Эндометриоз — хроническое рецидивирующее заболевание, негативно влияющее на качество жизни пациенток, требующее постоянного контроля симптомов. Эндометриоз поражает не менее 10% женщин репродуктивного возраста [1] и может быть обнаружен у 40% женщин с бесплодием [2] и у 90% женщин с хронической тазовой болью [3]. Поскольку эндометриоз в настоящее время считается прогрессирующим заболеванием [4], его лечение включает долгосрочное использование медикаментозной терапии как до, так и после оперативного лечения для предотвращения прогрессирования и рецидивирования заболевания [5—7]. Какие аргументы можно привести в пользу необходимости длительной, практически до менопаузы (или дольше?), терапии эндометриоза, особенно в свете его омоложения, а значит, увеличения периода «жизни с эндометриозом»?

Заболевание повышает риск формирования репродуктивных нарушений. Причем развитие бесплодия или невынашивания беременности определяется не самим фактом наличия заболевания, а клинической формой эндометриоза и топографией поражений. Вероятность наступления и благоприятного исхода беременности после адекватного комплексного лечения весьма велика.

Большинство экспертов рассматривают эндометриоз как пролиферативное заболевание, требующее хирургического вмешательства, направленного на деструкцию очагов, в то же время признают наиболее оптимальным комбинированный метод терапии, который в идеале предусматривает одно оперативное вмешательство (органосохраняющее) с последующей длительной медикаментозной терапией с учетом возраста и репродуктивных планов пациентки.

Лечение эндометриоза должно быть индивидуально подобранным для каждой пациентки, поэтапным, эффективным и что очень важно безопасным при длительном применении. Изменился взгляд и на время оперативного лечения: наиболее разумным подходом считается проведение оперативного вмешательства после выполнения репродуктивной программы, ближе к климактерию [8]. Таким образом понятно, что для каждой пациентки должна быть создана программа лечения практически на всю жизнь [9].

Одним из важнейших факторов является выбор препарата для очень длительной терапии, ибо девиз сегодняшнего времени — «одна или ни одной операции в течение жизни».

Гормональная терапия эндометриоза направлена на подавление функции яичников и снижение уровня эстрадиола (E₂) в крови, что приводит к уменьшению очагов эндометриоза. Одним из первых ученых, задавшихся вопросом, до какой именно величины необходимо снизить уровень E₂, чтобы эффективно лечить эндометриоз, был R. Barbieri. По его мнению [10, 11], cуществует «терапевтическое окно» по уровню эстрадиола в сыворотке крови (20—40 пг/мл), в рамках которого не происходит стимуляции роста эндометриоидных очагов.

Гипоэстрогенные проявления неизбежны и необходимы для подавления роста эндометриоидных очагов, однако зона эффективного лечения эндометриоза пересекается с зоной обратимого снижения минеральной плотности костной ткани (МПК).

Требования к безопасности препаратов для проведения очень длительной терапии крайне высоки. Для лечения эндометриоза доказана эффективность агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и гестагенов (диеногеста).

Агонисты ГнРГ снижают концентрацию эстрадиола в крови до постменопаузальных значений и эффективны для лечения всех форм эндометриоза, однако длительная, в течение нескольких лет, терапия крайне затруднительна и без применения аdd-back терапии осложняется симптомами эстрогенного дефицита (приливами жара, потливостью, эмоциональной лабильностью, снижением МПК. Ключевым фактором манифестации потери костной ткани в постменопаузе является дефицит женских половых гормонов, особенно эстрогенов [12]. Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань чрезвычайно сложны и до конца не изучены. Установлено, что масса и качество костной ткани зависят от основных защитных факторов, к которым относятся физическая активность, полноценное питание и половые гормоны.

До 1988 г. влияние эстрогенов на костную ткань объясняли различными опосредованными механизмами: снижением синтеза кальцитонина и всасывания кальция в кишечнике, а также снижением реабсорбции кальция почками, усилением синтеза паратгормона и др. В 1988 г. две независимые группы ученых обнаружили эстрогеновые рецепторы (ЭР) в остеобластоподобных клетках. В последующем ЭР были выявлены в остеокластах, остеоцитах, трабекулярных активных и неактивных остеобластах, а также в эндотелиальных клетках костной ткани.

Такое разнообразие типов костных клеток, в которых обнаружены ЭР, затрудняет выяснение механизма влияния эстрогенов на костную ткань. Некоторые исследователи говорят о прямом воздействии эстрогенов на кость, другие — одновременно о прямом и опосредованном влиянии. Исследования последних лет выявили способность эстрогенов оказывать прямое тормозящее влияние на продукцию нескольких лизосомных ферментов в остеокластах, что ингибирует резорбцию костной ткани.

Снижение образования эстрогенов приводит к повышению уровня лиганда рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), что способствует активации остеокластов и процессов резорбции костной ткани. Кроме того, снижается продукция остеобластами ингибитора остеокластов остеопротегерина. Эти изменения усугубляются в результате общих возрастных изменений метаболизма костной ткани и ремоделирования, включая нарушения гомеостаза витамина D и кальция, вторичного гиперпаратиреоза и снижения механической стимуляции обмена костной ткани [13].

