Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) представляет собой важную медицинскую и общебиологическую проблему, поскольку поражает от 10 до 45% женщин репродуктивного возраста, определяется примерно у 25% женщин с бесплодием, а также у 70—80% пациенток с синдромом хронической тазовой боли (ХТБ) [1, 2].

Распространенные формы НГЭ с поражением соседних органов и клетчаточных пространств малого таза являются наиболее тяжелыми проявлениями заболевания. Так, для ретроцервикального эндометриоза типичны боли в крестце (72%) с возможной иррадиацией в поясницу и верхние отделы живота, а у 30% больных наблюдается диспареуния тяжелой степени тяжести [3]. При этом боль достигает особой выраженности у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом [2, 3]. Сложность проблемы заключается еще и в том, что до сих пор не установлена взаимосвязь между интенсивностью болевого синдрома и стадиями эндометриоза [3]. В практической деятельности встречаются пациентки, у которых, по данным лапароскопического исследования, имеются единичные эндометриоидные гетеротопии, хотя выраженность болевого синдрома достигает максимальных баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). И наоборот, иногда больные с тяжелыми инфильтративными формами эндометриоза отмечают клинически невыраженную боль.

Установлено, что морфологическим субстратом синдрома ХТБ при глубоком инфильтративном эндометриозе являются факторы, действующие in situ в зоне локализации очагов эндометриоза, а также обусловленные инфильтративным периваскулярным, интраваскулярным и периневральным ростом эндометриоидных гетеротопий. Воспаление и фиброз в очагах эндометриоза способствуют накоплению альгогенов, что приводит к развитию соматогенного болевого синдрома, а хроническое повреждение нервных волокон как источника ноцицептивной стимуляции — к появлению нейропатического болевого синдрома [4, 5]. По мнению P. Stratton и K. Berkley [6], эндометриоидные очаги, особенно с глубоким проникновением в подлежащие ткани, пронизаны нервными волокнами. Наличие эндометриоидных поражений сопровождается денервацией или реиннервацией, что может приводить к изменениям в центральной нервной системе и к развитию хронического болевого синдрома.

В основе формирования синдрома ХТБ лежит феномен центральной сенситизации (ЦС). Он характеризуется тем, что после прекращения воздействия серии периферических болевых стимулов остается определенный уровень возбуждения в центральных сенсорных нейронах заднего рога спинного мозга, и такое состояние сохраняется в течение некоторого времени автономно или поддерживается очень низким уровнем ноцицептивной стимуляции. Вследствие этого поступление в задний рог спинного мозга слабых болевых или неболевых стимулов воспринимается как боль. ЦС изменяет характеристику уже имеющейся или подпороговой соматогенной боли, искажает и повышает степень ее интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности [7]. Клиническим проявлением феномена ЦС является аллодиния (появление боли в ответ на неболевой раздражитель). При заживлении ткани в норме должен исчезать феномен периферической сенситизации и Ц.С. Однако в условиях измененной реактивности (персистирующее иммунное воспаление при НГЭ) периферическая сенситизация и ЦС могут сохраняться и после заживления тканей, формируя хронизацию боли за счет повреждения периферической нервной системы или центральных отделов соматосенсорного анализатора (невропатический компонент боли). Особенности иннервации в эндометриоидных гетеротопиях (развитие собственной иннервации) и нарушение структуры нервов вследствие глубокой стромальной инвазии тканей также играют немаловажную роль в развитии невропатического компонента боли [8].

Нарушение функции центральной нервной системы приводит к тому, что ощущение боли формируется в отсутствие периферических сигналов; подобные процессы задействованы в механизмах памяти [9—11]. Боль становится хронической и может сохраниться после удаления очагов эндометриоза. Это объясняет, почему при длительном течении заболевания хирургическое и медикаментозное лечение может оказаться неэффективными для купирования боли или боль рецидивирует без возобновления роста очагов заболевания.

