Эндометриоз является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Данные о частоте его выявления носят противоречивый характер, известно, что от 176 до 256 млн женщин в мире имеют эндометриоз. Общая распространенность составляет от 2 до 15% среди женщин репродуктивного возраста, увеличиваясь до 50% у женщин, страдающих бесплодием [1], и более чем 60% у женщин с хронической тазовой болью. Известно, что от момента появления первых симптомов до установления диагноза эндометриоза проходит в среднем 8,6 года [2], что не может не отразиться на эффективности лечения хронического прогрессирующего заболевания. В дифференциальной диагностике тазовой боли (дисменорея, диспареуния, дизурия, дисхезия или хроническая тазовая боль) следует обязательно учитывать эндометриоз, чтобы избежать многолетней задержки в лечении.

Лечение эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома зависит от ряда факторов: возраста пациентки, интенсивности боли, степени распространенности заболевания, репродуктивных планов, побочных эффектов и стоимости лечения. Целью медикаментозной терапии являются устранение боли, улучшение качества жизни, профилактика рецидивов заболевания, сохранение фертильности, снижение частоты и объема оперативных вмешательств [3]. Хирургические и медикаментозные методы лечения постоянно совершенствуются, но в настоящее время не гарантируют полного излечения от заболевания, что требует разработки новых направлений таргетной терапии.

Результаты большинства исследований [4, 5] свидетельствуют, что эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, поэтому на протяжении многих лет применяют медикаментозное лечение, направленное на снижение уровня циркулирующего эстрадиола в крови и создание гипоэстрогенного состояния, что способствует уменьшению тяжести заболевания и облегчению проявления его симптомов. Однако применяемые методы не всегда обладают высокой эффективностью и вызывают ряд побочных явлений (снижение минеральной плотности костной ткани, сухость во влагалище, приливы жара, снижение либидо, нарушение липидного обмена, изменение психоэмоционального статуса, депрессия и прочее). Следовательно, необходимо дальнейшее углубленное изучение патогенеза заболевания для разработки более эффективных методов лечения [4].

Одним из новых подходов к решению проблемы лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ) является изучение особенностей ангиогенеза как обязательного условия роста и развития гетеротопий [6]. Известно, что эндометрий обладает ангиогенным потенциалом, а эндометриоидные очаги чаще всего располагаются в областях с богатым кровоснабжением. Следовательно, применение ангиостатических препаратов может рассматриваться как новый терапевтический вариант лечения НГЭ.

Ангиогенез — это динамический процесс, включающий баланс между различными проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), интерлейкины IL-8, IL-15, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), фактор активации нейтрофилов и т. д., и факторами, оказывающими антиангиогенное действие, среди которых адипонектин или антиангиогенный хемокиновый интерферон-индуцированный белок 10 (CXCL10) и пр. [7]. Ангиогенез в эндометриоидных гетеротопиях может происходить как из перитонеальных сосудов, так и в результате привлечения эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга в эктопические очаги [8]. Наиболее важным проангиогенным фактором является VEGF. Многие исследования показали, что перитонеальная жидкость (ПЖ) пациентов с эндометриозом содержит большое количество VEGF, а также продемонстрировали взаимосвязь между уровнем VEGF в ПЖ и распространенностью эндометриоза [9, 10]. Кроме того, известно, что экспрессия VEGF увеличивается в эутопическом и эктопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом по сравнению с показателями у пациенток группы контроля [9]. Ранее в ряде работ было показано участие макрофагов, присутствующих в ПЖ больных эндометриозом, в синтезе VEGF [11, 12].

Существуют различные препараты, способные ингибировать ангиогенез. Однако большинство из представленных на фармацевтическом рынке лекарственных средств имеет профиль выраженных побочных эффектов, что исключает возможность их применения у данной категории пациентов [13]. Препараты не должны оказывать отрицательного влияния на репродуктивную функцию женщин, так как многие физиологические ангиогенные процессы — созревание фолликула, функция желтого тела, эутопическая пролиферация эндометрия и развитие эмбриона — не должны нарушаться.

