Миома матки у 30—50% женщин репродуктивного возраста сопровождается обильными менструальными кровотечениями (ОМК), ранее обозначавшимися термином «меноррагия» [1, 2], и до сих пор остается одним из наиболее частых показаний к хирургическому лечению в гинекологической практике [3—5]. ОМК значительно снижают качество жизни женщины, приводят к развитию хронической постгеморрагической анемии [2, 3, 6]. Во всем мире около ²/₃ операций по поводу миомы матки, сопровождающейся маточными кровотечениями и анемией, приходятся на гистерэктомию как наиболее радикальный метод лечения [7, 8]. Однако следует учитывать, что у женщин репродуктивного возраста желательно проведение преимущественно органосохраняющих операций.

Миомэктомия (МЭ), выполненная с применением лапароскопического доступа, является методом выбора оперативного лечения пациенток репродуктивного возраста [9, 10], но нередко сопряжена с техническими сложностями, которые можно минимизировать путем предварительной медикаментозной предоперационной подготовки, направленной как на уменьшение миоматозных узлов, так и на прекращение маточных кровотечений [5, 9, 11].

Большой вклад в оптимизацию тактики ведения таких пациенток внесло развитие возможностей фармакотерапии. С 2011 г. в медикаментозной терапии миомы матки стал применяться новый препарат из группы СМПР – улипристала ацетат (УПА) [12—14]. Следует отметить, что в некоторых странах мира (страны Евросоюза, Канада, Сингапур, Малайзия и т. д.) с августа 2020г было прекращено производство и продажа препарата улипристала ацетата в дозировке 5 мг, запрещено назначение препарата в качестве лечения миомы матки, в связи с несколькими случаями серьезного поражения печени на фоне приема препарата [20]. По данным обновленной публикации Комитета по лекарственным препаратам для человека (Великобритания) (англ. Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP)) от ноября 2020 г., было рекомендовано оставить препарат УПА в дозировке 5 мг на рынке, однако ограничить его применение. На данный момент Комитетом CHMP предложено использование препарата у пациенток в пременопаузальном периоде с противопоказаниями к другим видам лечения миомы матки, либо отсутствием эффекта от проведенной ранее терапии, с обязательным информированием пациенток о возможных осложнениях, а также контролем функции печени до, во время и в течение 2–4 месяцев после терапии УПА. В России препарат улипристала ацетат на данный момент входит в Реестр Лекарственных средств как выпущенный в обращение препарат с показаниями к использованию в качестве предоперационной терапии симптомной миомы матки длительностью не более 2 курсов. Препарат оказывает прямое фармакодинамическое влияние на лейомиоциты и эндометрий, обратимо блокирует прогестероновые рецепторы в тканях-мишенях, имеет минимальное сродство к рецепторам андрогенов, эстрогенов и минералокортикоидов, подавляет экспрессию факторов роста и ангиогенеза, оказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие. Препарат тормозит овуляцию, но оказывает лишь частичное ингибирующее влияние на фолликулостимулирующий гормон. При этом уровень эстрадиола остается в пределах нормы, тем самым предотвращается преовуляторный всплеск уровня лютеинизирующего гормона [15—17]. Это определяет возможность применения улипристала ацетата в предоперационной подготовке и лечении пациенток с миомой матки и ОМК [3, 4, 13, 18, 19]. К настоящему времени проведено достаточное количество крупных исследований, показывающих эффективность и безопасность данной медикаментозной терапии у пациенток с миомой матки и обильными менструальными кровотечениями.

В представленном ниже исследовании мы планировали выполнить анализ результатов хирургического органосохраняющего лечения у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки, сопровождающейся обильными менструальными кровотечениями и анемией.

Цель исследования — обосновать эффективность медикаментозной подготовки с применением препарата улипристала ацетат на основании результатов органосохраняющего хирургического лечения пациенток репродуктивного возраста с миомой матки, сопровождающейся обильными менструальными кровотечениями и анемией.

Материал и методы

С целью оценки клинической эффективности, интраоперационных и послеоперационных параметров проведено исследование, включающее 75 женщин репродуктивного возраста (25—45 лет) с наличием миомы матки, ОМК и анемии. В 1-ю группу включены 40 пациенток, которым перед хирургическим вмешательством проводилась медикаментозная терапия улипристала ацетатом в дозе 5 мг в течение 3 мес. Во 2-й группе (35 пациенток) хирургическое вмешательство проводилось без предварительной предоперационной подготовки.