Многочисленные данные отечественных и зарубежных авторов [11—13] свидетельствуют о наличии психовегетативных нарушений у женщин с НГЭ и даже о сложившемся представлении о нем, как о психосоматическом заболевании. Характерная тревожно-депрессивная симптоматика, многоликость клинических проявлений с превалированием болевого синдрома и бесплодия, отсутствие единой патогенетической концепции и схем лечения эндометриоза позволяют предположить у больных с НГЭ дефицит серотонина.

Доказано, что при повреждении нервной ткани в зоне эндометриоидных гетеротопий нейрогенное воспаление возникает за счет выброса из нервных терминалей провоспалительных нейромедиаторов, одним из которых является серотонин [8]. Длительный эпизод боли в итоге приводит к дефицитарности серотонинэргических систем, истощая их. В дальнейшем дефицит серотонина в паренхиме мозга и синаптической щели обусловливает снижение активности антиноцицептивных механизмов формирования боли и приводит к хронизации процесса, а также к психоэмоциональным расстройствам и снижению качества жизни. В итоге иммунное воспаление потенцирует ноцицептивный и невропатический компоненты болевого синдрома, а серотонин активно участвует в формировании всех компонентов ХТБ [8].

При исследовании вегетативной реактивности необходимо учитывать «закон исходного уровня», согласно которому чем выше исходный уровень, тем в более деятельном и напряженном состоянии находится система или орган, тем меньший ответ возможен при действии возмущающих стимулов. Исследование вегетативного обеспечения различных форм деятельности несет важную информацию о состоянии вегетативной нервной системы, так как вегетативные компоненты являются обязательным сопровождением любой деятельности. Показатели вегетативного обеспечения позволяют судить об адекватности вегетативного обеспечения поведения. В норме оно строго соотнесено с формой, интенсивностью и длительностью действия [14, 15].

Цель исследования — изучить особенности вегетативного статуса пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) c болевым и безболевым течением заболевания, разработать методику и оценить клиническую эффективность дифференцированной терапии препаратом диеногест (Визанна) и препаратами центрального действия.

Обследованы 135 женщин репродуктивного возраста с НГЭ III—IV степени тяжести (по классификации R-AFS Американского общества фертильности. У 75 из 135 женщин течение заболевания осложнилось синдромом ХТБ. Все женщины включены в исследование только после подписания ими информированного согласия.

Исследование проводилось в рамках дизайна простого слепого плацебо-контролируемого исследования. Пациентки разделены на три группы (рис. 1):

Базовая терапия для пациенток всех групп исследования была следующей: диеногест 2 мг (Визанна) ежедневно непрерывно в течение 6 мес. Согласно дизайну исследования (см. рис. 1), назначали препараты Амитриптилин и Габапентин с титрованием дозы в течение 3 мес. Включение данных препаратов основано на международных рекомендациях по лечению нейропатической боли [4].

Всем пациенткам исследуемых групп проведена оценка вегетативного статуса по разработанному алгоритму, включающему диагностику и оценку надсегментарных и сегментарных расстройств.

Для определения вегетативного статуса пациенток с болевым и безболевым течением НГЭ нами разработана комплексная система оценки состояния вегетативной нервной системы, включающая специальное тестирование по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, VAS — Visual Analogue Scale) и болевому опроснику МакГилла (MPQ —McGill Pain Questionnaire); клинико-неврологическое обследование — исследование эмоционально-личностной сферы (тест Спилбергера для оценки уровня реактивной и личностной тревожности), определение наличия вегетативной дисфункции с помощью балльных анкет, разработанных в Отделе патологии вегетативной нервной системы ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; исследование вегетативной реактивности с помощью глазосердечного рефлекса Даньини—Ашнера и солярного рефлекса Тома—Ру [15], проведение ортоклиностатической пробы для изучения адаптивных возможностей организма; исследование аксон-рефлекса с помощью оценки пилорореакций и местного дермографизма.

