Цервикальные интраэпителиальные неоплазии высокой степени онкогенного риска и рак шейки матки: актуальность проблемы, поиск перспектив (обзор литературы)

Патология шейки матки в виде цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) оказывает значительное влияние на репродуктивное здоровье женщины. На это указывает факт отсутствия четких знаний об особенностях планирования и вынашивания беременности при данной патологии и соответствующих рекомендаций [1—4].

По данным литературы, у женщин репродуктивного возраста CIN занимают от 10,7 до 38,8% в структуре гинекологических заболеваний [5, 6]. Кроме того, ряд исследований показывает, что резко выраженная дисплазия шейки матки в 0,2—0,4% случаев в течение 1 года прогрессирует с развитием карцином [7].

Рак шейки матки (РШМ) является одним из распространенных онкологических заболеваний и занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований по заболеваемости и причине смертности женщин во всем мире [8]. В Российской Федерации по состоянию на 2018 г. РШМ занимает 5-е место в структуре онкопатологии. Несмотря на то что для предотвращения данного заболевания активно внедряются скрининг и профилактические мероприятия, в 2018 г. заболеваемость составила 15,8%, при этом среднегодовой темп прироста за последнее десятилетие — 2,06%, общий — 23,28%, смертность — 8,13 на 100 тыс. женщин в год с регистрацией максимальных значений в возрастной группе 15—39 лет [9].

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из этиологических факторов развития CIN и РШМ, а также самой распространенной в мире инфекцией, передаваемой половым путем [10]. В течение жизни ВПЧ инфицируются более 80% сексуально активных мужчин и женщин. Необходимо отметить, что наибольшая распространенность отмечается среди людей молодого возраста (до 30 лет) [11]. При этом однозначно доказано, что именно персистенция высокоонкогенных типов папилломовирусной инфекции более 2 лет в разы увеличивает риск онкотрансформации предраковых процессов шейки матки. Данные об анализе результатов длительно текущих плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL), ассоциированных с ВПЧ, показали, что при SIL высокой степени (HSIL) регресс предракового процесса наблюдается только в 32% наблюдений, малигнизация — в 12% наблюдений [12, 13].

Результаты проведенных исследований, указывают на возможность спонтанной элиминации ВПЧ, статистически значимо чаще это наблюдается в подростковом возрасте (до 70—80% всех случаев инфицирования), более низкие показатели отмечаются в возрасте старше 19 лет [14, 15]. Вероятно, это обусловлено наличием роста фоновых процессов шейки матки в виде хронических воспалительных заболеваний урогенитального тракта.

Относительно агрессивности генотипов ВПЧ-инфекции показательным является исследование, по результатам которого выявлена связь между ВПЧ 16-го, 18-го генотипа и РШМ. При этом они выявлены у пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени (LSIL) в 35%, с HSIL — в 56%, с РШМ — в 73,5%, а в 9,4% случаев женщины имели нормальные показатели цитологического скрининга [16]. Таким образом, выявление данных генотипов позволяет ожидать более тяжелого и осложненного течения неопластического процесса.

Определяющим фактором персистенции ВПЧ с развитием SIL и РШМ является нестабильность генома клеток эпителия шейки матки. Доказанным на сегодняшний день является тот факт, что риск развития онкологических заболеваний ассоциирован с недостаточностью фолатов — за счет того, что они принимают участие в метилировании ДНК, тем самым повышая устойчивость к влиянию канцерогенных факторов [17].

Для того чтобы ВПЧ мог размножаться, он должен внедриться в ядро клетки и таким образом воздействовать на ДНК клетки-хозяина, чтобы она смогла переключиться от привычных функций и направить свою деятельность в сторону образования новых вирусных частиц. При проникновении в организм вирус папилломы человека встраивается в нестабильные, недостаточно метилированные участки ДНК эпителиальных клеток шейки матки [18, 19]. Дальнейшая его персистенция приводит к активации онкопротеинов Е6 и Е7, которые отсутствуют в здоровых клетках. Эти белки дополняют действие самого вируса, стимулируя наблюдающуюся при любом онкопроцессе неконтролируемую клеточную пролиферацию, препятствуют апоптозу клеток, подавляют выработку всех интерферонов, нарушают защитные регуляторные механизмы, обеспечивающие репликацию ДНК [20, 21]. Следовательно, чтобы не подвергнуться агрессии вируса, участок ядерной ДНК должен быть защищен как бы «щитом». По данным литературы, это происходит за счет процесса метилирования ДНК эпителиальных клеток, предупреждая образование «ломких» участков, что, в свою очередь, препятствует внедрению ВПЧ и повышает устойчивость к синтезу новых вирусных частиц [22]. Необходимо отметить, что метилирование самого вируса, уже внедренного в клетку, подавляет синтез онкопротеинов, это препятствует злокачественному их перерождению [23, 24]. Таким образом, за счет метилирования можно ожидать снижения или полного прекращения экспрессии генов, отвечающих за выработку данных белков, и менее осложненного течения неопластического процесса.