К антиангиогенным препаратам можно отнести и агонисты дофамина. Механизм, с помощью которого происходит снижение уровня VEGF и, как следствие, нарушение ангиогенеза, включает дофаминовые рецепторы D2 (DRD2), активация которых приводит к нарушению процессов фосфорилирования рецепторов VEGF, транскрипции генов VEGF и рецептора VEGF (VEGFR) [14].

Альтернативно агонисты дофамина могут влиять на ангиогенез, воздействуя на уровень пролактина (PRL) в периферической крови (ПК) и П.Ж. Ранее в ряде работ [15, 16] отмечено наличие гиперпролактинемии у пациентов с эндометриозом. L. Malaguarnera и соавт. [17] обнаружили ассоциацию гиперпролактинемии с увеличением синтеза VEGF активированными макрофагами при участии гемооксигеназы-1.

Цель исследования — изучить роль пролактина и дофамина в патогенезе НГЭ.

Обследованы 47 пациенток в возрасте от 23 до 42 лет (средний возраст 32,7±4,6 года). Основную группу (n=35) составили пациентки в возрасте от 25 лет до 41 года (средний возраст 31,7±4,7 года), в группу контроля вошли 12 пациенток в возрасте от 23 до 42 лет (средний возраст 33,9±5,7 года). У всех пациенток диагноз НГЭ установлен на основании лапароскопии и подтвержден результатами гистологического исследования. Степень распространенности заболевания оценивалась на основании пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (r-AFS) и соответствовала I—III степени. НГЭ I степени отмечен у 29% больных, НГЭ II степени — у 57%, НГЭ III степени — у 14%. В группу контроля вошли пациентки, у которых на основании лапароскопического обследования в связи с бесплодием гинекологическая патология не выявлена.

В исследование включены пациентки, у которых была секреторная фаза менструального цикла, не получавшие в течение последних 3 мес гормональную терапию, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерием исключения из исследования явилось сочетание НГЭ с синдромом поликистозных яичников, миомой матки и другой гинекологической патологией.

Образцы тканей эутопического, эктопического эндометрия, а также брюшины получены в ходе лапароскопической операции, фиксированы в нейтральном формалине и отправлены на гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Гистологическое исследование проводилось по стандартной методике. Результаты показали, что все образцы эктопического эндометрия имели в своем составе железистый эпителий и стромальную ткань. Эндометриоидные гетеротопии поделены на две группы в зависимости от цвета: гетеротопии красного цвета — 51% (n=18) и черного цвета — 49% (n=17).

Забор ПК осуществляли во 2-ю фазу (с 18-го по 23-й день) менструального цикла, забор ПЖ — в начале лапароскопической операции. Исследование уровня PRL в ПК и ПЖ проводили с использованием иммунохемилюминесцентного метода и наборов фирмы «Beckman Coulter» (США).

Иммуногистохимическое исследование проводили, используя парафиновые срезы ткани толщиной 5 мкм, которые помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-L-лизина («Sigma Corporation», Япония). Для проведения исследования использовали стандартный двухэтапный протокол с демаскировкой антигена (высокотемпературной обработкой ткани) в 0,01 М цитратном буфере рН 6,08—6,1.

Для иммунофлюоренсцентного анализа использовали следующие первичные антитела: Anti-Dopamin D2 Receptor antibody AB 150532 Rabbit polyclonal to Dopamine D2, Anti-Prolactin Receptor antibody ab 2772 Mouse monoclonal [U5] to Prolactin Receptor. В качестве вторичных антител использовали конъюгированные с флюорохромом Alexa Fluor 647 или Alexa Fluor 488 (1:1000, «Abcam Inc», Англия) 30 мин при комнатной температуре, в темноте. Ядра клеток докрашивали Hoechst 33258 («Sigma-Aldrich», США) (1:100 от стокового раствора в dH2O) в течение 1 мин. Готовые препараты заключали под покровные стекла в монтирующую среду Dako Fluorescent Mounting Medium («Dako», США).