Клиническое неврологическое обследование выполнено на кафедре нервных болезней, медицинской реабилитации с курсом ПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Статистическую обработку данных проводили с использованием прикладного пакета программы StatSoft Statistica 10.0. Описательная статистика представлена количественными показателями, подчиняющимися ненормальному распределению, в виде медианы и межквартильного интервала Ме (Q₂₅, Q₇₅). Качественные показатели представлены в абсолютных и относительных (%) значениях. Оценку нормальности распределения производили с помощью вычисления критерия Шапиро—Уилка с уровнем критической значимости р>0,05, в этом случае распределение считалось нормальным (параметрическим), т. е. подчиняющимся нормальному распределению Гаусса. При уровне вероятности p<0,05 распределение считалось ненормальным (непараметрическим). Для оценки уровня значимости различий количественных признаков между независимыми группами использовали непараметрические критерии Манна—Уитни (для 2 групп) и Краскела—Уоллиса (для 3 групп и более) с критическим уровнем значимости p<0,05. Уровень значимости различий количественных признаков для зависимых групп оценивали по непараметрическому критерию Вилкоксона (для 2 групп). Сравнение качественных признаков в 2 группах производили с помощью критерия χ² Пирсона (для ожидаемых частот не менее 10), χ² Пирсона с поправкой Йейтса (для ожидаемых частот не менее 5), в иных случаях применяли точный критерий Фишера с построением таблиц сопряженности, а для 3 групп и более — критерий Кохрена. При значении p<0,05 различия считались статистически значимыми.

Возраст пациенток находился в диапазоне 19—49 лет, средний возраст между всеми группами сопоставим (табл. 1).

Все пациентки, включенные в исследование, сопоставимы по возрасту, длительности боли, степени тяжести НГЭ, показателям менструального цикла, среднему возрасту начала первой менструации, показателям фертильной функции (р>0,05). У пациенток исследуемых групп НГЭ сочетался преимущественно с миомой матки, полипом эндометрия и гиперплазией эндометрия. Полученные данные по результатам гистологического исследования представлены на рис. 2.

Статистически значимых различий по данным критериям не выявлено (р>0,05). При оценке результатов гистологического исследования тканей из эктопических очагов обнаружена очаговая лимфоидная инфильтрация у 11 (36,7%) из 30 пациенток 1-й группы (контрольной), у 9 (36%) из 25 — 2-й, А подгруппы, у 10 из 25 (40%) — 2-й B подгруппы, у 10 (40%) из 25 — 2-й C подгруппы, у 10 (33,3%) из 30 — 3-й группы (табл. 4),

При оценке эффективности лечения пациенток всех подгрупп 2-й группы выявлены статистически значимые различия в виде снижения уровня боли по ВАШ до и после лечения. Причем более выраженное снижение уровня боли (44,4%, что соответствует 4 баллам) отмечено у пациенток 2-й, А подгруппы: до лечения 9 (7; 10) баллов, через 6 мес — 5 (3; 6). Выявлены различия в эффективности снижения уровня боли по ВАШ у пациенток 2-й В и 2-й С подгрупп (р=0,022) через 6 мес после начала лечения. Это подтверждает ноцицептивный компонент боли и необходимость включения в терапию нестероидных противовоспалительных средств. Отмечены различия в уровне снижения боли у пациенток 2-й С подгруппы и 1-й группы (контрольная) через 3 мес после начала лечения (р=0,011); это объясняется тем, что исследуемые 2-й С подгруппы принимали препараты центрального действия (помимо диеногеста) для снижения уровня боли (рис. 3).

При сравнении показателей у пациенток 2-й, А и 2-й В подгрупп, а также 2-й, А и 2-й С подгрупп через 3 и 6 мес после начала лечения статистически значимых различий в эффективности снижения боли по ВАШ не было (р<0,05). Полученные данные говорят о сопоставимой эффективности терапии боли у пациенток выделенных подгрупп.

При сравнении эффективности лечения в отношении снижения индекса числа выбранных дескрипторов и рангового индекса боли через 3 и 6 мес статистически значимые различия также не выявлены (р<0,05). Полученные данные говорят о сопоставимой эффективности терапии боли у пациенток выделенных групп (рис. 4).

