Согласно общепризнанному определению, эндометриоз — гормонально-зависимое, генетически детерминированное заболевание, развивающееся на фоне нарушения иммунного гомеостаза. Его сущность заключается в разрастании ткани, идентичной по структуре и функции эндометрию, но находящейся за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки тела матки [1].

Множество исследований сосредоточены на изучении причин возникновения данного заболевания. В связи с этим опубликовано большое количество работ, в которых представлена этиология, патогенез, особенности клинической картины эндометриоза в зависимости от локализации процесса и тяжести течения заболевания. Несмотря на это, до сих пор четкие ответы на конкретные вопросы, касающиеся этиопатогенетических механизмов развития эндометриоза, не даны.

В литературе отражен ряд теорий возникновения эндометриоза: метаплазия эпителия брюшины (целомическая метаплазия), нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками мюллеровых (парамезонефральных) протоков, ретроградный заброс эндометрия из полости матки через маточные трубы в брюшную полость во время менструации или в ходе хирургических вмешательств (теория Sampson, 1920), гематогенная и/или лимфогенная диссеминация клеток эндометрия из полости матки, нарушение гормональной регуляции в системе гипоталамус—гипофиз—яичники—органы-мишени, снижение активности иммунокомпетентных клеток, развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии и др. [2]. Однако ни одна из предложенных теорий не может полностью объяснить происхождение различных вариантов эндометриоза. Одной из наиболее признанных теорий является имплантационная гипотеза, согласно которой фрагменты функционального слоя эндометрия попадают в брюшную полость вследствие ретроградного заброса менструальной крови и подвергаются последующей адгезии и имплантации на брюшине малого таза [3, 4].

В настоящее время большое внимание уделяется механизмам, способствующим выживанию эндометриальных клеток за пределами слизистой оболочки матки. В норме эпителиальные клетки при отделении от внеклеточного матрикса подвергаются запрограммированной клеточной гибели по типу аноикиса [5]. Доказано, что поврежденные клетки, не подвергнувшиеся апоптозу, могут имплантироваться в отдаленных от места своей первоначальной локализации участках и участвовать в развитии эндометриоза [6]. У женщин с эндометриозом индекс апоптоза достоверно ниже, чем у здоровых женщин, а при прогрессировании заболевания отмечена отчетливая тенденция к дальнейшему снижению уровня апоптоза клеток [7].

Аноикис — разновидность апоптоза, которая наступает в ответ на аномальную адгезию клеток или потерю контакта с внеклеточным матриксом. В соответствии с современными представлениями, аноикис необходим для поддержания гомеостаза тканей и направлен на предотвращение возможности колонизации эпителиальных клеток, потерявших контакт с внеклеточным матриксом. Нарушение регуляции данного процесса приводит к ряду различных заболеваний [8, 9].

Существуют два пути инициации механизма аноикиса — внешний и внутренний. Внутренний путь включается в ответ на повреждение мембран митохондрий, вследствие которого в последних формируются каналы и увеличивается их проницаемость для цитохрома С. Внешний путь включается в ответ на связывание внеклеточных TNF-лигандов с трансмембранными рецепторами и рецепторами фактора некроза опухоли. В итоге формируется индуцирующий смерть клетки сигнальный комплекс (death-inducing signalling complex — DISC). Потеря связи с внеклеточным матриксом приводит к повышению экспрессии Fas и FasL и угнетению FLIP — эндогенного ингибитора сигнальных путей. Это наблюдается как в клетках эндометриоидных очагов, так и в перитонеальной жидкости больных эндометриозом. Два пути конвертируются на этапе активации каспаз (цистеиновых протеиназ), которые являются ключевыми молекулами апоптоза [10].

