Введение

В современном мире фталаты являются широко распространенными соединениями, воздействию которых подвергается большое количество людей. Диизононилфталат (ДИНФ) представляет собой длинноцепочечный (высокомолекулярный) фталат, который все чаще используют для замены диоктилфталата (ДОФ) в качестве основного пластификатора в продуктах гибкого поливинилхлорида (ПВХ) [1]. ДИНФ считается полезным заменителем ДОФ, так как его первичные и вторичные метаболиты обладают меньшей токсичностью [2].

ДИНФ применяется в производстве различных видов товаров, включая строительные изделия, пищевые упаковочные материалы, детали салона автомобиля, контейнеры, электрические провода и кабели [3, 4]. В последние годы исследователи обнаружили, что биологические жидкости организма человека выщелачивают пластификаторы пластиковых медицинских приборов, что может негативно сказаться на состоянии пациентов [5]. Имеются данные, что воздействие ДИНФ может вызывать хроническую интоксикацию и канцерогенез. ДИНФ индуцирует повреждение печени и опухолевый рост у мышей и крыс [6], а рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, как полагают, играют решающую роль в ДИНФ-ассоциированном гепатоканцерогенезе [7]. Сообщалось, что ДИНФ вызывает аллергическое воспаление дыхательных путей [8], гипертонию [9], повышенный риск развития остеопении [10], снижение когнитивных функций [11], а также аутоиммунные заболевания щитовидной железы [12]. На сегодняшний день в связи с более широким распространением ДИНФ проводится все больше исследований, посвященных изучению его влияния на репродуктивное здоровье мужчин и женщин.

Цель работы — обобщить и проанализировать данные зарубежной литературы об изучении влияния ДИНФ на репродуктивную функцию человека и животных.

Произведен электронный поиск публикаций в базах данных Science Direct Scopus, PubMed и Web of Science. Условия поиска — наличие слов «phthalate», «reproduction», «DINP», «Di-isononyl phthalate» и «reproductive toxicity» в аннотациях и ключевых словах. Методологическую оценку исследований проводили в соответствии со стандартами PRISMA, включая оценку систематической ошибки. В обзор включали статьи только на английском языке, опубликованные преимущественно за последние 20 лет. Анализу подвергались полные тексты статей и аннотации.

Метаболизм и биомониторинг ДИНФ

Результаты проведенных на крысах исследований, изучавших абсорбцию, метаболизм и выведение ДИНФ, показали, что после перорального приема ДИНФ всасывается в желудочно-кишечном тракте и довольно быстро гидролизируется до моноэфира моноизононилфталата (МИНФ), в то время как абсорбция через кожу, по-видимому, незначительна (менее 5%) [13, 14]. Последующее окисление МИНФ до его вторичных метаболитов происходит в печени [15]. Вторичные метаболиты включают три окисленные формы, которые обнаружены в моче: монооксоизононилфталат (МОИНФ), монокарбоксиизооктилфталат (МКОИФ) и моногидроксиизононилфталат (МГИНФ) [16]. Эти вещества быстро метаболизируются и выводятся из организма, не оказывая биоаккумулятивного эффекта. Выполнено несколько исследований метаболизма ДИНФ и его связи с репродуктивными органами мужчин и женщин. По результатам одного из них сообщалось, что ферменты, связанные с метаболизмом фталатов, представлены в яичнике и в изолированных системах культивирования фолликулов яичников. Это означает, что мышиные яичники и фолликулы на разных стадиях обладают переменной метаболической способностью [17]. R.H. McKee и соавт. отметили, что ДИНФ, поступающий в организм перорально или через кожу, может быть обнаружен в яичках [14]. Доля от примененной дозы, восстановленной в яичке, была очень низкой, варьируя от 0 до 0,002% на 7-й день после воздействия, однако ДИНФ действительно достиг мужских репродуктивных органов, что может иметь неблагоприятные последствия, в случае его высокой концентрации, особенно при постоянном воздействии [14].

