,6% случаев) [15, 16]. Исходя из подобных исследований, в клинических рекомендациях Минздрава России об организации оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при COVID-19 (версия 3 от 25.01.21) прописаны действия медицинского персонала по соблюдению мер предосторожности против воздушной, капельной и контактной передачи вируса [17].
По возможности новорожденные должны быть физически отделены от матери с SARS-CoV-2 сразу после родов и затем сразу протестированы методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в первые сутки жизни. Если женщина принимает решение остаться с ребенком, она должна быть предупреждена о возможном риске заражения новорожденного [17]. Задокументированные неонатальные случаи инфицирования SARS-CoV-2 до настоящего момента ассоциированы в большинстве случаев с тесным контактом с больной матерью или другими лицами, обеспечивающими уход [18, 19], поэтому, несмотря на свою сложность, временная сепарация матери и ее ребенка снижает риск заражения второго. Преимущества сепарации, очевидно, могут быть более существенными для матерей с тяжелыми формами COVID-19.
Цель исследования — изучить клинико-лабораторные проявления SARS-CoV-2 у новорожденных детей, родившихся от женщин с подтвержденным диагнозом COVID-19, и от женщин, которые перенесли заболевание во время беременности и выздоровели.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ историй болезни 162 беременных женщин, госпитализированных в Ставропольском крае. Основную группу исследования составила 81 женщина с диагностированной инфекцией COVID-19 (35 случаев из ГБУЗ СК «ГКБ №3» Ставрополя и 46 случаев из ГБУЗ СК «Пятигорский МРД» Пятигорска). Проведен ретроспективный анализ историй болезни новорожденных детей (всего 81), рожденных женщинами исследуемой группы. Все новорожденные и их матери, согласно Приказу Минздрава России от 19.03.20 №198н «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19», переведены из родильного дома в клинические госпитали с красной зоной (SARS-CoV-2).
Отбор историй болезни осуществлен методом сплошной выборки. Статистический анализ данных выполнен с использованием приложения Microsoft Excel и пакета BioStat LE 7.6.1. Для описания количественных параметров по трем триместрам беременности рассчитывали среднее значение. В работе использованы методы исследования: статистический, описательный, сравнительный, аналитический.
В настоящем исследовании, посвященном детальному анализу течения COVID-19 у беременных и их новорожденных детей, оценивали соматический статус и морфофункциональные характеристики женщин и детей. Помимо гиперкоагуляции, наблюдаемой у пациентов с SARS-CoV-2, перинатальные осложнения у детей развились, вероятно, в связи с нарушением фетоплацентарной перфузии и/или возможными тромботическими изменениями у матери, васкулопатиями, снижением барьерной функции плаценты или воспалительными изменениями в ней. Предполагается, что изменения в плаценте, обусловленные вирусом SARS-CoV-2, приводят к хронической и острой гипоксии плода, преждевременному родоразрешению, что и обусловливает тяжесть состояния детей при рождении.
У исследуемых женщин и их детей изучили особенности клинической картины COVID-19 с сопутствующими заболеваниями, динамику развития осложнений при COVID-19 во время беременности, исход беременности, а также лабораторные показатели (коагулограмму, данные общего и биохимического анализа крови с определением уровня С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина, IgG).
Результаты
Клинико-эпидемиологическая характеристика SARS-CoV-2 у новорожденных. Как сказано выше, несмотря на большое количество сообщений об обнаружении антител к SARS-CoV-2 в пуповинной крови, а также о присутствии генома вируса в тканях плаценты и биологических средах новорожденных в непосредственной близости к процессу родовспоможения, убедительные доказательства возможности вертикальной передачи SARS-CoV-2 в системе «мать — плод» в настоящее время отсутствуют [20—26]. Таким образом, наиболее вероятный путь инфицирования новорожденного ребенка — постнатальный. Имеющаяся информация указывает на то, что инкубационный период SARS-CoV-2 у новорожденных детей составляет 3—7 дней (самый короткий — сутки, самый длинный — 2 нед), поэтому бдительность медперсонала должна быть на высоком уровне до окончания пребывания матери и ребенка в лечебном учреждении.
