Поиск данных литературы для настоящего обзора осуществлен в системах Pubmed, Scopus, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials для англоязычных источников и в системе научной библиотеки ELIBRARY.RU для русскоязычных источников. Использовали следующие ключевые слова строки поиска: перемежающаяся пневматическая компрессия, фибринолиз, профилактика, венозные тромбоэмболические осложнения, ранние репродуктивные потери, преэклампсия (на русском и английском языках). Последний поиск проведен 13 марта 2019 г. Для получения независимых результатов извлечение материала, его обработка и анализ проведены независимо двумя авторами; расхождения обсуждены и урегулированы.

Современная медицинская практика включает широкий спектр лекарственных средств, направленных на профилактику и лечение тромбозов различной локализации. В некоторой мере в стороне от них находятся нефармакологические методы профилактики тромбообразования, в число которых входят ранняя активизация больных после операции, эластическая компрессия, а также перемежающаяся пневматическая компрессия (ППК; intermittent pneumatic compression — IPC).

Первое упоминание о «примитивной» пневмокомпрессии относится к 1835 г., когда доктор W. Clanny [1] из Великобритании опубликовал статью о применении аппарата для сжатия верхней конечности при лечении холеры. Пневмокомпрессию начали внедрять в клиническую практику в 30-х годах прошлого века [2], а с 70-х годов активно используют как метод профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (ВТЭО) [3, 4].

Основанием для начала изучения механизмов воздействия ППК послужил феномен ускорения кровотока при электрической стимуляции мышц голени за счет активации естественной венозной помпы, что ассоциировалось с уменьшением риска развития послеоперационных ВТЭО [5]. Учитывая это, V. Roberts и соавт. [3, 4] в 1971 г. предположили, что эффективная профилактика послеоперационных тромбозов может быть достигнута за счет применения при ППК пульсирующего характера венозного оттока со значительным повышением его скоростных показателей. Авторами проведено исследование у пациентов после оперативного вмешательства на венах нижних конечностей. Применяя метод прямой магнитной флоуметрии, исследователи установили, что перемежающаяся компрессия мягких тканей нижних конечностей усиливает пиковую скорость венозного оттока, в то время как его средняя скорость остается неизменной; это препятствует развитию микротромбозов в турбулентном кровотоке зоны оперативного вмешательства, причем прирост пиковой скорости кровотока напрямую зависит от прикладываемого давления.

С учетом современных представлений можно выделить несколько эффектов применения ППК.

1.1. Вазодилатационный. Увеличение уровня оксида азота (NO) в кровотоке при ППК приводит к вазодилятации и связанному с этим улучшению гемодинамики [6, 7]. Указанные процессы объясняются активацией эндотелиальной синтазы NO — третьей изоформы гемсодержащего фермента (NOS III или eNOS), синтезирующейся в эндотелиоцитах, а его выработка регулируется как на уровне транскрипции и трансляции гена, так и на уровне активности самого фермента. Активность eNOS обусловлена уровнем внутриклеточных ионов кальция (Са²⁺) [8—13].

1.2. Увеличение напряжения сдвига. Основным физическим стимулом, повышающим концентрацию кальция в клетке, признается усиление напряжения сдвига под действием ППК, приводящее к смещению крови относительно эндотелиальной выстилки сосудов [12]. В исследовании P. Daniel и соавт. [14], проведенном с участием пациентов после травмы спинного мозга, определено, что в ходе выполнения ППК максимальная скорость сдвига увеличивается в экспонированной ноге за первые 15 мин с 215±137 до 285±164 с^–1 (р=0,03).

1.3. Антиагрегантный. Увеличение в кровотоке NO связывают также с регуляцией микроциркуляторного звена системы гемостаза [9, 15, 16]. Сотрудниками ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» в наблюдениях у здоровых добровольцев определено увеличение времени кровотечения (по Дьюку) [17] через 60 мин после 30-минутного сеанса пневмокомпрессии в волновом режиме (см. рисунок).