Непрямое влияние эстрогенов на остеокласты может осуществляться посредством стимуляции инсулиноподобных факторов роста и остеокальцина, способствующих формированию костей и даже использующихся для терапии остеопороза. Защитный эффект эстрогенов в отношении костной ткани реализуется через активацию кальцитонина, осуществляющего ингибирующее действие на остеокласты, а также через снижение чувствительности рецепторов костной ткани к паратгормону, который оказывает стимулирующее влияние на остеокласты. Эстрогены могут также ингибировать продукцию интерлейкина-6, тем самым снижая активность остеокластов.

Недостаток эстрогенов приводит к снижению уровня кальцитонина, повышению чувствительности кости к паратгормону, усилению резорбтивной активности остеокластов при неизменной его концентрации, что приводит к угнетению продукции кальцитриола в почках, следовательно, к снижению абсорбции кальция в кишечнике, усилению экскреции кальция с мочой, подавлению гидроксилирования витамина D в почках, дефициту кальция в костном депо и, как результат, к развитию остеопении и остеопороза.

Достаточно новым препаратом, разработанным специально для лечения эндометриоза, является диеногест — синтетический 19-нортестостерон, который селективно связывается с рецепторами прогестерона и в настоящее время одобрен для лечения эндометриоза во многих странах. Высокая эффективность диеногеста связана с уникальным сочетанием нескольких механизмов действия, направленных на важнейшие звенья патогенеза заболевания. Несколько клинических исследований показали эффективность, безопасность и хорошую переносимость диеногеста [14, 15].

Однако доза диеногеста 2 мг способна ингибировать овуляцию (хотя контрацептивный эффект не зарегистрирован в показаниях), что не исключает его возможного отрицательного влияния на МПК, особенно при длительном применении. Хотя эта проблема рассматривалась в нескольких клинических исследованиях, полученные результаты оказались противоречивыми. Долгосрочные данные относительно влияния диеногеста на МПК все еще ограничены.

В исследование включены 20 пациенток в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 20,25±3,8 года), получающие лечение диеногестом в течение 12 мес.

Все пациентки были европеоидной расы. Средний рост пациенток составил 1,65±0,25 см, масса тела — 61±1,8 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 22,4±0,7 кг/м².

Все пациентки перенесли оперативное лечение эндометриоза различной степени распространения: у 12 пациенток проводилось оперативное лечение по поводу эндометриоидных кист яичников; у 8 — иссечение эндометриоидного инфильтрата в ретроцервикальной области. Лечение диеногестом (2 мг/сут) начиналось с 1-го дня первой после операции менструации.

Все пациентки были не курящие. У ближайших родственников переломов в менопаузальном периоде не наблюдалось.

Методы исследования:

— оценка степени выраженности болевого синдрома по данным визуально-аналоговой шкалы (ВАШ);

— определение уровня Е₂ на 2—3-й день менструального цикла до начала лечения и через 3, 6, 12 мес на фоне терапии диеногестом;

— измерение МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии;

— оценка состояния МПК у пациенток проводилась по Z-критерию (в соответствии с рекомендациями ВОЗ у женщин до наступления менопаузы, у мужчин моложе 50 лет, у детей и подростков для оценки МПК необходимо использовать Z-критерий).

Известно, что ведущим симптомом эндометриоза у женщин является боль. В настоящем исследовании проводилась оценка динамики болевого синдрома до и на фоне терапии диеногестом.

На основании анализа изменений балльной оценки ВАШ установлено, что до лечения диеногестом средний балл по ВАШ составлял 8—10, что свидетельствует о крайней степени выраженности болевого синдрома. Через 3 мес приема диеногеста болевой синдром уменьшился до 2—2,5 баллов, а через 6—12 мес практически нивелировался.

Такая динамика болевого синдрома терапии свидетельствует о высокой эффективности диеногеста (см. рисунок).

МПК определялась с помощью рентгеновской денситометрии (DEXA) в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра.

Как уже отмечалось, современный взгляд на консервативную терапию эндометриоза основан на теории «терапевтического окна» Barbieri и заключается в создании эстрогенного дефицита с уровнем Е₂ не ниже 30 пг/мл и не выше 40 пг/мл, при которых не стимулируется рост эндометриоидных очагов. Через 3 мес терапии диеногест вызывает достоверное (p<0,05) снижение уровня Е₂ в плазме крови (46,67±7,23 пг/мл, исходный уровень 54,71±8,75 нг/мл), что несколько превышает значения верхней границы «терапевтического окна». Результаты, соответствующие понятию умеренный «эстрогенный дефицит» достигаются только к 6-му и сохраняются к 12-му месяцу терапии (41,2±7,25 и 30,63±4,51 пг/мл соответственно).

МПК до лечения диеногестом в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра составила –0,7±0,15 г/cм² (Z-score; –0,2±1,0) и –0,5±0,15 г/ см² (Z-score; –0,2±0,8) соответственно; p<0,05.