Всем пациенткам на этапе первичного осмотра выполнены стандартное общеклиническое обследование, инструментальные и лабораторные исследования. Степень тяжести менструальной кровопотери определяли по графической шкале оценки кровопотери (PBAC), в которой сумма баллов более 100 определяется как ОМК. Интенсивность болевого синдрома оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Каждой пациенткой подписано информированное согласие.

Всем пациенткам выполнены лапароскопическая миомэктомия, гистероскопия и диагностическое выскабливание эндометрия с использованием соответствующей аппаратуры фирмы Karl Storz (Германия) на базе отделения оперативной гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (в период с сентября 2016 г. по октябрь 2018 г.). Удаление миоматозных узлов лапароскопическим доступом проводилось по методике, разработанной в отделении оперативной гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. В зависимости от локализации узлов на поверхности тела матки по наиболее выпуклой части опухоли производится разрез с использованием монополярного игольчатого коагулятора. В миоматозный узел вводится штопор либо опухоль захватывается щипцами. Далее лейомиома выделяется из ложа при помощи манипулятора, биполярного коагулятора, механических ножниц; послойно отсепаровывается капсула узла от неизмененного миометрия. На этапе извлечения узлов из брюшной полости используется электромеханическая морцелляция (при возможности с предварительным погружением в пластиковый эндоконтейнер). С целью восстановления целостности стенки матки на разрез накладываются швы в один, два или три слоя с помощью техники экстракорпорального завязывания узлов. Используется рассасывающийся шовный материал (викрил).

Проведены макроскопическое, морфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования миоматозных узлов и эндометрия у пациенток 1-й и 2-й групп на базе 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

На первом этапе исследования проведена оценка клинической эффективности предоперационной подготовки с применением улипристала ацетата по нескольким критериям: прекращение кровотечений, уменьшение размера миоматозных узлов, повышение уровня гемоглобина, уменьшение сопутствующих симптомов. На втором этапе проведено проспективное сравнительное исследование клинико-лабораторных данных, основных интраоперационных и послеоперационных параметров, морфологических особенностей миоматозных узлов и эндометрия пациенток обеих групп.

Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием программного обеспечения MS Office Excel, Statistica for Windows 10.0, StatCalc 8.2.2. Статистическая значимость различий между двумя группами оценена с помощью определения критерия Стьюдента, непараметрического анализа по Манну—Уитни. Проведен χ²-тест для сравнения категориальных данных. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

При сравнительном анализе исходных клинико-лабораторных данных пациенток обеих групп не выявлены статистических значимые различия. Средний возраст женщин 1-й группы составил 35,2±4,8 года, 2-й группы — 34,8±4,21 года. Доминирующей жалобой явилось наличие ОМК. Средние показатели по графической шкале оценки кровопотери (PBAC) составили 341,4±84,7 балла и 359,6±91,5 балла в 1-й и 2-й группе соответственно. Интенсивность болевого синдрома, характеризующегося преимущественно тянущими болями в нижних отделах живота, а также дисменореей, составила в среднем 6,9±1,6 балла и 6,5±1,7 балла по ВАШ в 1-й и 2-й группе соответственно. Уровень гемоглобина до проведения медикаментозной терапии в среднем составил 94,3±12,7 г/л и 101,5±8,7 г/л в 1-й и 2-й группе соответственно. У большинства пациенток отмечалось снижение гематокрита (<36%) и уровня ферритина.

По данным эхографии, у женщин обеих групп преобладали множественные миомы матки с центрипетальным ростом одного или нескольких узлов. Толщина эндометрия у всех пациенток соответствовала нормальным значениям М-эхо.

У всех женщин имелись показания к проведению органосохраняющего оперативного лечения. С целью предоперационной подготовки пациенткам 1-й группы назначена медикаментозная терапия с применением улипристала ацетата 5 мг в течение 3 мес. В обязательном порядке перед началом терапии проводилась аспирационная пайпель-биопсия слизистой оболочки полости матки. Патологические изменения в эндометрии не выявлены ни у одной обследованной женщины.