Клиническое течение COVID-19 у новорожденных может быть бессимптомным, легким или тяжелым, причем клиническая картина не является специфической, особенно у детей, родившихся раньше срока. Может наблюдаться симптоматика общего негативного состояния в виде вялого сосания, срыгивания, тахипноэ, шумного дыхания, участия в дыхании вспомогательной мускулатуры, апноэ, тахикардии, вздутия живота и изменений стула [26]. В других источниках выделено пять состояний: бессимптомное, легкое, средней тяжести, тяжелое и критическое [27]. Исходя из заключения ретроспективного исследования [28], постнатальные коинфекции сопровождают около 79% детей, родившихся от женщин с диагностированной инфекцией COVID-19. Из этого следует, что заражение инфекциями разной этиологической природы в условиях COVID-19 остается на высоком уровне. Авторы отмечают, что самым распространенным симптомом остается кашель (почти 50%; минимальное и максимальное значения частоты данного симптома составляли 19—100%); далее — температура, близкая к субфебрильным и фебрильным значениям (42%; 11—100%) и фарингит (30%; 11—100%). Продолжительность лихорадки составляет 1—2 дня и редко достигает 8 дней. Другими симптомами могут быть заложенность носа, насморк, миалгии, чиханье, ринорея, одышка, рвота (как атипичный симптом), головные боли, астенизация [29]. Лабораторно подтвержденная лимфоцитопения, будучи частым и неблагоприятным показателем течения COVID-19 у взрослых, у новорожденных выявляется крайне редко.
Тяжелое течение инфекции COVID-19 отмечается в 2,5% случаев, а критическое, определяемое наличием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или органной недостаточности, — всего в 0,4% случаев [30].
Среди перинатальных исходов чаще всего фиксируются дистресс-синдром плода (26,5—30,0%), масса тела ниже 2500 г (25,0%) и асфиксия новорожденных (1,4%). Госпитализация новорожденных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) требуется почти в 45% случаев, а показатель перинатальной смертности составляет 0,35—2,2% [31—34]. Подобные осложнения, предположительно, обусловлены нарушением фетоплацентарной перфузии, возможными тромботическими изменениями у женщины во время беременности, васкулопатией, снижением барьерной функции плаценты и воспалительными изменениями в ней [35]. Есть данные, что патологические трансформации плаценты, обусловленные SARS-CoV-2, являются причиной острой гипоксии плода, что может привести к преждевременному родоразрешению и служить вероятной причиной функциональных проблем у новорожденных [36]. Отмечено, что при беременностях, протекавших на фоне COVID-19, часто регистрируются случаи задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) [37], но есть мнение, что частота ЗВУР при беременности в этих случаях не превышает общепопуляционные показатели [38].
Исходя из данных, приведенных в многочисленных документированных обзорах, у детей отмечается более легкое течение COVID-19, чем у взрослых, с преобладанием бóльших количеств легких клинических форм. Одним из возможных объяснений данного феномена являются различия в иммунной системе. На этот счет имеется несколько предположений. Во-первых, более тяжелое течение COVID-19 у пожилого и старческого контингента может быть связано с ослаблением врожденного и приобретенного иммунитета. У детей более выражен врожденный иммунитет: у них больше лейкоцитов, в том числе Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, а также естественных клеток-киллеров. Кроме того, у детей значительно слабее проявляется провоспалительный цитокиновый ответ и они менее склонны к развитию ОРДС [39]. Во-вторых, значительную роль в утяжелении течения COVID-19 у взрослых, особенно пожилых, играют сопутствующие заболевания, в том числе ожирение, сахарный диабет и поражение сердечно-сосудистой системы. В-третьих, коронавирусы у детей и подростков могут свободно циркулировать в крови, причем на их долю может приходиться до 8% всех острых инфекций дыхательных путей. Наличие перекрестно реагирующих антител может играть защитную роль в предотвращении инфицирования SARS-CoV-2. Кроме того, поствакцинальный иммунитет (против кори, эпидемического паротита, краснухи, туберкулеза) и различные вирусные заболевания могут стать важным защитным механизмом против COVID-19. В-четвертых, высокая колонизация слизистой оболочки вирусами и бактериями может ограничивать рост SARS-CoV-2 за счет микробных взаимодействий и конкуренции [40]. Выраженная способность к регенерации альвеолярного эпителия у детей может способствовать более быстрому выздоровлению от COVID-19.