Особая роль принадлежит антиапоптотическим белкам (Bcl-2, Bcl-XL и Mcl-1) и проапоптотическим (Bax, Bak и Bok, Noxa, Bad, Bim и Puma). Накоплено большое количество данных о роли Bcl-2 в регуляции апоптоза при эндометриозе [11]. У женщин с эндометриозом в тканях эктопического эндометрия по сравнению с эутопическим отмечается усиление экспрессии антиапоптотических и снижение экспрессии проапоптотических факторов [12, 13]. В эндометрии здоровых женщин уровень Bcl-2 циклически изменяется, уменьшаясь в менструальную и позднюю пролиферативную фазы, в то время как при эндометриозе этого не происходит [14].

Отдельная ниша в регуляции аноикиса принадлежит интегринам. Интегрины — большое семейство трансмембранных гликопротеинов, которые состоят из α- и β-субъединиц и выполняют роль рецепторов для компонентов межклеточного вещества, определяют процессы клеточной миграции и инвазии. Доказано, что такие интегрины, как α₁β₁, α₂β₁, α₃β₁, α₅β₁, α₆β₁, α₆β₄, αvβ₃, ингибируют аноикис как в нормальной, так и в неопластических популяциях клеток [15, 16]. В литературе [17—19] представлено множество данных об отклонениях в работе интегринов в клетках эндометриоидных гетеротопий, ведущих к нарушениям их инвазии и прикрепления к различным компонентам межклеточного вещества. Белки, обеспечивающие интегринопосредованную передачу сигналов, такие как FAK, интегринсвязанная киназа, тирозинкиназа Src, PI3K, ERK и адаптерный белок Shc, блокируют сигнальные пути, тем самым защищая клетку от аноикиса.

Однако остается не до конца изученным вопрос, почему утратившие способность к прикреплению к внеклеточному матриксу клетки не подвергаются запрограммированной гибели по типу аноикиса. Полученные к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что одним из ключевых механизмов, который потенциально влияет на молекулярные аспекты аноикиса в эндометриальных клетках, является аутофагия.

Аутофагия (от греческого auto — само и phagos — поедать) — основной катаболический процесс, участвующий в доставке и лизосомальной деградации долгоживущих внутриклеточных компонентов: белков, жировых накоплений, нуклеиновых кислот и органелл [20]. Это один из механизмов, позволяющий выживать эпителиальным клеткам, временно утратившим связь с внеклеточным матриксом. В норме аутофагия защищает клетку от гибели, однако сверхсильная аутофагия вызывает ее гибель [21—26].

Согласно современным данным, аутофагия разделяется на три типа: макроаутофагию, микроаутофагию и шаперонзависимую. При микроаутофагии макромолекулы и обломки клеточных мембран попадают в лизосому путем инвагинации мембраны последней [26]. При макроаутофагии фрагмент цитоплазмы окружается мембранным компартментом, в результате чего этот участок отделяется от остальной цитоплазмы двумя мембранами и образуется аутофагосома. Аутофагосомы соединяются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, в которых органеллы и остальное содержимое аутофагосом расщепляются [27]. Третий тип аутофагии — шаперонзависимая. При данном механизме происходит направленный транспорт частично денатурировавших белков из цитоплазмы сквозь мембрану лизосомы в ее полость, где они деградируют. Этот процесс происходит при участии цитоплазматических белков-шаперонов семейства hsp-70 (heat shock protein 70) и вспомогательных белков и LAMP-2 (lysosome-associated membrane protein type 2A) [28]. По механизму реализации процесс аутофагии можно разделить на несколько основных стадий: инициация, элонгация, формирование аутофагосомы и, на завершающем этапе, формирование аутолизосомы.

Существуют три основных пути регуляции аутофагии: сигнальный путь PI3K класса I (активируется в ответ на ростовые факторы), сигнальный путь PI3K класса III (регулируется количеством аминокислот в клетке) и сигнальный путь LKB1/AMPK, который чувствителен к уровню АТФ. Одним из основных компонентов перечисленных выше сигнальных путей служит киназа mTOR (mammalian target of rapamycin). Ее основная роль заключается в стимуляции синтеза белка и роста массы клетки [29]. mTOR осуществляет свою регуляторную функцию путем фосфорилирования различных белков, участвующих в процессе аутофагии, и выступает основным супрессором данного процесса [30]. Таким образом, активная киназа mTOR способствует эффективной трансляции и потреблению энергии при избытке глюкозы. Подавление mTOR ведет к преобладанию катаболизма и энергосбережению. Так, понижение уровня глюкозы вызывает выключение киназы mTOR, что способствует активации процесса аутофагии. Это регулируется инсулиноподобным фактором роста, гормоном IGF-1 и киназой Akt [31].