Исследование на людях с участием одного добровольца, проведенное с целью мониторинга метаболизма ДИНФ, показало двухфазную схему элиминации для каждого метаболита [18]. Период полураспада для первичных и вторичных метаболитов составлял 3 и 5 ч в первой фазе, 12 и 18 ч во второй фазе, которая начиналась примерно через 24 ч после получения дозы. Как МОИНФ, так и МГИНФ полностью элиминированы из организма к концу первых суток, но МКОИФ можно было обнаружить даже спустя 48 ч после приема ДИНФ. В общей сложности 43,6% перорально введенного ДИНФ выводилось с мочой в течение 48 ч, что указывало на существование других метаболитов. В исследовании, проведенном с участием 20 добровольцев, вводили гораздо более низкую дозу ДИНФ, чем в предыдущем, но в результате также показана аналогичная кинетика экскреции ДИНФ [19].

Метаболиты ДИНФ могут обнаруживаться в биологических жидкостях — моче, крови и околоплодных водах. Несколько исследований показали, что метаболиты, обнаруженные в моче (МОИНФ, МКОИФ, МГИНФ), являются более точными биомаркерами для оценки воздействия ДИНФ у крыс [15, 20] и человека [18, 21], чем МИНФ. Сыворотка крови и амниотическая жидкость также использовались для мониторинга воздействия ДИНФ [22]. Однако концентрация метаболитов в околоплодных водах, как правило, была ниже по сравнению с концентрацией в плазме плода, а корреляция между концентрациями вторичных метаболитов ДИНФ в сыворотке крови и в моче была слабой или умеренно положительной. Авторы предложили исследовать уровень метаболитов ДИНФ в моче как альтернативу в определении их концентрации в амниотической жидкости и сыворотке крови для биомониторинга воздействия ДИНФ на человека, за исключением условий, когда образцы мочи собрать невозможно. Кроме того, использование только точечного анализа мочи для оценки длительного воздействия не является достаточно точным ввиду быстрого клиренса метаболитов ДИНФ. Исходя из этого утверждения, J.V. Hsu и соавт. предложили использовать волосы для оценки длительного воздействия ДИНФ [23].

Таким образом, вторичные метаболиты ДИНФ, присутствующие в моче, являются хорошими, репрезентативными биомаркерами для оценки воздействия ДИНФ на человека. Использование моноэфирного метаболита МИНФ в качестве биомаркера, по-видимому, недостаточно полно отражает эффекты ДИНФ. Сыворотка крови и околоплодные воды могут быть использованы в тех случаях, когда образцы мочи недоступны. Кроме того, для оценки долгосрочного воздействия ДИНФ в качестве альтернативы следует рассматривать образцы волос.

Влияние ДИНФ на женскую фертильность

Эстрогенная активность ДИНФ

Сообщалось, что фталаты могут снижать биологическую активность некоторых стероидных гормонов. C.A. Harris и соавт. использовали дрожжевой дисплей с целью оценки эстрогенной активности ДИНФ и установили чрезвычайно слабую активность [24]. R. Czernych и соавт. продемонстрировали аналогичные результаты [25]. Исследование S. Sedha и соавт. указывает на то, что ДИНФ и диизобутилфталат не имеют эстрогенной активности in vivo [26]. Самкам крыс в возрасте 20 дней перорально вводили ДИНФ (276 и 1380 мг на 1 кг массы тела) 1 раз в день в течение 3 или 20 дней, потенциальную эстрогенную активность оценивали с использованием маточно-трофических и пубертатных биоанализов. Ни одна доза ДИНФ не способствовала открытию влагалища и не вызывала увеличения массы матки. Таким образом, ни одно из исследований не продемонстрировало какой-либо очевидной эстрогенной активности ДИНФ.

