Способ персонализированного прогнозирования развития преэклампсии на основе анамнестических, фенотипических и генотипических предикторов

Преэклампсия (ПЭ) — системный синдром, возникающий во время беременности, клинически характеризующийся первичной протеинурией и гипертензией [1, 6, 11, 20]. По данным мировой статистики [5, 9], заболеваемость ПЭ составляет 7—21% всех беременностей и повсеместно ежегодно растет [5, 9]. У каждого пятого ребенка, родившегося от матери с ПЭ, происходит нарушение физического и психоэмоционального развития, значительно превышающее уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте [8, 12]. В этой связи особую актуальность приобретают исследования, направленные на изучение возможностей прогнозирования развития ПЭ и тяжести ее течения еще до наступления беременности или в самые ранние сроки с целью профилактики.

Несмотря на многочисленные исследования [4, 10, 13], этиология и патогенез преэклампсии все еще остаются недостаточно изученными. Вместе с тем не вызывает сомнений, что это осложнение беременности является патологией многофакторной природы, развитие которой детерминировано множественными генетическими факторами (мутациями, однонуклеотидными заменами), обусловливающими недостаточность процессов адаптации материнского организма к новым условиям, возникающих при беременности.

Развитие ПЭ связывают с ранним нарушением сосудистого ремоделирования плаценты. Основная регуляторная роль в формировании плацентарных сосудов отводится ангиогенным факторам, в частности, фактору роста эндотелия сосудов (VEGF-А) [15, 18].

Значимость VEGF-А для нормальной беременности и предположительное нарушение опосредуемых им путей регуляции при ПЭ позволила ряду авторов [6, 17, 19] высказать предположение, что присутствие различных полиморфных аллелей в гене VEGF-А, а также индивидуальные различия его генотипов и гаплотипов могут оказывать влияние на формирование и тяжесть ПЭ.

Цель исследования — на основе многофакторного анализа анамнестических, фенотипических и генетических данных разработать персонализированный подход к прогнозированию развития ПЭ.

Материал исследования составили данные объективного осмотра, анамнеза и молекулярно-генетических исследований, полученные от 197 беременных женщин: 97 женщин, страдавших ПЭ (основная группа) и 100 женщин с физиологически протекающей беременностью (контрольная группа). Критериями включения пациенток в основную группу являлись: верифицированный диагноз ПЭ, возраст 18—40 лет, одноплодная беременность, согласие женщины на участие в исследовании и разрешение этического комитета. Критериями включения пациенток в контрольную группу являлись: физиологически протекающая беременность, возраст 18—40 лет, одноплодная беременность, согласие женщины на участие в исследовании и разрешение этического комитета.

Для верификации диагноза ПЭ использованы данные объективного осмотра, клинических, клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.

Все беременные женщины были тестированы на носительство аллельного полиморфизма нетранслируемого региона в позиции +936C>T (локус rs3025039) и промоторного региона в позиции –2578 A>C (локус rs699947) гена VEGF-А. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции и анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с использованием специфичных праймеров и эндонуклеаз. В качестве биологических образцов использовалась венозная кровь беременных женщин.

Для статистической обработки данных применялись методы бинарного и многофакторного анализов. Многофакторный анализ выполнялся методом пошагового дискриминантного анализа (метод Байеса) [2]. Для сравнения групп использовались непараметрические критерии достоверности различий (χ²-критерий, F точный критерий Фишера) [3, 14]. Доверительные интервалы вычислялись с помощью биномиального распределения по методу Бонферрони (учет «многократных сравнений») [7], а коэффициенты информативности признаков вычислялись по методу Вапника—Червоненкиса [2].

Полученные сведения о каждой пациентке основной и контрольной групп были введены в базу данных Excel в виде 26 первично-тестируемых признаков, отражающих объективный осмотр, анамнез (семейный, акушерский, гинекологический, соматический) и результаты генотипирования на носительство аллельного полиморфизма в гене VEGF-А.

Многофакторный анализ полученных данных проводили поэтапно. На первом этапе из 26 первично-тестируемых анамнестических, фенотипических и генотипических данных была отобрана оптимальная совокупность наиболее информативных признаков (табл. 1),

Из табл. 1 явствует, что наиболее информативными признаками, достоверно различающими группы сравнения, оказались: дермографизм, возраст и очередность настоящей беременности, плацентарная недостаточность при предыдущей беременности, мигрень, розацеа, носовые кровотечения и псориаз в анамнезе, а также носительство аллеля +936C>T в локусе rs3025039 и аллеля –2578 A>C в локусе rs699947 гена VEGF-А. Таким образом, эти признаки правомерно могут рассматриваться в качестве предикторов развития ПЭ (маркеров предрасположенности).

Следующим этапом многофакторного анализа явилось построение прогностического теста, так называемого «решающего правила», на основе пошагового дискриминантного анализа (метод Байеса) совокупности информативных анамнестических, фенотипических и генотипических предикторов. Решающее правило имеет вид таблицы (табл. 2),

Завершающим этапом многофакторного анализа явилась оценка качества разработанного прогностического теста (решающего правила). С этой целью была сформирована так называемая «экзаменационная выборка», в которую произвольно были отобраны 39 пациенток из основной группы и 25 пациенток из контрольной группы. С помощью разработанного решающего правила определялась принадлежность каждой пациентки к исследуемой или контрольной группе. Оценкой качества решающего правила служила частота правильного определения принадлежности каждой пациентки к основной или контрольной группе с учетом 95% доверительного интервала.

В результате были получены следующие качественные характеристики прогностического теста (решающего правила): чувствительность — 79,5% (58,6—93,0%); специфичность — 84,0% (57,6—97,1%); точность — 81,3% (65,8—91,9%).

Разработанный прогностический тест целесообразно использовать в акушерско-гинекологической практике с целью индивидуального прогнозирования развития ПЭ до наступления беременности или в ранние ее сроки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: vmkuznetsov@yandex.ru