Интересными являются и данные исследования, опубликованные в 2018 г. в Американском журнале клинического питания, которые показали, что концентрация фолатов сыворотки крови обратно пропорциональна риску развития CIN II и III степени [25, 26]. Следовательно, адекватный уровень фолатов способен предотвратить персистенцию ВПЧ в эпителиальных клетках, что важно для снижения риска развития SIL.

По данным литературы, именно хроническое воспаление, вне зависимости от вирусной или бактериальной природы, достаточно тесно связано с развитием и онкотрансформацией CIN [27—29]. Возникающая при хроническом воспалении локальная тканевая гипоксия приводит к развитию окислительного стресса, то есть происходит воздействие свободных радикалов кислорода, которые, вступая в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран клеток, нарушают их структуру и вызывают тем самым эпигенетические мутации [30, 31]. Следовательно, происходит запуск пролиферативных процессов в цервикальном эпителии с возможным исходом в неопластический.

Более 10 лет в мире проводятся исследования, целью которых является поиск параллелей между ВПЧ-ассоциированными цервикальными неоплазиями и нарушениями цервиковагинальной микробиоты. К настоящему времени по результатам многочисленных метаанализов выявлена достаточно четкая связь с анаэробным дисбиозом. При этом доказан риск не только инфицирования, но и персистенции ВПЧ с развитием SIL [32—34]. Необходимо отметить, что именно лактобациллы принимают участие в активации Toll-подобных рецепторов (TLR) 1-го, 2-го, 6-го, 7-го, 8-го типов эпителиальных клеток, распознающих как вирусы, так и бактерии для выработки провоспалительных цитокинов, контролирующих размножение нежелательной микрофлоры [35—38]. Следовательно, степень выраженности раздражающего воздействия ацидофильной флоры непосредственно влияет на уровень иммунного ответа и в определенной степени его регулирует.

Достаточно активно проводятся исследования относительно углубленной оценки параметров состояния иммунной системы в крови при ВПЧ-ассоциированных CIN, по результатам которых анализ уровня экспрессии маркеров (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20, CD16), цитокинов (ИФН-γ, ФНО-α), иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) демонстрирует отклонения показателей Т-клеточного иммунитета [39, 40]. Обобщая данные многочисленных исследований в этом направлении, можно сделать вывод, что именно от ответной реакции организма хозяина на внедрение вируса и будет зависеть степень риска развития SIL и РШМ. Это, в свою очередь, определяется индивидуальным генетическим портретом иммунной системы и прежде всего ее реактивностью в плане локальной защиты органов урогенитального тракта [41—43].

Анализ этиопатогенетических особенностей рассматриваемого неопластического процесса и методов лечения, применяемых в настоящее время, показал целесообразность противовирусной и иммуномодулирующей терапии на медикаментозном додеструктивном этапе. Однако, согласно клиническим рекомендациям «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки» (2020), терапия иммуномодуляторами при HSIL оправданна лишь в дополнение к деструкции [44]. Подобное заключение сделано на основании того, что все препараты, рекомендованные к применению при данной патологии (инозин пранобекс, аллоферон, интерфероны, суппозитории на основе дииндолилметана), имеют доказательную базу и продемонстрировали ряд положительных результатов, тем не менее все исследования в этом направлении имеют низкий уровень доказательности (II, III, IV) [45—50]. Возвращаясь к официальным данным, следует отметить, что неоспоримым является факт целесообразности профилактики развития и онкотрансформации CIN, которая заключается в первую очередь в рекомендованной ВОЗ вакцинации с охватом 90% целевой популяции. Многие страны ввели в календарь прививок данный метод, в то время как в России только 27 областей принимают участие в этой программе, что составляет всего 10% населения, у которого мы могли бы предотвратить распространение этого заболевания [51].

Анализ распространенности цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени онкогенного риска с достаточно высоким процентом прогрессирования и онкотрансформации, рост показателей заболеваемости и смертности от рака шейки матки в сочетании с его «омоложением» актуализируют дальнейшее изучение данной проблемы. Несмотря на понимание и, на первый взгляд, достаточную изученность механизмов развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки высокой степени, ассоциированных с вирусом папилломы человека, существующие методы терапии не всегда являются эффективными. Определенно, перспективным в этом направлении представляется более углубленное изучение иммунных клеток и состава ацидофильной флоры шейки матки, выступающей в роли натуральной противоопухолевой системы. Есть контролируемые факторы риска, на которые мы можем повлиять как в качестве профилактической меры развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки, так и в комплексе проводимой терапии при их возникновении, например уровень фолатов.

На сегодняшний день в арсенале врачей имеются клинические рекомендации по ведению пациентов с данной патологией, включающие препараты с доказанной эффективностью, но только правильная их комбинация с воздействием на нужные патогенетические звенья позволит добиться положительного результата в лечении. Таким образом, для выхода на новый уровень профилактики и лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени онкогенного риска и предупреждения их онкотрансформации необходимо соблюдать ключевые принципы, отмеченные в современных гайдлайнах, — это не только предикация и превентивность, но и персонализированный подход к каждому пациенту.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Чистякова Г.Н.

Сбор и обработка материала — Шмакова Н.А., Гришкина А.А.

Написание текста — Шмакова Н.А.

Редактирование — Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Кононова И.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.