Исследования на животных

Пре- и перинатальное воздействие ДИНФ

Потенциальную репродуктивную токсичность ДИНФ исследовали на крысах линии Sprague-Dawley с использованием серии доз (в диапазоне от 0 до 1000 мг на 1 кг массы тела в сутки), назначаемых крысам с 6-го по 15-й день беременности [27]. Параметры фертильности, такие как число желтых тел, места имплантации, самопроизвольное прекращение беременности и жизнеспособность плодов, не различались между сравниваемыми группами. Однако частота пороков развития скелета плода увеличивалась в группе дозирования 1000 мг на 1 кг массы тела в сутки, а также у особей этой группы проявлялись негативные материнские эффекты (снижение массы тела и среднего количества потребляемой пищи). Исходя из полученных данных, авторы установили уровень отсутствия наблюдаемых неблагоприятных эффектов как на мать, так и на плод — 500 мг на 1 кг массы тела в сутки.

В предыдущем исследовании период воздействия варьировал от 6 до 15 дней беременности, который не включал критический период (16—18 дней) для половой дифференцировки нервных путей [28]. L.E. Gray и соавт. подвергали крыс воздействию ДИНФ и ДОФ в дозе 750 мг на 1 кг массы тела в сутки с 14-го дня беременности до 3-го постнатального дня [29]. Это исследование подтвердило результаты предыдущего в плане отсутствия уменьшения помета и очевидной токсичности для материнского организма. Тем не менее авторы сообщили, что применение ДОФ и ДИНФ привело к отсутствию должной прибавки массы тела во время беременности на 24 и 14 г соответственно. Эти результаты показывают, что воздействие ДОФ повлияло на беременность самок крыс более выраженно, нежели ДИНФ.

Последующее исследование, в котором беременных самок крыс кормили пищей с содержанием ДИНФ в концентрациях 400, 4000 и 20000 ppm в период от 15-го дня беременности до 10-го дня постнатального периода, показало, что прием 20 000 ppm (эквивалент 1200—2600 мг на 1 кг массы тела в сутки) привел к снижению абсолютного веса яичников и матки, но не относительного веса потомства [30]. На 21-й день постнатального периода на 11-й постнатальной неделе вес яичек и матки у потомства не показал статистически значимых различий с таковыми у особей контрольной группы. На 11-й постнатальной неделе произошло небольшое уменьшение количества желтых тел в яичниках, но эти изменения были минимальными. Эти данные подтверждаются и другими исследованиями на крысах [31, 32].

Суммируя сказанное, можно сделать вывод, что ни пре-, ни перинатальное воздействие ДИНФ не оказывает значительного влияния на женские репродуктивные органы, но необходимы дальнейшие углубленные исследования.

Влияние ДИНФ на репродуктивные органы взрослых особей

Потенциальная репродуктивная токсичность ДИНФ исследована в нескольких поколениях крыс. Крысам родительского поколения добавляли к пище от 0 до 1,5% ДИНФ. Их потомство кормили с добавлением пониженных концентраций ДИНФ — 0; 0,2; 0,4 и 0,8%, поскольку в родительском поколении наблюдались явные токсические эффекты в соотношении 1 и 1,5%, включая снижение массы тела матери и потомства, а также снижение выживаемости потомства. Оба поколения принимали ДИНФ в течение 10 недель до спаривания, а затем на протяжении всей беременности и до 21-й недели постнатального периода потомства. По результатам эксперимента авторы пришли к выводу, что классические репродуктивные параметры не имели статистически значимых различий между сравниваемыми группами [33].

Изучены эффекты краткосрочного воздействия ДИНФ на взрослых. S. Chiang и соавт. провели эксперимент с использованием самок мышей CD-1 возрастом 39—40 дней, авторы перорально вводили им ДИНФ с диапазоном концентраций от 20 мкг на 1 кг массы тела в сутки до 200 на 1 кг массы тела в сутки на протяжении 10 дней [34]. Исследователи сообщили, что 10-дневное воздействие имело не только краткосрочные, но и долгосрочные последствия для репродуктивного здоровья мышей. Эффекты от кратковременного воздействия ДИНФ выражались в изменении распределения фолликулов яичников. Кроме того, авторы обнаружили, что воздействие ДИНФ в раннем взрослом возрасте приводило к негативным последствиям в конце жизни (12, 15 и 18 мес после введения ДИНФ). ДИНФ снижал фертильность, повышал вероятность самопроизвольного прекращения беременности, а также увеличивал число самцов в популяции [35].

