Антимюллеров гормон как показатель фертильности женщин позднего репродуктивного возраста

Хорошо известно, что способность женщины реализовать свою репродуктивную функцию строго зависит от ее возраста. Пик рождаемости приходится на начало второго десятилетия жизни, уменьшаясь в третьем и четвертом десятилетиях. При этом отмечается резкое снижение фертильности после 35 лет [1]. Статистический анализ рождаемости, проведенный K. Smith, R. Buyalos [2], показал, что 38 лет является пограничным возрастом, при достижении которого частота живорождения снижается в 2 раза по сравнению с 35-летним возрастом [2]. Однако в последние годы отмечается резкое увеличение числа женщин старше 35 лет, желающих реализовать свою репродуктивную функцию. Основной причиной тенденции роста данной группы пациенток является инверсия социального положения женщин в большинстве стран мира [1]. Так, получение высшего образования, карьерный рост, достижение финансовой независимости и определенного общественного статуса становятся приоритетными целями современных женщин, что приводит к отсроченному деторождению. Неудивительно, что на данный момент сохраняется тенденция обращения женщин позднего репродуктивного возраста по поводу лечения бесплодия, учитывая, что реализация репродуктивной функции с возрастом имеет ряд сложностей. Основные причины снижения эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в данной группе пациенток условно можно разделить на «ооцит-независимые» и «ооцит-зависимые» [3].

К «ооцит-независимым» факторам относятся отягощенный гинекологический или соматический анамнез. Имплантация эмбриона, децидуальная трансформация и плацентация напрямую зависят от состояния эндометрия [3]. Доказана роль гипоксических процессов в эндометрии женщин старшего репродуктивного возраста, в связи с чем наблюдается тенденция к компенсаторной плацентарной гипертрофии [4]. Кроме того, зачастую у пациенток старшего репродуктивного возраста встречаются такие патологические состояния, как эндометриоз (наружный генитальный эндометриоз, аденомиоз), гиперпластические процессы в эндометрии, миома матки и т. д. Тактика лечения бесплодия при эндометриоидных кистах яичников зависит от размера кист и состояния овариального резерва [5]. Так, при наличии кист размером до 3 см следует отказаться от хирургического лечения в пользу проведения программы ВРТ, что позволяет достичь беременности у 24% женщин [5]. Такой же тактики следует придерживаться при миомах матки, не деформирующих ее полость, при этом эффективность программ ВРТ достигает 25% [5]. Помимо отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза, следует учитывать такие факторы, связанные с поздним возрастом, как соматическая патология — заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушения метаболизма, онкологические заболевания и т. д. Однако несомненно ведущими причинами снижения эффективности программ ВРТ у женщин старшего возраста являются «ооцит-зависимые» факторы, к которым относится снижение овариального резерва, качества ооцитов и, как следствие, эмбрионов [6—8].

Собственно уменьшение числа ооцитов — непрерывный процесс, который начинается сразу же после создания пула во время внутриутробного развития плода. Известно, что приблизительно на 20-недельном сроке беременности яичники плода женского пола содержат около 6—7 млн ооцитов, однако это число неуклонно изменяется в сторону снижения. При рождении остается в общей сложности 1—2 млн ооцитов. К периоду полового созревания — 300 000—500 000 клеток [1]. Однако в репродуктивном возрасте овулирует приблизительно 500 ооцитов, в то время как остальные клетки подвергаются апоптозу. Соответственно у женщин в перименопаузе остается до нескольких сотен (750—1000) ооцитов [1, 2]. С потерей фолликулярного пула яичников у женщин наблюдается снижение продолжительности менструального цикла, бесплодие и, наконец, менопауза. Изменения регулярности цикла наблюдаются примерно за 6 лет до начала менопаузы [9]. У женщин позднего репродуктивного возраста селекция доминантного фолликула происходит раньше, чем обычно, соответственно первая фаза менструального цикла сокращается [10].

Возраст влияет не только на размер пула ооцитов, но и на их качество [13]. Однако в отечественной и мировой литературе нет однозначных данных о причине снижения качества клеток с возрастом. Согласно одной из гипотез, качество ооцитов определяется на стадии эмбриогенеза, и в последующем ооциты, менее подверженные нерасхождению хромосом, овулируют первыми, в то время как ооциты низкого качества овулируют в более позднем периоде жизни женщины [10]. Согласно другой гипотезе, с возрастом ведущими факторами, оказывающими повреждающее воздействие, являются окислительный стресс, нарушение микроциркуляции, гипоксические процессы в фолликулярной жидкости [11]. Кроме того, имеются данные, указывающие на взаимосвязь возрастного снижения качества ооцитов с митохондриальной дисфункцией [12]. По результатам M. Ogino и соавт. [12], количественное определение мтДНК в кумулюсных клетках коррелирует с митохондриальным потенциалом ооцитов и является достоверным прогностическим маркером получения эмбрионов хорошего качества в программах ВРТ. Авторы показали, что успешно оплодотворялись те ооциты, которые содержали большее количество мтДНК, чем ооциты со сниженным митохондриальным потенциалом. Следует отметить, что, по данным ранее проведенных исследований, уровень мтДНК в бластоцистах, наоборот, был выше у анеуплоидных эмбрионов, что, видимо, связано с особенностями репликации мтДНК, более подробно данная тема освещена в нашей предыдущей статье и работах других авторов [13, 24—27]. Несомненно, одну из ключевых ролей для успешного исхода планируемой беременности в группе женщин позднего репродуктивного возраста играет преимплантационный генетический скрининг, учитывая, что у женщин старшего возраста до 80% доимплантационных эмбрионов анеуплоидны [6—8]. Однако для прогнозирования исходов программ ВРТ, а также определения тактики лечения бесплодия, общей функциональной оценки репродуктивной системы первоначально необходимо выяснить состояние овариального резерва пациенток позднего репродуктивного возраста. Известно, что маркерами овариального резерва являются регулярность менструального цикла, уровень ФСГ, АМГ, объем яичников, количество антральных фолликулов в них [5]. Основным и наиболее точным показателем возрастного снижения овариального пула, прогнозирующим угасание функции репродуктивной системы, является уровень АМГ [5, 14]. Последний представляет собой димерный гликопротеин надсемейства трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), продуцируемого непосредственно гранулезными клетками вторичных, преантральных и ранних антральных фолликулов диаметром до 6 мм [15]. Синтез АМГ впервые описан почти 35 лет назад J. Hutson и соавт. [16]. Этот гормон появляется на 36-й неделе беременности, его уровень постепенно снижается в период полового созревания и не определяется в менопаузе [17]. Во время менструального цикла уровень АМГ в сыворотке меняется незначительно, соответственно его измерение возможно в любой день цикла. АМГ выполняет ключевую роль в процессе перехода покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста [3]. АМГ используется в качестве маркера резерва яичников с 2002 г., однако во многих странах сохраняется тактика возрастного ограничения лечения бесплодия за счет средств государства [1].