Ключевым участником фибринолитической системы является плазмин, образующийся из плазминогена в толще фибрина (при внутрисосудистом тромбообразовании) или в системной циркуляции. Этот процесс регулируется по преимуществу t-PA и урокиназным активатором плазминогена (uPА), а также ингибиторами активатора плазминогена (PAI-I и PAI-II, последний — плацентарного происхождения). Известно, что при образовании фибрина циркулирующий в крови плазминоген связывается с ним и при участии соответствующих активаторов превращается в плазмин, который растворяет фибрин [18]. Наибольшей способностью к синтезу и экспрессии t-PA обладает эндотелий сосудов венозного русла. Секреция t-PA увеличивается при стрессе, венозной окклюзии, замедлении кровотока, под влиянием вазоактивных веществ (гистамин, серотонин), повреждениях интимы. При окклюзионных заболеваниях сосудов нижних конечностей, атеросклерозе, сахарном диабете запасы t-PA в эндотелии уменьшаются [19]. Эндотелиоцитами также секретируется PAI-I, который находится в этих клетках в избытке по отношению к t-PA. Выделение PAI-I усиливается при действии тромбина, провоспалительных цитокинов, бактериальных эндотоксинов и других повреждающих агентов [20]. Повышенное содержание PAI-I характерно для ВТЭО, инфаркта миокарда и ряда других состояний, связанных с тромботическими событиями, что позволяет считать соотношение t-PA к PAI-I важной составляющей в регуляции баланса между коагуляцией и фибринолизом [21—23]. Ассоциация низкой фибринолитической активности плазмы крови с повышенным риском развития ВТЭО показана также в исследованиях М. Meltzer и соавт. [24] с участием 770 пациентов в возрасте от 19 лет до 71 года с эпизодами тромбоза в анамнезе.

Углубленные исследования фибринолитических эффектов ППК проведены A. Comerota и соавт. [25] еще в 1997 г. На 12 добровольцах, шестеро из которых имели тромбозы в анамнезе, применяли различные устройства ППК, проводя сеансы по 120 мин. Участники имели постоянный локтевой венозный катетер, размещенный в начале исследования для забора крови. Через 60, 120 и 180 мин после применения ППК проанализированы следующие показатели фибринолитической активности: время растворения эуглобулинового сгустка, концентрация и активность t-PA, PAI-1 и уровень комплекса «плазмин—антиплазмин». Стойкое повышение фибринолитической активности отмечено на 180-й минуте (со всеми устройствами) у пациентов обеих групп (р=0,01); однако фибринолитическая активность ослаблена у пациентов, имеющих в анамнезе тромбоз (р<0,03). Уровень t-PA увеличивался только у пациентов без тромботического анамнеза (р=0,057), в то время как соответствующие значения PAI-1 снижались у пациентов обеих групп (р=0,003; р=0,004).

Другие авторы [14, 26—28] получили схожие данные, свидетельствующие о статистически значимом повышении уровня t-PA через 30 мин после проведения сеанса ППК на фоне снижения концентрации PAI-1 в плазме крови.

Как правило, ППК проводится на нижних конечностях, однако в некоторых работах [29], посвященных этой теме, получены хорошие результаты при компрессии руки. Показано также, что эндотелий венозных сосудов предплечья обладает сравнительно большей способностью к синтезу и экспрессии t-PA [30].

Как отмечено ранее, механическое воздействие на конечности усиливает лимфоотток при лимфедеме. Последовательное сдавление тканей от периферии к центру вытесняет застойную лимфу из межтканевого пространства и микроциркуляторного русла назад — в лимфатические сосуды, увеличивая лимфоток по сохраненным путям, и удаляет отечную жидкость из мягких тканей [31]. Описано успешное применение данного метода при постмастэктомических и постгистероэктомических синдромах [32]. В систематическом обзоре [33], включающем 2306 пациентов с лимфедемой, установлена эффективность применения ППК в 86,6% случаев.

Эффективность применения ППК с целью немедикаментозной профилактики ВТЭО у больных терапевтического и хирургического профиля вполне доказана. По данным международного консенсуса ведущих сообществ по флебологии и сердечно-сосудистым заболеваниям (2013), использование ППК снижает вероятность развития бессимптомных тромбозов у хирургических больных с 25% в контрольной группе до 7,9% у больных группы, в которой применяли вазокомпрессию (RR 0,32; 95% CI 0,24—0,42). Метаанализ выполнен по результатам 11 рандомизированных клинических исследований, включающих 1318 пациентов [34].

Систематический обзор, проведенный в Норвегии с 2013 по 2016 г., включал 70 рандомизированных контролируемых исследований с участием 16 164 пациентов хирургического профиля. Авторы выявили статистически значимую эффективность ППК в снижении риска тромбозов глубоких вен (RR 0,43; 95% CI 0,36—0,52; p=0,001) и тромбоэмболии легочной артерии (RR 0,48; 95% CI 0,33—0,69; p=0,001) по сравнению с плацебо [35].