В ранее упомянутых нами исследованиях сообщалось, что пре- и перинатальное воздействие ДИНФ практически не оказывает влияния на матку, а также что ДИНФ не обладает эстрогенной активностью [26]. Тем не менее Y.H. Hwang и соавт. обнаружили, что воздействие ДИНФ (2,20 и 200 мг на 1 кг массы тела) на интактных мышей C3H/HeN (8 нед) в течение 6 нед вызывало снижение массы матки по сравнению с таковой у особей контрольной группы [10]. Кроме того, окрашивание препаратов матки гематоксилином и эозином показало ДИНФ-индуцированные атрофоподобные изменения в эпителии и клеточных слоях. Противоречивые результаты исследований могут быть обусловлены различными моделями использованных животных, периодами воздействия, разной продолжительностью воздействия, а также различными дозами. В целом воздействие ДИНФ на взрослых, по-видимому, более опасно для женского репродуктивного здоровья, нежели пре- или перинатальное воздействие.

В дополнение к моделям грызунов, S. Santangeli и соавт. обнаружили, что у взрослых рыбок данио воздействие ДИНФ (в диапазоне концентрация от 0 до 4200 мкг/л) в течение 21 дня не только отрицательно влияло на рост и созревание ооцитов, но и приводило к нарушениям развития гонад, что значительно снижало репродуктивный потенциал [36]. Напротив, P.J. Patyna и соавт. использовали японскую медаку в качестве животной модели для исследования воздействия ДИНФ на несколько поколений и не обнаружили различий в яйценоскости двух поколений при дозировании 1 мкг на 1 г массы рыбы в день [37]. Полученные результаты могут быть обусловлены различными временными интервалами, а также различиями в концентрациях ДИНФ.

Исследования на людях

На сегодняшний день исследования, изучающие воздействие ДИНФ на женщин, очень ограничены. Описано одно исследование, в котором проанализированы 938 беременных женщин из Гренландии, Польши и Украины. По полученным результатам авторы пришли к выводу, что коэффициент плодовитости никак не зависел от воздействия ДИНФ. Время, необходимое для зачатия, также является важным показателем в оценке плодовитости женщины. Анализ впервые забеременевших женщин из когорты Гренландии показал, что по мере увеличения концентрации ДИНФ в сыворотке крови повышалось время, необходимое для зачатия. Результат указывает на то, что воздействие ДИНФ может снижать плодовитость у женщин. Таким образом, воздействие ДИНФ, по-видимому, вызывает негативное влияние на функцию яичников и фертильность у животных, особенно если воздействие происходит во взрослом возрасте. Вопрос о прямом воздействии ДИНФ на матку по-прежнему остается спорным, а для оценки влияния на репродуктивную функцию женщин необходимы дальнейшие углубленные исследования.

Влияние ДИНФ на мужскую фертильность

Андрогенная и антиандрогенная активность ДИНФ

Андрогенная активность ДИНФ изучена в недавнем исследовании с использованием дрожжевого анализа Xenoscreen YES/YAS (основанном на системе экспрессии генов β-галактозидазы). R. Czernych и соавт. сообщили, что фталаты (включая ДИНФ) не проявляют никакой андрогенной активности, поскольку не обнаружена выраженная экспрессия гена β-галактозидазы [25]. Полумаксимальная эффективная концентрация для 5α-дигидротестостерона составляла 5,15 М, в то время как для ДИНФ — 0,110 М, это означает, что ДИНФ в 100 раз менее эффективен в индуцировании активации андрогенных рецепторов, чем 5α-дигидротестостерон. Напротив, выраженная антиандрогенная активность характерна для всех фталатов. Из всех исследованных фталатов ДИНФ обладал самыми сильными антиандрогенными свойствами. Поскольку ДИНФ быстро метаболизируется при попадании в организм, необходимы дополнительные исследования для оценки андрогенной и антиандрогенной активности метаболитов ДИНФ.