Данные, полученные в 2014 г. Обществом по вспомогательным репродуктивным технологиям США (SART), показали незначительное увеличение циклов ЭКО у женщин старше 42 лет с собственными ооцитами по сравнению с 2013 г. (8,4 и 6,6% соответственно) [3]. Низкие показатели программ ЭКО с собственными клетками у данной группы пациенток отражают резистентность к лечению бесплодия. Скептицизм по поводу использования аутологичных ооцитов в возрасте старше 42 лет понятен, учитывая, что показатели живорождения, по данным SART, варьируют от 1 до 2%, а по данным Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) составляют менее 1% [3]. Поскольку низкий коэффициент рождаемости считается нерентабельным, женщинам в возрасте старше 42 лет часто отказывают в проведении программы ЭКО за счет средств страховых компаний или государства. Так, некоторые скандинавские страны уже после 40—41 года ограничивают возможность квотирования программ ВРТ [1]. Однако, по мнению ряда авторов [3], показатели наступления беременности и живорождения в группе женщин позднего репродуктивного возраста выше, по сравнению с приведенными данными национальных обществ. Авторы провели анализ исходов программ ЭКО у 128 пациенток в возрасте 40,8±4,1 года с крайне низким овариальным резервом (средний уровень ФСГ 15,7±11,1 мМЕ/мл, средний уровень АМГ 0,2±0,1 нг/мл). Несмотря на данные мировой литературы, авторы отметили более высокие показатели клинической и биохимической беременности, которые составили 7,9% от начала цикла (95% ДИ: 4,9—11,9) и 15,6% (95% ДИ: 9,8—23,1) по результатам трех циклов. Примечательно, что в данном исследовании возраст 43 года являлся пограничным возрастом наступления беременности. Так, в 43 года достигали беременности 14,3% женщин, а в возрасте старше 43 лет — всего 3,4%. Таким образом, клиническая беременность (p=0,013) и коэффициент рождаемости (p=0,036) были значительно ниже у женщин в возрасте старше 43 лет. Однако, несмотря на низкие показатели беременности и рождаемости в исследовании, приведенные результаты значительно превышали широко цитируемые 1—2% живорождения по данным SART и ASRM. Также коэффициент рождаемости был выше по результатам анализа исходов программ ЭКО, опубликованным Управлением по оплодотворению и эмбриологии человека (Human Fertilization and Embryology Authority, HFEA): 12,7% для возраста 40—42 года, 5,1% для возраста 43—44 года и 1,5% для женщин в возрасте 45 лет и старше [18].

По данным ретроспективного исследования A. Weghofer и соавт. [19], коэффициент количества родов у пациенток 42 лет составил 1,7% за цикл. Причем показатель АМГ ≤0,4 нг/мл являлся пограничным для наступления беременности. По результатам K. Lukaszuk и соавт. [20], среди женщин с низким уровнем АМГ ≤0,4 нг/мл, которые прошли цикл ЭКО по «длинному» протоколу, у женщин старше 39 лет было зафиксировано 5,6% клинической беременности и 2,8% живорождения.

В исследовании A. Kedem и соавт. [21] в 48 циклах у пациенток в возрасте старше 42 лет с уровнем АМГ ≤0,2 нг/мл беременностей не наблюдалось. В том же исследовании у женщин с уровнем АМГ 0,2—1,0 нг/мл зарегистрированы 3 (1,6%) клинические беременности из 192 циклов.

D. Reichman и соавт. [22] обнаружили 3,9% случаев клинической беременности у женщин старше 42 лет с уровнем АМГ <0,17 нг/мл. D. Seifer и соавт. [23] провели самое крупное исследование в этой области, проанализировав концентрацию АМГ в более чем 5000 циклах из базы данных системы отчетов об итогах клинических исследований в области ВРТ за 2012—2013 гг. По их данным, пациентки с уровнем АМГ <0,16 нг/мл имели наибольший риск отмены цикла ЭКО.

Важно отметить, что авторам не удалось установить определенный пороговый уровень АМГ, ниже которого беременность была бы исключена. Разница в результатах вышеприведенных исследований может быть частично объяснена применением различных методов оценки концентрации АМГ [23, 28]. К сожалению, имеющиеся методы оценки не позволяют надежно предсказать исход лечения бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста с низкими значениями АМГ, особенно у женщин старше 42 лет. Однако точная статистика исходов циклов ЭКО у женщин в позднем возрасте имеет важное значение для принятия решения о возможности проведения лечения бесплодия, в том числе за счет средств страховых компаний или государства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: zaikinaai@icloud.com