По результатам многоцентрового рандомизированного исследования CLOTS 3 (Clots in Legs Or sTockings after Stroke), проведенного в Шотландии (2013) и включавшего 2876 парализованных пациентов после ишемического инсульта, показано, что ППК уменьшает риск проксимальных тромбозов глубоких вен (OR 0,65; 95% CI 0,51—0,84; p=0,001) и увеличивает выживаемость пациентов в течение 6 мес (HR (hazard ratio) 0,85; 95% CI 0,73—0,99; p=0,042), а также не влияет на длительность стационарного лечения, инвалидность и дальнейшее качество жизни [36].

Рекомендации ASA/AHA (Американская ассоциация инфарктов/американская ассоциация инсультов) 2018 г. по профилактике ВТЭО после инсульта включают применение ППК у неподвижных пациентов с данной патологией в дополнение к рутинным методам профилактики [37].

В акушерской практике в России и за рубежом описано применение ППК с целью профилактики ВТЭО после операции кесарева сечения [38, 39], причем отмечено, что данная технология не оказывает каких-либо нежелательных воздействий на состояние новорожденного [38].

По мнению A. Heapy и соавт. [40], комбинация ППК возможна с любым из методов профилактики или лечения венозных тромбозов, таких как применение нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ), непрямых антикоагулянтов или дезагрегантной терапии. В то же время Y. Arabi и соавт. [28] сообщили, что комбинация ППК и НМГ не способствует снижению частоты развития проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей по сравнению с изолированным применением антикоагулянта. Вместе с тем в метаанализе S. Kakkos и соавт. [41] с включением 22 исследований (9137 пациентов) сравнили эффективность сочетания ППК с методами фармакологической тромбопрофилактики у пациентов хирургического профиля. Исследование показало, что риск развития тромбоэмболии легочной артерии составил 0,79% при изолированном использовании ППК и колебался в пределах 0,1—1% при сочетанном использовании ППК и НМГ (OR 0,49, 95% CI 0,18—1,34). Однако авторы исследования отметили, что риск кровотечений при применении ППК на фоне антикоагулянтной терапии значительно усиливался и составил 4%, в то время как при изолированном использовании ППК снижался до 0,66% (OR 5,04, 95% CI 2,36—10,77).

Таким образом, целесообразность сочетания ППК с приемом антикоагулянтов остается под вопросом, однако ценность использования ППК в качестве альтернативного метода профилактики ВТЭО у пациентов с высоким риском развития кровотечений (при применении антикоагулянтов) вполне доказана [42, 43].

Можно также предположить, что эффективность профилактики ВТЭО посредством применения ППК определяется техническими характеристиками применяемых устройств (конструкция, режимы). Однако, по заключению систематических обзоров, выполненных исследователями из Китая (2014) [44] и США (2015) [45], сила доказательности применения различных техник проведения ППК для предотвращения ВТЭО у пациентов с высоким риском развития кровотечений (как хирургического, так и нехирургического профиля), недостаточная, и требуется проведение дальнейших многоцентровых исследований.

Этап инвазии и имплантации плодного яйца при физиологической беременности характеризуется локальным балансом между ингибиторами активации плазминогена (PAI-1 и PAI-2), продуцируемыми интерстициальным/внутрисосудистым цитотрофобластом, и активатором — t-PA [46]. В ряде исследований показано, что избыточное содержание PAI-I может быть причиной дефекта имплантации и снижения глубины децидуальной инвазии трофобласта [46, 47]. Несостоятельность первичной плацентации реализуется в последующем, как известно, целым спектром акушерских осложнений, включая ранние репродуктивные потери, преэклампсию (ПЭ) и задержку роста плода [48—50].

