Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) относится к распространенным заболеваниям. Частота выявления СПЯ у женщин репродуктивного возраста варьирует от 8 до 21% [1]. Принято считать, что СПЯ связан с нарушениями углеводного обмена [2, 3]. Конечные продукты неферментативного гликирования белков (КПГ) относятся к гликотоксинам, повреждающим структуру белка [4, 5]. Патологические процессы гликирования связаны с процессами необратимого перекрестного связывания белков и апоптозом клеток [6]. Гликотоксины могут оказывать как непосредственное повреждающее действие на клетки (рецепторонезависимое), так и посредством связывания на клеточных мембранах с рецепторами конечных продуктов гликирования (Receptor for Advanced Glycation End product — RAGE). Известно, что трансмембранное взаимодействие КПГ со своими рецепторами индуцирует активацию сигнального пути МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ), контролирующего процессы транскрипции генов, пролиферацию, метаболизм и апоптоз [7—10]. Принято считать, что внеклеточная изоформа рецептора КПГ, относящаяся к sRAGE, является рецептором-ловушкой для КПГ. Взаимодействие КПГ со своими растворимыми рецепторами до клеточной мембраны способствует предотвращению патологического эффекта КПГ, связанного с необратимым повреждением структуры клеток и апоптозом [9, 11].

Известно, что КПГ связаны с нарушениями углеводного обмена при СПЯ. У женщин с СПЯ и инсулинорезистентностью обнаружено прямое ингибирующее действие КПГ на передачу сигналов инсулина в клетках гранулезы человека, способствующее предотвращению транслокации Glut-4 через мембрану клеток и нарушению метаболического потребления глюкозы клетками гранулезы [12]. В ранее проведенных исследованиях показано, что у пациенток с СПЯ и метаболическими нарушениями (ожирением, нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), сахарным диабетом) понижается уровень растворимого рецептора для КПГ [12—14]. Однако особенности нарушения углеводного обмена и вариативность уровней sRAGE в сыворотке крови у женщин с различными фенотипами СПЯ остаются малоизученными.

Согласно новым клиническим рекомендациям «Синдром поликистозных яичников» (2021 г.) [3], для диагностики СПЯ рекомендуется использовать согласованные критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE) с определением фенотипов СПЯ [1, 2, 15, 16]. Исследователи полагают, что к особой группе наблюдения по развитию неблагоприятных метаболических нарушений следует относить пациенток с СПЯ и гиперандрогенными фенотипами [17—19].

Цель исследования — оценить показатели углеводного обмена у женщин репродуктивного возраста в соответствии с фенотипами СПЯ (A, B, C, D).

Материал и методы

Обследованы 66 женщин в возрасте от 20 до 37 лет (средний возраст 27,4±4,0 года) с СПЯ. Жалобы на нарушение менструального цикла (олигоменорею) предъявляли 78,8% женщин. Проявления андрогензависимой дермопатии имелись у 75,8% женщин. Избыточная масса тела отмечена у 26 (39,4%) женщин (из них у 10 пациенток — ожирение I степени). В среднем индекс массы тела составил 25,1±3,8 кг/м². У всех пациенток на 2—5-й день менструального цикла определяли уровни фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирущего (ЛГ), антимюллерова (АМГ) гормонов, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), пролактина, свободного тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-с). Иммунохемилюминесцентным методом исследовали уровень прогестерона в сыворотке крови. При регулярном менструальном цикле уровень прогестерона оценивали на 20—23-й день менструального цикла в течение трех последовательных циклов. Менструальный цикл считали ановуляторным при уровне прогестерона менее 6,87 нмоль/л.

Морфологию яичников оценивали по данным ультразвукового исследования с применением трансвагинального датчика с высокой разрешающей способностью (более 8 МГц). Эхографическим критерием поликистоза яичников считали увеличение объема яичника более 10 см³ и наличие во всем объеме яичника более 20 фолликулов, диаметр которых составлял от 2 до 9 мм [1, 16]. Для оценки нарушений углеводного обмена проводили 2-часовой оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с применением глюкозы 75 г. Исследовали уровень глюкозы, инсулина в плазме крови натощак и через 2 часа после нагрузки. Индекс HOMA (Homeostatic modelassessment) более 2,7 оценивали как повышенный и рассчитывали согласно формуле (значение произведения уровня глюкозы натощак (ммоль/л) и уровня инсулина натощак (мкЕд/мл) делили на коэффициент 22,5) [20]. Уровень sRAGE в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного метода.

Программа SPSS версии 12,0 для Windows использована для выполнения статистического анализа. Полученные результаты представлены как M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Критерий Манна—Уитни и t-тест Стьюдента применяли для оценки значимости выявленных различий между группами. Статистическую значимость исследуемых данных оценивали с помощью критерия χ², точного теста Фишера.