И все же наиболее обоснованной представляется гипотеза, связанная с наличием рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ2). Рецепторы АСЕ2 относятся к основным рецепторам, способствующим проникновению SARS-CoV-2 в клетки. Высказано предположение, что взрослые, принимающие препараты ингибиторов этого фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина при артериальной гипертонии, могут иметь большее количество рецепторов АСЕ2, чем дети, что делает их более восприимчивыми к инфекции [41]. По-видимому, у детей не только меньше рецепторов АСЕ2, но они также обладают более низкой аффинностью.
Однако у детей первого года жизни и новорожденных инфекция COVID-19 протекает тяжелее. В случае тяжелого развития патологии часто отмечаются атипичные симптомы: рвота и диарея. Кроме того, у детей данной когорты могут обнаруживаться изменения в легких, характерные для коронавирусной пневмонии. В этой связи необходимо выполнять визуализацию легких даже при отсутствии физикальных признаков пневмонии, а также проводить сепарацию детей от матерей с дальнейшим подробным обследованием и мониторингом.
Лабораторные показатели у новорожденных, больных COVID-19. Известно, что у взрослых пациентов с тяжелой инфекцией в плазме резко повышается концентрация интерлейкинов (IL) [42]. Практически все исследователи на момент 2022 г. сходятся в едином мнении: у большинства детей, больных COVID-19, количество лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов находится в референсных пределах. Лейкоцитоз и лейкопения наблюдаются в 4—30% случаев вне зависимости от тяжести процесса, а лимфоцитопения выявляется в 0—40% случаев, лимфоцитоз — у 8—20% больных детей и подростков. Изменения со стороны системы крови у детей в тяжелом и критическом состояниях заключаются в следующем: уровень СРБ увеличивается в 3—35% случаев, скорость оседания эритроцитов незначительно повышается. В зависимости от тяжести состояния параметр прокальцитонина увеличивался у 4—80% детей. Кроме того, в тяжелых случаях можно наблюдать тенденцию к увеличению уровня D-димера и протромбинового времени. D-димер как маркер лизиса поперечно-сшитого фибрина повышается у 50% детей, нуждающихся в терапии в условиях ОРИТ, что свидетельствует об усилении внутрисосудистого свертывания крови. Чем тяжелее протекает COVID-19, тем значительнее возрастает содержание D-димера [43—45].
Таким образом, у детей, больных COVID-19, в отличие от взрослых в значительно меньшем числе случаев наблюдается увеличение СРБ и других медиаторов воспаления. У них значительно реже возникают лейкопения и лимфопения, в меньшей степени снижается концентрация отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов. Кроме того, у детей сравнительно редко развиваются цитокиновый шторм и тромботическая микроангиопатия, сопровождающаяся увеличением уровня D-димера. Вместе с тем чем младше ребенок, тем больше шансов у него заболеть тяжелой формой COVID-19 и тем чаще у таких детей возникают существенные изменения в лабораторных показателях, значения которых приближаются к таковым у взрослых [46].
Обследование беременных женщин
Тяжесть COVID-19 установлена с учетом выраженности симптомов общей интоксикации. Обследована 81 беременная женщина. Легкое течение COVID-19 отмечено у 59 (72,84%) беременных, среднетяжелое — у 22 (27,16%). У беременных с легкой формой отмечалась субфебрильная температура, не были выражены симптомы интоксикации; при среднетяжелой форме температура повышалась до 38—38,3°C, отмечались озноб, головокружение, головная боль, миалгии, при выполнении компьютерной томографии органов грудной клетки диагностирована пневмония легкой или средней степени тяжести. Среди беременных (всего 81 женщина) первородящими были 36 (44,44%) пациенток, повторнородящими — 45 (55,56%) пациенток.