На фоне терапии улипристала ацетатом у пациенток 1-й группы уже в течение 1-го месяца отмечалась остановка менструальных кровотечений — в среднем через 5,3±1,12 дня с момента начала лечения (рис. 1). Повышение уровня гемоглобина после терапии отмечалось у всех женщин 1-й группы — среднее значение составило 123,4±11,2 г/л по сравнению с исходным значением 94,3±12,7 г/л (p<0,01). Уровень эстрадиола находился в пределах нормальных значений, соответствуя средней фолликулярной фазе.

Рис. 1. Распределение показателя менструальной кровопотери (PBAC) у пациенток исследуемых групп.

Принимая во внимание недавние данные Европейского агентства по лекарственным препаратам [20], отметим, что в нашем исследовании проводился биохимический контроль функции печени до и после медикаментозной терапии. Ни у одной пациентки не было клинически значимых изменений в показателях функции печени. В биохимическом анализе крови отмечены гипертриглицеридемия у 2 пациенток 1-й группы (пограничный уровень, не превышающий 2,3 ммоль/л) и незначительное повышение уровня общего холестерина у 5 пациенток 1-й группы (5,2—5,5 ммоль/л).

Из побочных эффектов на фоне терапии улипристала ацетатом преобладали головные боли — у 6 (14%) пациенток, болезненность молочных желез — у 4 (9,3%) пациенток. Ни у одной больной не было жалоб на приливы и эмоциональную лабильность.

По данным эхографии, размер доминантных миоматозных узлов уменьшился практически у всех пациенток на 25% (∆= –1,8 см) и составил в среднем 6,25±2,2 см (p<0,05) (рис. 2). Наибольший эффект в сокращении размеров наблюдался при наличии узлов с центрипетальным ростом. У пациенток 2-й группы размер доминантного узла в среднем составил 7,1±2,09 см. У большей части пациенток 1-й группы после терапии улипристала ацетатом величина М-эхо находилась в пределах нормальных значений и составила в среднем 0,9±0,4 см, лишь у 2 (5%) пациенток — более 1,5 см. Перечисленные данные согласуются с рядом крупных исследований [12, 13, 18] и позволяют сделать вывод о клинической целесообразности использования улипристала ацетата.

Рис. 2. Динамика уменьшения размера миоматозных узлов у пациенток 1-й группы до и после лечения (данные эхографии).

Всем женщинам обеих групп проведена лапароскопическая миомэктомия. Интраоперационно оценивали следующие показатели: общую кровопотерю, длительность операции, необходимость интраоперационной реинфузии аутоэритроцитов, количество, размеры и локализацию миоматозных узлов. В послеоперационном периоде проанализированы следующие показатели: продолжительность госпитализации, длительность гипертермии, уровень гемоглобина на 2-е и 6-е сутки после операции.

В 1-й группе выявлено статистически значимое снижение длительности операции (p=0,043) и объема общей кровопотери (p=0,021) по сравнению со 2-й группой. Следует отметить, что в послеоперационном периоде у пациенток 1-й группы отмечался более высокий уровень гемоглобина по сравнению с пациентками 2-й группы, который можно объяснить исходными предоперационными показателями. Кроме того, отмечена тенденция к снижению длительности госпитализации женщин 1-й группы. Сравнительный анализ интраоперационных и послеоперационных параметров в обеих группах представлен в таблице.

Таблица. Интраоперационные и послеоперационные параметры обследованных пациенток

Примечание. * — данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD, а также ** — в виде абсолютных и относительных (%) частот.

При сравнении характеристик миоматозных узлов у обследуемых женщин выявлен статистически значимо меньший средний размер доминантных миоматозных узлов у женщин 1-й группы, чем у женщин 2-й группы (p=0,032). По количеству и типу узлов статистически значимых различий не было.

При гистероскопии деформация полости матки визуализировалась в 1-й группе в 52,5% вмешательств, во 2-й группе — в 48,5% вмешательств. Эти данные сопоставимы с результатами эхографии до операции. С учетом имеющихся данных об изменении гистологической картины эндометрия на фоне терапии улипристала ацетатом всем пациенткам проводилось диагностическое выскабливание эндометрия. Операционный материал (миоматозные узлы, эндометрий) в дальнейшем направлен на гистологическое исследование.