Появляется все больше доказательств о важной роли mTOR в патогенезе эндометриоза посредством влияния на апоптоз. Активность mTOR аномально высока в эндометриоидных поражениях, что может способствовать изменениям аутофагии эндометриальных клеток и впоследствии повлиять на апоптоз этих клеток. В норме экспрессия mTOR изменяется в эндометрии в течение менструального цикла [11, 32]. Известно, что индукция аутофагии оказывает проапоптотическое влияние на неизмененные клетки эндометрия, однако в эндометриоидных клетках происходит дисрегуляция процессов аутофагии, во многом связанная с активацией киназы mTOR — главного ингибитора аутофагии, что приводит к снижению апоптоза этих клеток. Благодаря исследованию J. Choi и соавт. (2015) можно убедительно сказать, что неадекватная активация PI3K/AKT и ERK½ сигнальных путей в эндометриоидных клетках приводит к усилению активности mTOR и последующему подавлению процессов аутофагии, что является одним из ключевых патогенетических звеньев при этой патологии. Авторы детально изучили влияние прогестерона и прогестина диеногеста на процессы аутофагии в стромальных клетках стенки эндометриоидной кисты. Ученые предполагают, что ингибирующая активность диеногеста (высокоселективного прогестагена, обладающего мощной ингибирующей активностью в отношении эндометриоза) связана с усилением индукции аутофагии/апоптоза в эндометриоидных клетках путем подавления активности сигнальных путей AKT/ERK½/mTOR, что требует дальнейшего изучения [33—35].

Еще одним путем регуляции аутофагии служит сигнальный путь LKB1/AMPK [36]. LKB1 (liver kinase B1) — серин-треониновая киназа, которая чувствительна к энергетическому состоянию клетки. При преобладании АМР по отношению к АТФ LKB1 активирует киназу AMPK (AMP-dependent protein kinase), которая осуществляет блокирование mTORC1 путем активации TSC½, тем самым способствуя аутофагии. Таким образом, запускаются процессы аутофагии по сигнальным путям LKB1/AMPK, что обеспечивает выживание клетки при нехватке энергии.

По данным G. Allavenа и соавт. [37], в эндометриоидных кистах наблюдается значительное усиление процессов аутофагии. Данные основаны на увеличении белков-маркеров аутофагии (LC3-II, LC3-II/LC3-I) и уменьшении субстрата аутофагии SQSTM1 (p62). Кроме того, выявлено увеличение транскрипции генов LC3B, ATG14, BECN1 и ATG7, что в свою очередь подтверждает факт влияния аутофагии на этиологические и патогенетические механизмы эндометриоза.

При повреждении ДНК, стрессе и гипоксии немаловажную роль в регуляции аутофагии играет опухолевый супрессор p53. Его действие связано с постоянным мониторингом состояния ДНК в клетке [38]. По данным П.М. Чумакова [31], судьба клетки определяется уровнем и активностью р53, что в свою очередь зависит от характера и интенсивности воздействия экзо- и эндогенных факторов на нее, а также от тканеспецифической настройки механизмов, регулирующих активность р53.

К базовой активности р53 относится и его способность к адаптивному переключению метаболизма глюкозы (путем его влияния на активность регуляторного модуля IGF-1-Akt-mTOR). Снижение экспрессии белка p53, вероятно, приводит к дисрегуляции механизмов апоптоза, что в свою очередь стимулирует механизмы аутофагии [39, 40]. По данным Е.Ю. Тихончук и соавт. [40, 41], во время ретроградного заброса менструальной крови отторгнувшаяся эндометриальная ткань в связи с отсутствием собственного кровоснабжения сразу подвергается гипоксичеcкому стрессу. Аутофагия — один из основных механизмов преодоления стрессовых условий, таких как гипоксия, снижение доставки питательных веществ, окислительный стресс.