Результаты

В соответствии с фенотипами СПЯ (A, B, C, D) пациентки в проведенном исследовании разделены на 4 группы: фенотип A (классический) — выявлен у 20 (30,3%) женщин; фенотип B (андрогенный, ановуляторный) — у 22 (33,3%); фенотип C (овуляторный, андрогенный) — у 10 (15,2%); фенотип D (неандрогенный) — у 14 (21,2%) женщин (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациенток в соответствии с фенотипами синдрома поликистозных яичников.

У женщин с СПЯ при исследовании гормонов в сыворотке крови не обнаружены статистически значимые различия по уровням ФСГ, АМГ, пролактина, эстрадиола в зависимости от фенотипа заболевания. Однако определены статистически значимо (p<0,05) более высокие уровни ЛГ у женщин с классическим фенотипом A по сравнению с данным показателем у пациенток с неандрогенным фенотипом D (12,9±1,1 МЕ/л и 6,8±1,1МЕ/л соответственно). У 58 (87,9%) женщин с ановуляторными фенотипами (A, B, D) наблюдалась нормогонадотропная ановуляция. Средний уровень прогестерона в крови составил 4,9±1,6 нмоль/л. При исследовании уровня прогестерона при ановуляторных фенотипах СПЯ (A, B, D) статистически значимых различий не было. У женщин с фенотипом C определяемые значения прогестерона в средней лютеиновой фазе соответствовали критериям овуляторного цикла. По уровням дигидротестостерона, гидроксипрогестерона значимых различий не было. Уровни исследуемых андрогенов у больных с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B и C) были статистически значимо (p<0,05) выше по сравнению с данными показателями у пациенток с неандрогенным фенотипом D (табл. 1).

Таблица 1. Уровень андрогенов в крови больных с фенотипами (A, B, C, D) синдрома поликистозных яичников (на 2—5-й день менструального цикла)

Примечание. Данные представлены как M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. * — p<0,05 (фенотипы A, D); ** — p<0,05 (фенотипы B, D); *** — p<0,05 (фенотипы D, C); ДЭА-с — дегидроэпиандростерона-сульфат; ГСПС — глобулин, связывающий половые стероиды.

У 46,2% женщин с гиперандрогенными фенотипами определена избыточная масса тела, у женщин с неандрогенным фенотипом D данное нарушение выявлено лишь в 14,3% случаев. Изменения углеводного обмена выявлены у 45,5% женщин с СПЯ: почти все (90%) пациентки были с гиперандрогенными фенотипами A, B, C (рис. 2). Кроме того, уровни инсулина, измеренного в сыворотке крови натощак и через 2 ч после ОГТТ у женщин с фенотипами A, B, C статистически значимо превышали данные показатели у женщин с фенотипом D. У женщин с неандрогенным фенотипом значения индекса HOMA-IR были статистически значимо (p<0,05) ниже, чем у женщин с гиперандрогенными фенотипами.

Рис. 2. Распределение пациенток в соответствии с фенотипами синдрома поликистозных яичников и клиническим проявлениям метаболических нарушений. НТГ — нарушение толерантности к глюкозе.

В сыворотке крови обнаружено более низкое содержание sRAGE у больных с андрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C), чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D (p<0,05). Полученные данные представлены на рис. 3. В ходе нашего исследования выявлена отрицательная зависимость (r= –0,29; p<0,05) между индексом инсулинорезистентности HOMA-IR, уровнем стимулированного инсулина (после ОГТТ) и уровнем sRAGE у женщин с андрогенными фенотипами (A, B, C). Отмечена положительная зависимость (r=0,33; p<0,05) уровня sRAGE и содержания в сыворотке крови ГСПС. Кроме того, при гиперандрогенных фенотипах СПЯ (A, B, C) обнаружена отрицательная связь (r= –0,27; p<0,05) между сниженным уровнем sRAGE и содержанием в сыворотке крови свободного тестостерона, андростендиона, ДЭА-с. Результаты исследования углеводного обмена представлены в табл. 2.

Рис. 3. Показатели уровня растворимого рецептора для конечных продуктов неферментативного гликирования белков (sRAGE) в крови у пациенток с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников.

* — p<0,05 фенотипы A, D; ** — p<0,05 фенотипы B, D; *** — p<0,05 фенотипы C, D.

Таблица 2. Показатели орального глюкозотолерантного теста (уровня глюкозы, инсулина, индекса HOMA-IR) и уровня sRAGE у пациенток с фенотипами (A, B, C, D) синдрома поликистозных яичников

Примечание. * — p<0,05 фенотипы A, D; ** — p<0,05 фенотипы B, D; *** — p<0,05 фенотипы C, D. Глюкоза (1) — натощак; Глюкоза (2) — через 2 часа после приема раствора глюкозы. Инсулин (1) — натощак; Инсулин (2) — (стимулированный), через 2 ч после приема раствора глюкозы. sRAGE — растворимый рецептор для конечных продуктов неферментативного гликирования белков; СПЯ — синдром поликистозных яичников.