Цифровая микроскопия и морфометрия включали качественную и количественную оценку результатов иммуногистохимического и иммунофлюоресцентного исследований на микрофотографиях, полученных с помощью системы фиксации микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Olympus CX31, цифровой камеры Olympus BX46 и программного обеспечения CellSens 47 Entry. Из фотосъемки исключались поля зрения, содержащие дефекты ткани, дефекты окрашивания и артефакты. Фотосъемку производили на увеличении ×400, ×200 (окуляр ×10, объектив ×40, ×20). Долю занимаемой экспрессии изучаемого маркера рассчитывали с помощью программы ВидеоТест-Морфология 5.0 («ООО Видео ТесТ», Россия).

В каждом срезе оценивали оптическую плотность экспрессии (ОПтЭ); относительную площадь экспрессии (ОтПЭ) как отношение площади иммунопозитивных клеток к общей площади препарата. Визуализацию образцов осуществляли с помощью конфокального микроскопа FlueView 1000 («Olympus», Япония) при увеличении ×200, ×400.

Для обработки полученных данных использовали программу Statistica10. Для описания разных значений категориальных данных применяли абсолютные частоты и долю (%) от общего количества наблюдений. Для количественных данных выполняли проверку нормальности данных с помощью критерия Шапиро—Уилка. Количественные нормально распределенные переменные описаны как среднее значение и стандартное отклонение, при распределении, отличном от нормального, — при помощи медианы, 25 и 75 квантилей.

Для данных, распределение которых отличалось от нормального, использовали критерий Манна—Уитни (в случае 2 групп) или критерий Краскела—Уоллиса (в случае 3 групп сравнения). Для анализа повторных (зависимых) количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, применяли непараметрический критерий парных сравнений Вилкоксона. Для выявления взаимосвязи между количественными показателями вычисляли непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Уровень значимости р<0,017.

Во всех образцах представленного материала как эутопического, так и эктопического эндометрия, а также в образцах брюшины малого таза обнаружено положительное окрашивание рецепторов дофамина и пролактина.

Оценка экспрессии DRD2 в эктопическом и эутопическом эндометрии больных НГЭ, а также в эндометрии и брюшине женщин контрольной группы представлена в табл. 1, на рис. 1, 2.

В эндометриоидной гетеротопии не выявлено существенной разницы в экспрессии DRD2 в зависимости от стадии заболевания, а также от типа поражения (р>0,05), однако более высокий уровень экспрессии DRD2 наблюдался в очагах черного цвета. Сравнение экспрессии DRD2 в эндометрии у женщин группы контроля выявило статистически значимые различия по отношению к брюшине здоровых женщин. Общая экспрессия DRD2 была в 1,6 раза выше в эндометрии больных НГЭ по сравнению с брюшиной контрольной группы. Не выявлены статистически значимые различия между экспрессией в эндометрии в лютеиновую фазу менструального цикла у больных НГЭ и женщин группы контроля, а также не получены статистически значимые различия в экспрессии DRD2 в эндометриоидной гетеротопии по сравнению с брюшиной здоровых женщин. Следует отметить, что обнаружена умеренная отрицательная корреляция между ОПтЭ DRD2 в железистом эпителии эндометриоидной гетеротопии и уровнем PRL в ПК, Rs –0,38; p<0,05 (рис. 3)

ОПтЭ-рецепторов дофамина (табл. 2)

Не выявлены статистически значимые различия в ОПтЭ рецепторов дофамина в гетеротопиях больных НГЭ в зависимости от стадии заболевания, а также от цвета гетеротопий.