Исследования на животных

Пренатальное воздействие ДИНФ

Мужская репродуктивная система является уязвимой мишенью для фталатов, особенно на этапе ее развития. Вопрос о том, оказывает ли ДИНФ негативное влияние на мужскую репродуктивную систему, все еще спорен, но несколько исследований выявили такое влияние.

Большинство исследований показывают, что существует обратная зависимость между воздействием ДИНФ и концентрацией тестостерона. R.A. Clewell и соавт. сообщили, что концентрация тестостерона в яичках плодов мужского пола снижалась, когда беременные мыши получали ДИНФ (250 и 750 мг на 1 кг массы тела в сутки) с 12-го по 19-й день беременности [22]. В другом исследовании, в котором использованы более высокие дозы ДИНФ (500 мг на 1 кг массы тела в сутки и более), также наблюдалось снижение продукции тестостерона в яичках плода в прямой зависимости от дозы, период воздействия — от 14-го до 18-го дня беременности. Концентрация ферментов, участвующих в стероидогенезе, включая StAR и Cyp11a, также снижена [38]. Имеются данные, что ДИНФ оказывает меньшее воздействие (в 2—3 раза) на снижение тестостерона в яичках плода, нежели другие фталаты [29, 38]. L. Li и соавт. сообщили, что при внутриутробном воздействии ДИНФ в концентрации 10 мг на 1 кг массы тела в сутки в период 12—21-й день беременности ингибировал инсулиноподобный фактор роста 3-го типа (IGF-3) и экспрессию генов 3beta-HSD, а также концентрацию белка в клетках Лейдига плода, а при концентрации 1000 мг на 1 кг массы тела снижал уровень тестостерона в яичках [39]. J. Borch и соавт. обнаружили, что воздействие ДИНФ в концентрации 750 мг на 1 кг массы тела в сутки с 7-го по 21-й день беременности снижало продукцию тестостерона яичком, но увеличивало концентрацию лютеинизирующего гормона в плазме крови [40].

Напротив, исследование A. Adamsson и соавт. не показало влияния ДИНФ на экспрессию ферментов стероидогенеза, а также на выработку тестостерона в яичках плода [41]. Поскольку период от 13,5 до 17,5 дня беременности является критически важным для формирования репродуктивного тракта у крыс, авторы подвергали воздействию ДИНФ (250 и 750 мг на 1 кг массы тела) беременных крыс именно в этот период. На основании полученных результатов исследователи сделали вывод о том, что воздействие ДИНФ не снижает уровень экспрессии ключевых компонентов стероидогенного пути у плодов мужского пола.

Морфологические проявления

Внутриутробное воздействие ДИНФ также может вызывать морфологические изменения. Воздействие ДИФН в дозе 10 мг на 1 кг массы тела в сутки от 12-го до 21-го дня беременности вызывало увеличение размеров клеток Лейдига у плодов. Агрегация клеток Лейдига и многоядерные гоноциты также увеличивались дозозависимым образом [39]. Многоядерные половые клетки также увеличивались дозозависимым образом в яичках плодов крыс (при воздействии ДИНФ в концентрации 250 и 750 мг на 1 кг массы тела в сутки от 12-го до 19-го дня беременности) [22]. Аналогичные результаты представлены в исследовании, проведенном J. Boberg и соавт. [31].

У потомства мышей, которые подвергались воздействию смеси фталатов (включая ДИНФ), обнаружено снижение веса гонад, семенных пузырьков и предстательной железы, а также нарушение сперматогенеза в возрасте 12 месяцев [42]. Напротив, в другом исследовании сообщалось, что при концентрации 1000 мг на 1 кг массы тела в день никаких изменений в объеме яичек не наблюдалось [39].