Как показали результаты нашего исследования, у пациенток с НГЭ и синдромом ХТБ имеются сегментарные и надсегментарные расстройства, которые способствуют формированию стойкого болевого синдрома.

При исследовании типов вегетативной реактивности с помощью глазосердечного рефлекса Даньини—Ашнера выявлено, что нормальный тип вегетативной реактивности преобладал у пациенток 3-й группы и наблюдался у 20 (66,7%) из 30; р<0,001. Ваготонический тип реакции наиболее часто встречался у пациенток 2-й В подгруппы — у 12 (48%) из 25, реже всего — у пациенток 3-й группы (р<0,001). Симпатикотонический тип вегетативной реактивности наиболее часто встречался у пациенток 3-й группы — у 7 (23,3%) из 30; р<0,001. Таким образом, у пациенток 3-й группы преобладал нормальный тип вегетативной реактивности, тогда как у пациенток с синдромом ХТБ — ваготонический тип (р<0,001). Однако статистически значимых различий по типам реактивности у пациенток с синдромом ХТБ (1-я группа, 2-я A, 2-я B, 2-я C подгруппы) не было (р>0,05) (рис. 5).

При исследовании вегетативной реактивности с помощью солярного рефлекса Тома—Ру выявлено, что нормальный тип вегетативной реактивности преобладал у пациенток 3-й группы и наблюдался у 21 (70%) из 30 женщин (р<0,001). Ваготонический тип вегетативной реактивности преобладал у пациенток 2-й, А подгруппы и наблюдался у 11 (44%) из 25.

Однако статистически значимых различий по типам реактивности у пациенток с синдромом ХТБ (1-я группа, 2-я A, B, C подгруппы) не было (р>0,05) (рис. 6).

Следует отметить, что после лечения данные показатели по типам реакции при проведении обеих проб не изменились, что подтверждает постоянный во времени характер данных параметров вегетативной нервной системы (р>0,05).

По результатам выявления признаков вегетативных изменений (с помощью анкет А.М. Вейна) наибольшая вероятность синдрома вегетативной дистонии обнаружена у пациенток 2-й, А подгруппы — 40 (22; 44) баллов и 2-й В подгруппы — 38 (24; 48) баллов. Однако статистически значимых различий по данному параметру у пациенток с синдромом ХТБ (1-я группа, 2-я A, B и C подгруппы) не было (р>0,05).

Следует отметить, что у пациенток с синдромом ХТБ частота синдрома вегетативной дистонии оказалась достаточно высокой, тогда как у пациенток без синдрома ХТБ ее частота составила всего 53,3%; р<0,001 (рис. 7).

При проведении терапии в исследуемых группах отмечены побочные эффекты от назначаемых препаратов, причем выявлены статистически значимые различия у пациенток 1-й группы (контрольной) и 2-й С подгруппы (р<0,05). Побочные эффекты появились у 2 (8%) из 25 пациенток 2-й, А подгруппы, у 5 (20%) из 25 — 2-й В подгруппы, у 7 (28%) из 25 — 2-й С подгруппы, у 1 (4%) из 30 — 1-й группы (контрольная).

У пациенток 2-й С подгруппы зарегистрированы следующие побочные явления: сердцебиение — 4%, аритмия — 8%, нарушение концентрации внимания — 16%, астения — 16%, нарушение концентрации зрения — 8%, сонливость — 8%, заторможенность — 16%, головокружение — 8%, тошнота — 8%, сухость во рту — 4%, головная боль — 4%. Однако, учитывая сопоставимость эффекта от лечения и клинической незначимости побочных явлений, рекомендуем разработанную нами схему дифференцированной терапии для купирования синдрома ХТБ у пациенток с НГЭ.