У 29 (35,8%) пациенток выявлена соматическая патология: у 13 (16,05%) — анемия легкой и средней степени тяжести, у 28 (34,57%) — ожирение, у 38 (46,91%) — артериальная гипертония, у 6 (7,41%) — гипотиреоз, у 15 (18,52%) — варикозное расширение вен, у 9 (11,11%) — желчнокаменная болезнь. У 24 (29,63%) пациенток был осложненный акушерско-гинекологический анамнез, из них у 9 (11,11%) — бесплодие, у 16 (19,75%) — самопроизвольное прерывание беременности в раннем сроке, у 13 (16,05%) — привычное невынашивание беременности. Сопутствующие заболевания чаще имели место у беременных со среднетяжелым течением COVID-19. У преобладающего большинства беременных с сопутствующими заболеваниями и среднетяжелым течением COVID-19 отмечен более отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.
Наиболее частыми клиническими симптомами у обследованных женщин (всего 81 женщина) были кашель (сухой или с небольшим количеством мокроты) — у 63 (77,78%), снижение обоняния и вкуса — у 38 (46,91%), ощущение заложенности в грудной клетке — у 27 (33,33%), одышка — у 49 (60,49%). У 62 (76,54%) беременных отмечена лихорадка: субфебрильная температура — у 39 (48,15%), фебрильная — у 18 (22,22%), гектическая — у 5 (6,17%). Такие клинические симптомы, как кашель, снижение обоняния и вкуса и ощущение заложенности в грудной клетке, достаточно часто диагностировались во всех трех триместрах беременности.
Нами проведен анализ клинико-лабораторных данных беременных женщин с SARS-CoV-2. Биохимический и общий анализы крови играют важную роль в оценке тяжести и прогноза заболевания и позволяют скорректировать схемы лечения. В таблице представлены основные лабораторные показатели (гемограмма, биохимические исследования) у больных женщин при поступлении в стационар, на фоне лечения (4—8-е сутки) и перед выпиской (9—15-е сутки).
Динамика показателей крови и сатурации у беременных женщин во время пребывания в стационаре
| Параметр | 1—3-и сутки | 4—8-е сутки | 9—15-е сутки |
| Насыщенность крови кислородом, % | 95 | 96,4 | 99 |
| Гемоглобин, г/л | 112,54 | 111,54 | 111,87 |
| Эритроциты, ×10¹²/л | 6,59 | 4,085 | 3,99 |
| Лейкоциты, ×109/л | 10,932 | 12,508 | 16,96 |
| Тромбоциты, ×109/л | 187,38 | 208,4 | 221,24 |
| СРБ, мг/л | 67,46 | — | — |
| Прокальцитонин, нг/мл | 0,26 | 0,04 | |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 9,32 | 9,92 | 8,9 |
| Ферритин, мкг/л | 49,75 | 36,775 | 70,798 |
| Холестерин, моль/л | 7,282 | 5,087 | 6,771 |
| Глюкоза, моль/л | 4,427 | 4,35 | 4,848 |
| АлАТ, ед/л | 26,985 | 59,25 | 30,441 |
| АсАТ, ед/л | 49,143 | 73,476 | 30,079 |
| Общий белок, г/л | 61,434 | 57,685 | 57,116 |
| Креатинин, мкмоль/л | 57,679 | 60,762 | 58,7 |
| Мочевина, ммоль/л | 3,942 | 3,461 | 3,609 |
| D-димер, мкг/мл | 2,416 | 1,66 | 0,93 |
| Активированное частичное тромбопластиновое время, с | 40,142 | 30,817 | 25,35 |
| Протромбиновое время, % | 107,17 | 106,29 | 107,44 |
| Фибриноген, мг/л | 4,81 | 4,19 | 4,32 |
Лабораторные показатели у больных с SARS-CoV-2. Уровень гемоглобина изначально был низким у большего количества беременных — средний показатель гемоглобина составлял 100 г/л, возможно, это связано с имеющейся анемией у больных беременных женщин с начала инфицирования SARS-CoV-2 (наибольшее число случаев приходилось на третий триместр). В динамике средний показатель гемоглобина возрос до 115 г/л (9—15-е сутки), возможно, за счет антианемической терапии. Средний показатель тромбоцитов крови составлял на 1—3-и сутки 181,38·109, но потом, в динамике, возрастал до 220,24·109. Средний показатель лейкоцитов крови составлял на 1—3-и сутки 10,1·109, перед выпиской отмечен его рост до 12,55·109.