Пренатальное воздействие ДИНФ в определенных диапазонах концентраций оказывает негативное влияние на мужскую репродуктивную систему. Доза 10 мг на 1 кг массы тела и выше приводит к морфологическим изменениям, в то время как 250 мг на 1 кг массы тела и выше вызывает функциональные изменения. Таким образом, большинство исследований подтвердили, что ДИНФ оказывает антиандрогенное действие.

Пери- и постнатальное воздействие ДИНФ

Имеются данные, что во время половой дифференцировки воздействие фталатов приводит к формированию аномальных фенотипов репродуктивной системы, а также к изменению уровней половых гормонов у людей и животных. Несколько исследований показали, что перинатальное и постнатальное воздействие ДИНФ может вызывать пороки развития репродуктивной системы и изменение уровней стероидных гормонов [29—31, 43].

H.C. Lee и соавт. подвергали крыс воздействию ДИНФ с 15-го дня беременности до родов в диапазоне доз от 40 до 20 000 ppm и не наблюдали никаких изменений в концентрации тестостерона сыворотки крови на 7-й день после рождения. Когда крысы достигли половой зрелости, они демонстрировали снижение копулятивного поведения, но концентрация лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови была в норме [32]. Как J. Boberg и соавт. [31], так и R.A. Clewell и соавт. [43] сообщили об отсутствии изменений в уровнях тестостерона яичек на 49-й и 90-й день жизни потомства, полученного от крыс, подвергавшихся воздействию ДИНФ.

Морфологические изменения

Различные пороки развития, включая агенезию яичек, обнаружены у потомства крыс, которые подвергались воздействию ДИНФ с 14-го дня беременности до 3-го дня перинатального периода в исследовании L.E. Gray и соавт. [29]. Другое исследование, в котором беременные крысы линии Sprague-Dawley подвергались воздействию ДИНФ в режиме 400, 4000 и 20 000 ppm от 15-го дня беременности до 10-го дня после окончания беременности, показало, что воздействие ДИНФ в самой высокой концентрации приводило к снижению массы яичка до полового созревания, а также к дегенерации мейотических сперматоцитов и клеток Сертоли в яичке крысы во взрослом возрасте. Аналогичное исследование, проведенное R.A. Clewell и соавт., показало, что воздействие ДИНФ индуцировало многоядерные половые клетки при концентрации 3800 ppm и агрегаты клеток Лейдига при 11 400 ppm на 2-й день перинатального периода [43]. Однако в этом исследовании глобальный анализ конечных точек не показал каких-либо постоянных дефектов репродуктивной системы. J. Boberg и соавт. также не обнаружили явных морфологических изменений в мужских репродуктивных органах (семенных пузырьках, простате, яичках) [31].

Кроме того, пери- и постнатальное воздействие ДИНФ может приводить к изменению аногенитальной дистанции (АГД), хотя это утверждение до сих пор является спорным. Некоторые исследования показали, что воздействие ДИНФ приводило к снижению АГД в дозе 11 400 ppm на 14-й и 49-й дни жизни [43], в дозе 40—20 000 ppm — в 1-й день жизни [32] и при режиме дозирования 900 мг на 1 кг массы тела — на 90-й день жизни [31]. Напротив, никаких изменений АГД не наблюдалось при использовании дозы 750 мг на 1 кг массы тела [29]. Противоречивые данные можно объяснить различиями в периодах воздействия, продолжительности воздействия, используемых дозах и методах измерения.

Суммируя данные исследований, проведенных на животных моделях, можно сделать вывод, что ДИНФ оказывает разрушительное воздействие на мужскую репродукцию и фертильность. Обнаружены обратные связи между воздействием ДИНФ и уровнем тестостерона, функцией клеток Лейдига и развитием яичек.

Исследования на людях

Пренатальное воздействие ДИНФ

Исследования на грызунах показали, что пренатальное воздействие ДИНФ может приводить к развитию крипторхизма и гипоспадии, а также к уменьшению объема яичек и снижению уровня тестостерона. Известно о нескольких исследованиях, проведенных на людях, в которых изучалась взаимосвязь между воздействием ДИНФ и мужской репродуктивной функцией.