Для корреляционного анализа между цветом эндометриоидных гетеротопий и степенью распространенности эндометриоза использовали метод таблицы сопряжения; поскольку в некоторых ячейках наблюдались малочисленные значения (≤5), дополнительно проведены попарные сравнения и применен точечный двусторонний критерий Фишера с поправкой Бонферрони. У больных с НГЭ II степени чаще встречались очаги черного цвета по сравнению с больными с НГЭ III степени, где статистически значимо было больше гетеротопий красного цвета; р=0,015 (уровень значимости р<0,017).

Исследование рецепторов пролактина (RPRL)

Оценка экспрессии RPRL в эктопическом и эутопическом эндометрии больных НГЭ, а также у женщин контрольной группы представлена в табл. 3, на

В ходе исследования удалось выявить возрастание ОПтЭ RPRL в 29 раз в эутопическом эндометрии женщин с НГЭ по сравнению с эндометриоидной гетеротопией (см. табл. 2), а также снижение на 10% ОПтЭ RPRL в эндометрии женщин контрольной группы по отношению к брюшине пациенток группы контроля. Статистически значимых различий в ОПтЭ RPRL в гетеротопиях больных с НГЭ в зависимости от стадии заболевания, а также от цвета гетеротопий нами не обнаружено.

Уровень PRL в ПЖ у пациенток с НГЭ составил 305,17 (242,07; 379,20), в ПК — 243,5 (134,84; 378,00).

Молекулярные исследования выполнены с целью выявления экспрессии DRD2 и RPRL в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с НГЭ, а также в эндометрии и брюшине женщин контрольной группы. Существенной разницы в возрасте между женщинами основной группы и группы контроля не выявлено — группы сопоставимы. Результаты настоящего исследования показали, что DRD2 и RPRL присутствуют как в эутопическом эндометрии, так и эндометриоидной гетеротопии.

В 2000 г. F. Arai и соавт. [18] впервые обнаружили экспрессию DRD2 в децидуальной ткани, полученной после родов. Изучена роль симпатической нервной системы при физиологической беременности и в родах, а также при патологических состояниях во время беременности [19]. Однако роль DRD2 в эндометрии и патофизиологии эндометриоза остается недостаточно исследованной.

В настоящем исследовании мы разделили эндометриоидные гетеротопии в зависимости от цвета на красные и черные и проанализировали различия между ними. Известно, что эндометриоидные гетеротопии красного цвета рассматриваются как наиболее активные, а эндометриоидные гетеротопии черного цвета возникают через 10 лет после начала заболевания. Рецепторы дофамина выявлены как в эндометрии женщин с НГЭ, так и в эндометрии женщин контрольной группы. Однако следует отметить, что наблюдалось значительное снижение экспрессии DRD2 в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с эутопическим эндометрием у женщин основной группы и группы контроля. Не обнаружены статистически значимые различия в экспрессии DRD2 в очагах красного и черного цветов, однако наблюдалась тенденция к увеличению рецепторов DRD2 в поражениях черного цвета по сравнению с поражениями красного цвета, что совпадает с данными литературы [20]. Ранее в одной из работ продемонстрировано увеличение уровня VEGF в очагах эндометриоза красного цвета, что, как уже отмечено, является характеристикой самого активного и быстрорастущего типа поражения [21]. Однако более низкая экспрессия рецепторов дофамина в гетеротопиях красного цвета первоначально исключала бы возможность использования агонистов дофамина для лечения эндометриоза. Есть ряд аспектов, помогающих прояснить эти противоречия.

Во-первых, по данным литературы [22, 23], существует отрицательная корреляция экспрессии VEGF и DRD2. В то же время абляция периферических дофаминергических нервных волокон в экспериментальных работах у животных приводила к повышению ангиогенеза, увеличению проницаемости сосудистой стенки и плотности сосудов, а также к опухолевому росту. Кроме того, мыши, у которых отсутствовали DRD2, имели усиленный ангиогенез и более интенсивное развитие опухолей по сравнению с животными группы контроля [14, 23].