В основе формирования синдрома ХТБ у пациенток с НГЭ лежит смешанный характер боли, включающий ноцицептивный и нейропатический компоненты. У всех пациенток с синдромом ХТБ установлен высокий уровень боли по ВАШ и опроснику МакГилла (большое количество баллов, в том числе высокий индекс числа выбранных дескрипторов и ранговый индекс боли). В нашем исследовании ноцицептивный компонент боли доказан наличием лейкоцитарной инфильтрации, обнаруженной при гистологическом исследовании всех образцов эктопического эндометрия.

Нейропатический компонент боли подтвержден наличием вегетативной дистонии в 100% случаев, даже у пациенток с безболевым течением НГЭ. Кроме того, о роли нейропатии в развитии болевого синдрома у пациенток с НГЭ свидетельствуют высокие баллы уровня тревожности как свойства личности и как эмоционального состояния при оценке эмоционально-личностных особенностей. Таким образом, у пациенток с синдромом ХТБ при НГЭ выявлены надсегментарные и сегментарные расстройства вегетативной нервной системы: выраженные вегетативная дистония и тревожность.

Для купирования болевого синдрома у пациенток с НГЭ обосновано назначение диеногеста 2 мг (Визанна) с добавлением НПВС. Данная терапия статистически значимо устраняет ноцицептивный компонент боли (р<0,05). Для предотвращения рецидивов боли, связанных с формированием нейропатического компонента и синдрома ЦС, обосновано добавление к базовой терапии (диеногест 2 мг) препаратов центрального действия (Габапентин и Амитриптилин). Эффективность этого подхода доказана снижением уровня тревожности как свойства и как состояния, а также снижением выраженности вегетативной дистонии (р<0,05). По нашим данным, имеется статистически значимое различие в снижении уровня тревожности через 6 мес от начала терапии у пациенток 1-й группы (контрольной) и 2-й С подгруппы (р<0,05), что также подтверждает наличие нейропатического компонента боли и необходимость добавления к терапии препаратов центрального действия.

Таким образом, пациенткам с НГЭ и синдромом ХТБ необходимо проводить оценку вегетативной нервной системы с целью выявления надсегментарных и сегментарных расстройств. При наличии высоких баллов боли по ВАШ и болевому опроснику МакГилла, синдрома вегетативной дистонии, а также высокого уровня тревожности как эмоционального состояния и как свойства личности рекомендовано назначение базовой терапии (диеногест 2 мг), НПВС и препаратов центрального действия (Габапентин и Амитриптилин) сроком на 3 мес с титрованием дозы.

Полученные нами данные подтвердили наличие вегетативной дистонии, высокого уровня боли и повышенной вегетативной реактивности у больных с НГЭ и синдромом ХТБ. Отсутствие корреляции между степенью поражения, распространенностью эндометриоидных гетеротопий и выраженностью болевого синдрома у таких пациенток можно объяснить предрасполагающими к развитию болевого синдрома факторами. Подключение к базовой терапии препаратов центрального действия, направленных на купирование автономного патологического очага в структуре центральной нервной системы, способствует повышению эффективности лечения синдрома ХТБ при НГЭ. Представляется целесообразной разработка алгоритма выявления предикторов тяжелого болевого синдрома у больных с наружным генитальным эндометриозом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Кузнецова Дарья Евгеньевна — https://orcid.org/0000-0001-7516-5203

Макаренко Татьяна Александровна — https://orcid.org/0000-0001-7823-6222

Шанин Елена Геннадьевна — https://orcid.org/0000-0003-0695-8351

Прокопенко Семен Владимирович — https://orcid.org/0000-0002-4778-2586

Сизых Наталья Викторовна — https://orcid.org/0000-0002-2429-6200

Автор, ответственный за переписку: Кузнецова Дарья Евгеньевна — ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия, 660098, ул.Авиаторов, д.42, dashsemch@mail.ru, 7(923)376-94-33

Corresponding autor: Kuznetsova Daria Evgenievna — Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky Ministry of Health of the Russian Federation,Krasnoyarsk, Russia, (660098, Krasnoyarsk, Aviators str., d. 42. email: dashsemch@mail.ru, tel: +7(923)376-94-33