АГД использована в качестве параметра оценки репродуктивной токсичности ДИНФ у мужчин. C.G. Bornehag и соавт. оценивали АГД у 196 мальчиков в возрасте 19—21 мес и сообщили о наличии статистически значимой обратной корреляции между АГД и мочевыми метаболитами ДИНФ у их матерей, которые определялись в первом триместре беременности [44]. В аналогичном когортном исследовании, которое включало 273 пары мать—сын, T.K. Jensen и соавт. получили разные результаты [45]. Авторы не обнаружили связи доза—реакция между АГД или шириной полового члена и метаболитами фталатов материнской мочи, которые оценивались на 28-й неделе беременности. Такие результаты могут быть связаны с низкой дозой воздействия фталатов, различиями во времени сбора образцов, а также с различным временем мониторинга потомства в двух исследованиях.

Другие исследования сосредоточены на поиске взаимосвязи между пренатальным воздействием фталатов на взрослое потомство мужского пола и репродуктивной токсичностью. В исследовании с участием 112 пар мать—сын показано, что сыновья, чьи матери подвергались большему воздействию ДИНФ, имели более низкий общий объем яичек, уменьшенный объем спермы и на 30% более высокие уровни фолликулостимулирующего гормона по сравнению с мальчиками, матери которых получали наименьшее воздействие ДИНФ [46]. В недавнем исследовании R.J. Hart и соавт. выяснили, что метаболиты ДИНФ в материнской сыворотке, полученные на 18-й и 34-й неделе беременности, имели отрицательную корреляцию с объемом яичек взрослого потомства (около 20 лет), но положительную корреляцию с общим уровнем тестостерона в сыворотке крови [47].

Амниотическая жидкость использована для изучения корреляции между воздействием фталатов и аномалией мужской репродукции. M.S. Jensen и соавт. проанализировали уровни МГИНФ в образцах амниотической жидкости из датского биобанка (собранного во втором триместре беременности) [48]. Их результаты показали повышенную вероятность развития гипоспадии и крипторхизма при увеличении уровня МГИНФ. Поскольку образцы, использованные в этом исследовании, собраны в период с 1980 по 1996 г., когда ДИНФ не был широко распространен, необходимы дальнейшие исследования с более поздними популяциями пациентов.

Постнатальные исследования воздействия ДИНФ

На сегодняшний имеются данные о наличии связей между концентрацией метаболитов ДИНФ у мальчиков/мужчин и репродуктивными параметрами. В перекрестном исследовании, проведенном M.G. Mieritz и соавт., собрана когорта из 555 здоровых мальчиков (в возрасте 6,07—19,83 года) для оценки таких связей. Анализ уровней фталатов в утренней моче не выявил какой-либо связи между воздействием фталатов и уровнем тестостерона, сроками полового созревания и пубертатной гинекомастией [49]. Потенциальным ограничением исследования является то, что измерение метаболитов проводилось только в одном образце мочи, а метаболиты фталатов, как известно, имеют короткие периоды полураспада. Опора только на одну точку времени для измерения может неточно отражать общие уровни метаболитов фталатов.

U.N. Joensen и соавт. изучили когорту, состоящую из 881 здоровых датских мужчин, и сообщили, что индекс свободных андрогенов был на 15% ниже в самом высоком квартиле воздействия МИНФ, чем в самом низком (p<0,001) [50]. Такие результаты указывают на снижение выработки тестостерона в сочетании с ингибированием гипофизарно-гипоталамической оси. Тем не менее обнаружено мало связей между каждым отдельным метаболитом ДИНФ и уровнями репродуктивных гормонов, а также качеством спермы в окончательных регрессионных моделях. Аналогичное исследование проведено M.D. Woodward и соавт., которые проанализировали когорту из 1 420 мужчин [51]. У обследованных мужчин отсутствовала связь уровня метаболитов ДИНФ с концентрациями половых гормонов.