Обсуждение

СПЯ разной степени выраженности ассоциирован с нарушениями углеводного обмена и метаболическим синдромом [18—22]. По данным ранее проведенных исследований, классический фенотип A и ановуляторный фенотип B чаще связаны с инсулинорезистентностью, НТГ, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением [23, 24].

В нашем исследовании НТГ отмечено у каждой второй женщины с СПЯ. Гиперандрогенные фенотипы (A, B, C) составляли преимущественное большинство (90%) в структуре НТГ. Полученные результаты согласуются с данными исследований, в которых частота нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности выявлена у 50—70% женщин с СПЯ [25]. Так, ранее показано, что КПГ ассоциированы с развитием инсулинорезистентности [26]. Однако другие авторы выявили, что и СПЯ связан с патологическим процессом гликирования белков [27—29], а уровень КПГ белков в сыворотке крови у женщин с СПЯ выше, чем у здоровых женщин [30].

Известно, что КПГ белков способны индуцировать посредством активации ключевых внутриклеточных сигнальных путей генерацию оксидативного стресса [8, 31]. В работе E. Diamanti-Kandarakis и соавт. (2016) продемонстрировано, что КПГ изменяют функцию субстрата рецептора инсулина (IRS) и стимуляцию нижестоящего сигнального каскада PI3K. Кроме того, показано, что прямое ингибирующее действие КПГ на передачу сигналов инсулина в клетках гранулезы человека способствует предотвращению транслокации Glut-4 через мембрану клеток и нарушению метаболического потребления глюкозы клетками гранулезы у женщин с СПЯ и инсулинорезистентностью. Авторы предположили, что повышенное количество КПГ препятствует стимулированному инсулином захвату глюкозы в яичниках, что рассматривается как потенциальный фактор, способствующий развитию инсулинорезистентности у женщин с ановуляторным СПЯ [12].

Связываясь со своими лигандами (КПГ) в кровотоке, sRAGE способен предотвращать развитие неблагоприятных событий, ассоциированных с активацией оксидативного стресса [8]. В нашем исследовании у женщин с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C) выявлено статистически значимо более низкое содержание sRAGE, чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D. Кроме того, у женщин с фенотипами СПЯ A, B, C обнаружена статистически значимая отрицательная зависимость между содержанием в сыворотке крови sRAGE и уровнем андрогенов. Полученные результаты согласуются с выводами других авторов о том, что низкие уровни sRAGE характерны для пациенток с инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией [15].

Известно, что инсулинорезистентность является «связующим звеном» между ожирением и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при метаболическом синдроме [15, 32, 33]. В исследованиях Y. Wang и соавт. (2021) показано, что женщины с СПЯ и сахарным диабетом 2-го типа имеют более тяжелые формы гиперандрогении и метаболических нарушений [34]. В нашей работе выявлена статистически значимая отрицательная зависимость (r= –0,29; p<0,05) между содержанием sRAGE и индексом инсулинорезистентности HOMA-IR, а также уровнем стимулированного инсулина (через 2 ч после приема раствора глюкозы в ОГТТ) у женщин с гиперандрогенными фенотипами (A, B, C). Полученные нами результаты согласуются с выводами других исследований о том, что низкие уровни в сыворотке крови sRAGE ассоциированы с нарушениями углеводного обмена [35].

Заключение

Таким образом, у женщин с гиперандрогенными фенотипами синдрома поликистозных яичников (A, B, C) нарушения толерантности к глюкозе встречались статистически значимо чаще, чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D. В нашем исследовании выявлена связь сниженного уровня растворимого рецептора конечных продуктов неферментативного гликирования белков как с нарушениями углеводного обмена, так и гиперандрогенемией. Персонифицированный подход к обследованию пациенток с синдромом поликистозных яичников (в соответствии с фенотипами заболевания) позволит своевременно корректировать выявленные изменения и снижать риск развития метаболических нарушений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И.

Сбор и обработка материала — Абашова Е.И., Булгакова О.Л., Мишарина Е.В., Ткаченко Н.Н., Бородина В.Л.

Статистический анализ данных — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И.

Написание текста — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л.

Редактирование — Ярмолинская М.И., Абашова Е.И.

Исследование выполнено в ФГБНУ «НИИ АГИР им. Д.О. Отта» в рамках поисковой научной темы «Оценка параметров оксидативного стресса у больных с синдромом поликистозных яичников и нарушениями углеводного обмена» (номер госрегистрации темы: АААА-А20-120041390030-3).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.