Во-вторых, что является крайне важным, E. Novella-Maestre и соавт. [20] на основании экспериментальной модели эндометриоза на мышах показали увеличение плотности рецепторов в эктопических очагах при повышении дозы используемого препарата (агониста дофамина). Авторами высказано предположение, что лечение агонистами дофамина индуцирует экспрессию DRD2, это позволяет дофамину связываться со своими рецепторами и приводит к биологическому ответу, снижая ангиогенез и усиливая дегенерацию ткани.

В-третьих, в настоящем исследовании мы выявили умеренную отрицательную корреляцию между ОПтЭ DRD2 в железистом эпителии эндометриоидной гетеротопии и уровнем PRL в П.К. Снижение плотности DRD2 в очагах и увеличение уровня PRL свидетельствуют о сниженной дофаминергической регуляции, так как известно, что дофамин оказывает ингибирующее действие на лактотрофы, снижая синтез пролактина, а также, вероятно, принимает участие в ауторегуляции DRD2. Следовательно, закономерно ожидать снижение уровня DRD2 в гетеротопиях красного цвета как более активных и имеющих повышенную экспрессию VEGF. Поскольку механизм действия дофамина и его агонистов основан на блокировании фосфорилирования рецепторов VEGF, а также на непосредственном угнетении синтеза VEGF и VEGFR и нарушении ангиогенного каскада, недостаток дофамина может приводить к активации проангиогенных факторов и способствовать как неоангиогенезу, так и распространению заболевания. Учитывая данные аспекты, применение агонистов дофамина представляется патогенетически обоснованным и целесообразным.

В ряде исследований на экспериментальных моделях эндометриоза на мышах и крысах показаны значительное снижение площади поражений или их полная резорбция на фоне проводимой терапии агонистами дофамина, а также снижение ангиогенеза и пролиферативной активности в эндометриоидных очагах [14, 24, 25]. Мы также получили аналогичные результаты в экспериментальных исследованиях на крысах линии Wistar [25].

Рецепторы PRL, как известно, присутствуют в различных тканях репродуктивной системы, таких как эндометрий, плодные оболочки, плацента, децидуальная ткань, молочные железы, яичники. Исследования по изучению экстрагипофизарного синтеза PRL продолжаются по настоящее время. Однако известно, что PRL оказывает регулирующее действие в матке посредством паракринного влияния, участвуя в процессах децидуализации, имплантации и плацентации [26]. R. Jones и соавт. [27] обнаружили наличие RPRL в лютеиновую фазу менструального цикла как в железистом эпителии, так и в стромальной ткани. L. Мartinez и соавт. [28] при изучении экспрессии RPRL в эндометрии у женщин с НГЭ в пролиферативную фазу менструального цикла выявили их наличие в 79% случаев, в то время как в эндометриоидных гетеротопиях они определялись лишь в 14%.

В нашем исследовании экспрессия RPRL определялась в 100% случаев, однако относительная плотность их была различна. Так, максимальная ОПтЭ рецепторов выявлена в железистом эпителии эндометрия женщин с НГЭ, что более чем в 5 раз выше, чем в эндометриоидных гетеротопиях и в 1,4 раза больше, чем в эндометрии женщин группы контроля. Различия в плотности рецепторов в эндометрии и эндометриоидной гетеротопии у женщин с НГЭ могут быть объяснены неодинаковой регуляцией экспрессии RPRL. В 2009 г. J. Ai и соавт. опубликовали работу, в которой in vitro показано увеличение уровня PRL в надосадочной жидкости образцов, полученных из дна матки женщин во вторую фазу менструального цикла, вместе с тем отмечены повышенный ангиогенез и пролиферация. Авторы пришли к выводу о важной роли пролактина в неоваскуляризации и пролиферации при развитии эндометриоза. Это согласуется с данными, полученными в нашем исследовании. Увеличение ОПтЭ RPRL в эндометрии женщин с НГЭ по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы может свидетельствовать о локальном увеличении уровня пролактина, который, согласно данным L. Malaguarnera и соавт. [17], может усиливать гемоксигеназа-1-зависимый ангиогенез в макрофагах посредством увеличения синтеза VEGF, оказывающего выраженное ангиогенное действие.