В целом результаты исследований постнатального влияния ДИНФ отражают его негативное влияние на конкретные репродуктивные параметры мужчин. Однако поскольку применение ДИНФ увеличивается с каждым днем, в дальнейших исследованиях могут быть выявлены более отчетливые эффекты.

Профессиональное воздействие ДИНФ

Суточная доза ДИНФ для населения в среднем составляет 1—2 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Рекомендуемая допустимая суточная доза ДИНФ колеблется от 120 до 290 мкг на 1 кг массы тела. Кроме того, Европейское агентство по химическим веществам установило концентрацию ДИНФ, которая не оказывает негативное воздействие на человека на уровне 0,075 мг на 1 кг массы тела для перорального приема и 0,35 мг/м³ для ингаляционного воздействия [52—53]. Однако стандарты профессионального воздействия ДИНФ еще не установлены. Одно исследование показало, что рабочие, производящие материалы из поливинилхлорида, имеют в 6—10 раз более высокие уровни воздействия ДИНФ, чем взрослое население в целом. Суточная экспозиция для них составляет до 26 мкг на 1 кг массы тела в сутки [54]. Сообщалось также об аналогичных результатах, авторы обнаружили, что у работников на производстве пластмассы концентрация метаболитов ДИНФ было в 5—10 раз выше после рабочей смены, а также в 20 раз выше, чем у населения в целом [55]. J.B. Henrotin и соавт. сообщили, что кратковременное (3 дня) воздействие ДИНФ в профессиональных условиях значительно увеличивало концентрацию метаболитов ДИНФ в моче у мужчин, а также снижение уровня общего тестостерона в сыворотке крови [56]. Кроме того, используя анкетирование, авторы обнаружили, что работники с прямым воздействием ДИНФ имели больше проблем с потенцией, нежели работники без прямого воздействия на рабочем месте. Поэтому необходимо учитывать вероятный риск такого высокого профессионального воздействия ДИНФ на здоровье человека.

Заключение

За последние годы производство и использование диизононилфталата увеличилось, что сопровождается повышенным риском воздействия на человека, которое выражается в быстром повышении концентрации метаболитов диизононилфталата, обнаруживаемых в биологических образцах людей. Таким образом, становится актуальным оценка такого воздействия на фертильность. Исходя из результатов исследований, ни пре-, ни перинатальное воздействие диизононилфталата не оказывает существенного влияния на женскую репродукцию. Тем не менее доказано некоторое негативное влияние на репродуктивные параметры в моделях грызунов. Даже кратковременное воздействие диизононилфталата приводило к пожизненным последствиям, включая изменение распределения фолликулов яичников, уровня стероидных гормонов, снижение фертильности, а также изменение соотношения полов потомства. У людей вопрос о том, приведет ли краткосрочное воздействие диизононилфталата к аналогичным последствиям, может быть выяснен при дальнейшем изучении. Основываясь на ограниченной информации, мы знаем, что у женщин с более высокими концентрациями диизононилфталата в крови увеличивалось время, необходимое для зачатия. На многие вопросы еще предстоит ответить, например, существует ли взаимосвязь между воздействием диизононилфталата и потерей беременности. Более того, точный механизм влияния диизононилфталата на репродуктивные органы также не ясен и нуждается в дальнейшем изучении.

Исследования на животных мужского пола показали, что диизононилфталат обладает антиандрогенным действием. Исследования на людях также показывают, что воздействие диизононилфталата может приводить к изменению уровней половых гормонов и качества спермы. На сегодняшний день некоторые последствия влияния диизононилфталата, например, на аногенитальную дистанцию, все еще являются спорными.

В то время как негативное и дозозависимое действие диизононилфталата на самцов в животных моделях подтверждено, отрицательные эффекты, вызываемые диизононилфталатом у людей, до сих пор не изучены. Необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий влияния ДИНФ на организм взрослых мужчин. Кроме того, следует определить молекулярные механизмы, посредством которых ДИНФ действует на репродуктивные органы мужчин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.