У большинства пациенток обеих групп отсутствовали трудности в энуклеации миоматозных узлов и определении границ опухоли. Узлы в основном имели плотноэластическую консистенцию. Следует отметить, что в некоторых случаях (32,5%) у женщин 1-й группы отмечалась мягковатая консистенция узлов, но границы их были сохранены.

В обеих группах ни у одной пациентки не было послеоперационных осложнений. Значительных изменений в послеоперационных показателях биохимического анализа крови, гемостазиограммы, общего анализа мочи также не было.

В отдаленном послеоперационном периоде большинство пациенток отметили улучшение общего состояния во время менструаций, отсутствие ОМК, выраженное снижение болевого синдрома (среднее значение по ВАШ в 1-й группе — 0,68±0,4 балла, во 2-й группе — 0,65±0,7 балла). Показатели уровня гемоглобина через 6 мес после оперативного лечения соответствовали норме практически у всех пациенток. Уровень гемоглобина в среднем составил 127,1±14,3 г/л и 124,7±11,2 г/л у женщин 1-й и 2-й группы соответственно. Рецидив миомы матки через 6 мес после операции выявлен лишь у 4 (11%) пациенток 1-й группы и у 9 (28,1%) пациенток 2-й группы, у 2 из них — с деформацией полости матки.

Изучая результаты лечения с использованием улипристала ацетата и частоту рецидива миомы матки, мы выявили, что через 6 мес после операции узлы миомы визуализировались по данным эхографии у 4 (11%) женщин 1-й группы и у 9 (28,1%) женщин 2-й группы, у 2 из них — с деформацией полости матки (p=0,047). Данной выборки пациенток недостаточно для полноценного формирования определенных выводов, однако приведенные данные позволяют предположить возможность снижения риска рецидива миомы матки на фоне терапии улипристала ацетатом, в том числе и послеоперационной, чему имеется подтверждение в некоторых недавно проведенных исследованиях [12, 21—23].

Патоморфологическое исследование показало, что вследствие терапии улипристала ацетатом как в лейомиоме, так и в эндометрии снижаются пролиферативная активность и ангиогенез, усиливается апоптоз [24]. В эндометрии под действием улипристала ацетата развивается лекарственный патоморфоз в виде кистозного расширения желез и сосудистых изменений с низкой митотической активностью и отсутствием атипии в ядрах. Через 6 мес после завершения медикаментозной терапии в образцах пайпель-биоптатов эндометрий во всех случаях принимал нормальное гистологическое строение. Полученные нами данные патоморфологического исследования операционного материала согласуются с данными литературы [25—29].

Заключение

Предоперационная терапия улипристала ацетатом приводит к прекращению обильных менструальных кровотечений уже в течение первого месяца лечения, повышению уровня гемоглобина и ферритина у всех пациенток, снижению болевого синдрома и уменьшению размеров миоматозных узлов в среднем на 25% с наибольшей редукцией узлов с центрипетальным ростом (30—58%). Перечисленное позволяет выполнить органосохраняющее хирургическое вмешательство с минимальной кровопотерей и со снижением длительности операции (в том числе за счет сохранения капсулы опухоли), что уменьшает трудности и травматичность энуклеации узлов и приводит к благоприятному течению послеоперационного периода с уменьшением продолжительности пребывания в стационаре, быстрым восстановлением уровня гемоглобина и ферритина.

Таким образом, полученные нами результаты клинико-морфологического исследования, сопоставимые с данными литературы, позволяют сделать вывод об эффективности и патогенетической обоснованности применения улипристала ацетата в качестве подготовки к органосохраняющим операциям у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки, обильными менструальными кровотечениями и анемией.

Следует отметить, что учитывая мировой опыт, необходимо информировать большее число практикующих врачей о возможном серьезном поражении печени и об ограничении использования данного лекарственного средства в настоящее время.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ревазова З.В., Логинова О.Н., Козаченко А.В., Демура Т.А.

Сбор и обработка материала — Ревазова З.В., Козаченко А.В.

Статистический анализ данных — Ревазова З.В., Логинова О.Н.

Написание текста — Ревазова З.В.

Редактирование — Адамян Л.В., Арсланян К.Н., Демура Т.А.

Финансирование. Работа проведена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых №МК-2836.2019.7 на тему «Клинико-морфологическое обоснование новых возможностей ведения больных с миомой матки, сопровождающейся обильными менструальными кровотечениями».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.