Следует отметить, что в нашей работе у больных с НГЭ II степени чаще встречались очаги черного цвета по сравнению с больными с НГЭ III степени, у которых статистически значимо было больше гетеротопий красного цвета. Полученные данные могут быть интерпретированы следующим образом: во-первых, у пациенток с НГЭ II и III степени имелись очаги эндометриоидных гетеротопий как красного, так и черного цвета с преобладанием одного из них, что согласуется с данными литературы. Известно, что эндометриоидные гетеротопии красного цвета рассматриваются как наиболее активные, а гетеротопии черного цвета возникают значительно позже после начала заболевания. Поскольку НГЭ является хроническим прогрессирующим и часто рецидивирующим заболеванием, наличие эндометриоидных имплантов различного цвета обусловлено патофизиологией заболевания. Во-вторых, V. Bourlev и соавт. [9] ранее доказали взаимосвязь пролиферации и ангиогенной активности в эндометриоидных гетеротопиях. Авторы разделили эндометриоидные гетеротопии на два варианта течения НГЭ — активный, включающий высокую пролиферативную и ангиогенную активность, и неактивный — с низкими показателями пролиферации и ангиогенеза. Учитывая большую распространенность красных эндометриоидных гетеротопий у больных с НГЭ III степени, а также большую возможность вовлечения смежных органов, можно предположить наличие у пациенток этой группы активного варианта развития эндометриоидных гетеротопий. Данный вариант проявляется в усиленном ангиогенезе (уровень VEGF и цвет гетеротопии имеют прямую корреляционную зависимость) и активной пролиферации с дальнейшим распространением и прогрессированием заболевания.

Разнообразные экспериментальные исследования с использованием веществ, влияющих на снижение неоангиогенеза в очагах эндометриоза, продемонстрировали возможность получения выраженного положительного эффекта. Таким образом, проведенное исследование позволило подтвердить участие ангиогенеза в процессах пролиферации как в эндометриоидных гетеротопиях, так и в эутопическом эндометрии больных перитонеальной формой эндометриоза. Повышенная экспрессия рецепторов пролактина в эктопическом эндометрии больных наружным генитальным эндометриозом указывает на локальное увеличение уровня пролактина, приводящее к возрастанию количества проангиогенных факторов, что способствует прогрессированию заболевания. В то же время снижение экспрессии рецепторов дофамина в эндометриоидных гетеротопиях, а также отрицательная корреляция с уровнем пролактина в периферической крови свидетельствуют о снижении дофаминергической регуляции, что способствует распространению заболевания. Обоснована возможность применения в качестве потенциальных лекарственных средств агонистов дофамина в клинической практике и в качестве противорецидивной терапии при лечении наружного генитального эндометриоза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Суслова Е.В. — аспирант отдела эндокринологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: new2005job@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-2861-873X

Ярмолинская М.И. — проф. РАН, д.м.н., проф., рук. отд. эндокринологии репродукции, руководитель Центра диагностики и лечения эндометриоза ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России; проф. кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: m.yarmolinskaya@gmai.com; https://orcid.org/0000-0002-6551-4147

Ткаченко Н.Н. — к.б.н., зав. лаб. эндокринологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: liberin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7114-3242

Клейменова Т.С. — м.н.с. лаборатории клеточной биологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России; старший лаборант кафедры медицинской биологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: kleimenovats@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-0767-5564

Нетреба Е.А. — клинический ординатор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: dr.netlenka@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0485-3612

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Суслова Е.В., Ярмолинская М.И., Ткаченко Н.Н., Клейменова Т.С., Нетреба Е.А. Значение пролактина, дофамина и их рецепторного профиля в развитии генитального эндометриоза. Проблемы репродукции. 2019;25(6):-94. https://doi.org/10.17116/repro201925061

Автор, ответственный за переписку: Суслова Е.В. —
new2005job@yandex.ru