При анализе исходов беременности у женщин исследуемой группы с COVID-19 было выявлено, что 52 (64,2%) роженицы родоразрешены через естественные родовые пути, а 29 (35,8%) рожениц из-за нарастания дыхательной недостаточности и, как следствие, гипоксии плода родоразрешены путем операции кесарева сечения (рисунок).
Течение и исходы беременности у женщин с SARS-COV-2.
Таким образом, проведенный нами анализ клинических проявлений и основных лабораторных показателей у беременных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести не выявил существенных различий в зависимости от срока гестации в момент инфицирования. Во всех трех триместрах беременности у пациенток с COVID-19 наиболее часто наблюдались такие клинические симптомы, как лихорадка, кашель, снижение обоняния и вкуса и ощущение заложенности в грудной клетке.
Обследование новорожденных
По данным исследования, все дети (81 ребенок, 100%), рожденные женщинами с подтвержденной инфекцией COVID-19, имели отрицательный тест ПЦР.
Следует отметить, что 2 (2,47%) ребенка, рожденные женщинами с клиническими проявлениями SARS-CoV-2, родились недоношенными и нуждались в проведении интенсивной терапии. В рассматриваемой выборке летальные исходы не зарегистрированы. У 7 (8,64%) детей по данным пульсоксиметрии наблюдалось пониженное содержание O2 в крови. Дополнительно обнаружено, что у 16 (19,57%) новорожденных была сопутствующая патология центральной нервной системы и у 11 (13,58%) новорожденных — патология желудочно-кишечного тракта, несмотря на то что по остальным критериям матери детей были здоровыми.
Заключение
Обоснованная официальными статистическими выкладками тенденция, что дети во всех странах мира реже болеют COVID-19 (8—10% от общего числа пациентов) и переносят болезнь легче, чем взрослые, подтвердилась в очередной раз в результате нашего исследования, проведенного в Ставропольском крае.
У детей с COVID-19 в отличие от взрослых в значительно меньшем числе случаев наблюдается увеличение уровней С-реактивного белка и других медиаторов воспаления. У них значительно реже возникают лейкопения и лимфопения, в меньшей степени снижается концентрация отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов. Кроме того, у детей сравнительно редко развиваются цитокиновый шторм и тромботическая микроангиопатия, сопровождающаяся увеличением уровня D-димера. Вместе с тем чем младше ребенок, тем больше шансов у него заболеть тяжелой формой COVID-19 и тем чаще у таких детей возникают существенные изменения в лабораторных показателях, значения которых приближаются к таковым у взрослых. С этим фактом спорить трудно, потому что за последние 2,5 года накоплена соответствующая доказательная база.
Информация на момент 2022 г. не доказывает существования трансмиссии коронавируса от матери к плоду. В связи с этим ведение беременных следует индивидуализировать на основе учета акушерских показаний, а ведение новорожденных детей осуществлять в зависимости от особенностей клинического случая совместно с педиатрами и при необходимости с персоналом отделения реанимации и интенсивной терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Кузьмина Е.М., Маслова А.Ю.
Сбор и обработка материала — Мишвелов А.Е.
Статистическая обработка данных — Куюмчева К.К.
Написание текста — Зубенко В.Б., Шахзадова А.Р.
Редактирование — Доронин Ф.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.