Гипоксия способствует клеточному выживанию, пролиферации, воспалению и ангиогенезу во время развития эндометриоза. Большое внимание уделяется механизмам окислительного стресса в эндометриоидных клетках. Циклическая кровоточивость в очагах эндометриоза приводит к накоплению гема, который окисляется и распадается на биливердин, монооксид углерода и железо под действием оксигеназы. Детально изучен состав так называемого «шоколадного содержимого» полости эндометриоидных кист. Данная жидкость содержит различные активные формы кислорода и каталитическое железо в больших концентрациях по сравнению с эутопическим эндометрием. Ранее была выявлена высокая экспрессия белка гемоксигеназы (HO-1) в эндометриоидных кистах яичника по сравнению с эутопическим эндометрием. Гемоксигеназа — это микросомный фермент, имеющий три изоформы (HO-1, -2 и -3). Таким образом, высокая экспрессия этого фермента вызывает сильный и стойкий окислительный стресс в ткани яичника, который, по-видимому, также может запускать механизмы аутофагии, что в свою очередь может рассматриваться как неотъемлемая часть патогенеза эндометериоза [37].

По данным Л.В. Адамян и соавт. [42, 43], при определении генетико-биологических маркеров эндометриоза удалось выявить, что нарушение антиоксидантных механизмов с развитием окислительного стресса различными путями нарушает биологию клетки и вносит существенный вклад в развитие эндометриоза.

Следует отметить, что имеется взаимосвязь между гипоксия-индуцибельным фактором-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha — HIF-1α) и аутофагией в патогенезе эндометриоза. HIF-1α — важнейший кислородчувствительный протеиновый комплекс, обладающий транскрипционной активностью и способностью к регуляции экспрессии эритропоэтина [44]. Данные H. Liu и соавт. [45, 46] свидетельствуют о значительном повышении экспрессии HIF-1α и связанного с аутофагией белка LC3 в эктопическом эндометрии у пациентов с эндометриозом. Активация аутофагии индуцировалась гипоксией и зависела от HIF-1α в культивируемых стромальных клетках эндометрия человека (HESCs). Кроме того, ученые выявили увеличение способности клеток к миграции и инвазии после воздействия гипоксии, в то время как нокдаун HIF-1α ослаблял этот эффект. Оценивая результаты, ученые пришли к выводу, что выраженность процесса аутофагии влияет на механизм образования эндометриоидных гетеротопий, а подавление механизмов аутофагии может стать новой терапевтической мишенью в лечении эндометриоза.

Ранее было показано, что хлорохин (CQ) и гидроксихлорохин (HCQ) обладают свойствами ингибирования аутофагии, оказывая воздействие на стадию деградации, блокируя повышение кислотности в лизосомах [38, 47—49]. A. Ruiz и соавт. [50] оценивали эффект препарата гидроксихлорохина в эутопическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе. Ученые установили, что гидроксихлорохин снижает выживаемость in vitro эндометриоидных и эндометриальных клеток T-HESC человека за счет ингибирования механизмов аутофагии. Экспрессия белка-маркера аутофагии LC3B была увеличена в рогах матки у мышей с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Кроме того, воздействие HCQ повышает количество перитонеальных макрофагов, уровень интерферона-γ и хемокинов в модели эндометриоза у мышей. Авторы предполагают, что гидроксихлорохин может быть потенциально новым терапевтическим препаратом для лечения женщин с эндометриозом [50].

В совокупности вышеизложенные данные показывают, что необходимы дополнительные исследования, направленные на выявление новых молекулярно-генетических аспектов аноикиса и аутофагии. Мы предполагаем, что изучение взаимосвязи данных механизмов позволит открыть новые горизонты в изучении этиологических и патогенетических механизмов такого загадочного заболевания, как эндометриоз.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.