Еще в 1997 г. J. Gris и соавт. при обследовании 500 женщин с невынашиванием беременности неясной этиологии определили повышение концентрации PAI-1 в плазме крови [51]. Установлено также, что уровень t-PA в плазме крови при синдроме потери плода в I триместре в 2 раза ниже, чем в эти же сроки физиологически протекающей беременности [52]. K. Bodova и соавт. (2011) отметили повышение уровня PAI-1 в материнской крови во II триместре беременности у пациенток с преэклампсией [53]. Интересно, что отношение PAI-1 к PAI-2 выше у пациенток только с ранними проявлениями ПЭ (24—32 нед гестации) по сравнению с группой пациенток при физиологическом течении беременности в этом же сроке. При поздней манифестации ПЭ (35—41 нед гестации) статистически значимых различий в уровне соотношения PAI-1 к PAI-2 у пациентов сравниваемых групп не выявлено [54]. В 2008 г. C. Catarino и соавт. обнаружили, что уровень PAI-1 в плазме крови прямо коррелирует с уровнем протеинурии у пациенток с ПЭ [55].

M. Martinez-Zamora и соавт. в своем исследовании показали, что повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза TAFI и увеличение времени растворения эуглобулинового сгустка статистически значимо чаще выявлялись у пациенток с неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по сравнению с пациентками с первым удачным циклом и с фертильными женщинами [56].

Поскольку гипофибринолиз приводит к дефекту имплантации и формированию предпосылок для развития осложнений беременности, ассоциированных с патологией плаценты, можно предположить, что воздействие на этот процесс с помощью ППК поможет усилить фибринолитический потенциал и тем самым улучшить инвазию цитотрофобласта.

В 2013 г. рабочей группой Алтайского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России представлены результаты одноцентрового рандомизированного контролируемого проспективного исследования, направленного в том числе на коррекцию фибринолитических реакций у пациенток в программах ЭКО с помощью ППК [57]. Авторами установлена высокая корреляционная связь низкой фибринолитической активности с неудачными исходами ЭКО (коэффициент корреляции Спирмена составил 0,67; р=0,02), что и явилось основанием для такого воздействия [58]. В работе использован российский пневмомассажер с наложением 7-камерной компрессионной шины на верхнюю конечность в режиме волновой компрессии со следующими характеристиками: время поддержания давления в камерах манжеты от 5 до 90 с; давление сжатого воздуха, подаваемого в камеры, от 30 до 150 мм рт. ст.; 45 циклов волновой компрессии с запоминанием на протяжении 30 мин. Компрессию выполняли курсом из 8 сеансов (2 раза в неделю) с 30-минутным наложением манжеты аппарата на левую или правую руку [59].

По окончании цикла ЭКО, сопровождавшегося курсами ППК, отмечалось статистически значимое выраженное повышение t-PA на 37,5% (р<0,05) при снижении PAI-1 на 53% (р<0,05). Клинически фибринолитический эффект ППК в этом исследовании реализовался снижением числа неудачных исходов программ ЭКО на 28,9% относительно показателей у пациенток, не прошедших процедуру профибринолитической стимуляции, но нуждавшихся в этом в силу низкой фибринолитической активности крови (с 85,4 до 56,5%; р<0,01) [60].

Обзор современной литературы по перемежающейся пневматической компрессии показал, что внешнее механическое воздействие на сосуды конечностей вызывает гемодинамические, профибринолитические и лимфодренажный эффекты, и это имеет свое объяснение с точки зрения механизмов их развития. Нефармакологическая стимуляция фибринолитических реакций в результате применения перемежающейся пневматической компрессии связана с изменением соотношения уровня тканевого активатора плазминогена t-PA и ингибитора активатора плазминогена PAI-1 в пользу t-PA, что может иметь значение при поиске средств терапевтического воздействия для коррекции патологических состояний, сопровождающихся гипофибринолизом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Момот А.П. — д.м.н., проф., директор Алтайского ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Барнаул, Россия, e-mail: xyzan@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-8413-5484;

Лебедева Е.И. — аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, https://orcid.org/0000-0003-2988-5837;

Николаева М.Г. — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, https://orcid.org/0000-0001-9459-5698;

Фадеева Н.И. — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, https://orcid.org/0000-0002-9930-2062;

Ковалев М.В. — врач скорой помощи ГБУ Москвы «Станция скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова» Департамента здравоохранения Москвы, https://orcid.org/0000-0002-3651-9942

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Момот А.П., Лебедева Е.И., Николаева М.Г., Фадеева Н.И., Ковалев М.В. Клинические эффекты применения дозированной перемежающейся вазокомпрессии. Проблемы репродукции. 2019;25(4):-42. https://doi.org/10.17116/repro201925041

Автор, ответственный за переписку: Момот А.П. —
e-mail: xyzan@yandex.ru