Через 12 мес приема диеногеста (2 мг/сут) проводилось повторное исследование МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Выявлено незначительное снижение МПК в соответствующих отделах, однако показатели находились в пределах нормативных значений.

Через 12 мес лечения диеногестом МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра составила –0,69±0,15 г/cм² (Z-score; –0,2±1,0) и –0,49±0,15 г/см² (Z-score; –0,2±0,8) соответственно.

Следовательно, МПК в поясничном отделе позвоночника через 12 мес лечения диеногестом снизилась на 1,5%, в шейке бедра — на 2% (что не является клинически значимым).

В настоящее время данных о состоянии МПК на фоне длительного приема диеногеста крайне недостаточно. Имеются результаты исследования японских авторов, изучавших влияние длительной терапии диеногестом (2 мг/сут) на МПК, показавшие, что длительное лечение диеногестом может оказать неблагоприятное воздействие на этот показатель у женщин репродуктивного возраста. Однако эти исследования проводились в азиатской популяции женщин. К сожалению, подобных исследований изменения МПК у женщин европеоидной расы, длительно получающих терапию диеногестом (2 мг/сут), пока нет.

Имеется исследование [17], продемонстрировавшее снижение МПК в поясничном отделе позвоночника через 24 нед (–1,0%) [16] и через 52 нед лечения диеногестом у японок (–1,7%). В исследовании корейских авторов [18] также выявлено снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (–2,8%) в течение 1 года лечения диеногестом. В двух данных исследованиях была разница в дозировке (1 мг 2 раза в день в японском исследовании и 2 мг 1 раз в день в корейском исследовании), возможно, это привело к разнице в изменении МПК, поскольку последняя дозировка может иметь больший эффект на уровень половых гормонов. Возможно, разницу в результатах исследования можно объяснить расовыми и этническими различиями. Известно, что для азиатской популяции характерны более низкие исходные показатели МПК и меньший размер костей, чем для лиц европеоидной расы. Учитывая генетические и этнические различия, длительное лечение диеногестом (2 мг/сут) может иметь большее негативное влияние на МПК у женщин азиатского происхождения [13, 18].

В нашем исследовании у пациенток, получающих диеногест (2 мг/сут) в течение 12 мес, среднее значение МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра по данным двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии осталось практически неизмененным. Возможно, это связано с тем, что суточная доза диеногеста 2 мг умеренно снижает уровень Е₂ до 30,63±4,51 пг/мл и сохраняет его в пределах предложенного «терапевтического окна» (30—40 пг/мл). Это позволяет достичь оптимального баланса между атрофией эндометриоидной ткани и влиянием на костную ткань без неблагоприятных эффектов дефицита эстрогенов, таких как снижение МПК.

Если бы можно было предсказать, какие женщины потеряют больший процент костной массы, программу лечения диеногестом и последующего наблюдения за пациентками можно было сделать индивидуальной, например, дополнительно назначить антирезорбтивную терапию.

Необходимы дальнейшие исследования для определения факторов риска, связанных со снижением МПК при длительном лечении диеногестом, поскольку срок лечения, как правило, должен превышать исследуемый нами период. Ведь частота рецидивов эндометриоза после хирургического лечения (15—21% через 1—2 года, 36—47% через 5 лет и 50—55% — через 5—7 лет) является наиболее высокой при распространенной форме заболевания или в случае невозможности удалить глубокие инфильтративные очаги с сохранением органов репродуктивной системы и соседних органов (ретроцервикальный эндометриоз с частичным или полным прорастанием стенки прямой или сигмовидной кишки, дистальных отделов мочеточников, мочевого пузыря и др.), особенно у молодых женщин [19, 20].

Таким образом, настоящее исследование показало, что диеногест существенно уменьшает боль, а также снижает риск рецидивов эндометриоза, поскольку нами не было выявлено ни одного случая рецидива заболевания за изучаемый период. Препарат обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости при изучении изменения МПК в долгосрочном продленном исследовании в течение 12 мес. Именно поэтому диеногест подходит для длительного применения благодаря своему благоприятному профилю безопасности и переносимости [14, 15].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Балан Вера Ефимовна (BalanV.E.), профессор, д.мн., руководитель поликлинического отделения ГБУЗ Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, ул. Покровка 22 а, тел.8495-625 08 52, balanmed@gmail.com

Орлова Светлана Анатольевна (OrlovaS.A.), младший научный сотрудник поликлинического отделения ГБУЗ Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, ул. Покровка 22 а, тел.8495-625 08 52

Кузнецова Светлана Юрьевна (KuznecovaS.U.), к.м.н. Москва, Национальный медицинский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, Москва, ул. Академика Опарина д.4, тел. 8495 438 85 40

Григорьева Диана Викторовна (GrigorevaD.V), к.м.н. научный сотрудник поликлинического отделения Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, ул. Покровка 22 а, тел.8495-625 08 52

Лазарева Инна Николаевна (LazarevaI. N.), научный сотрудник поликлинического отделения Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, ул. Покровка 22 а, тел.8495-625 08 52