В последнее время отмечается значимое снижение количественных и, главное, качественных показателей спермы [1, 2]. Несмотря на то что многие научные изыскания последних лет позволили нам погрузиться в проблему настолько глубоко, что мы стали говорить о качестве ДНК сперматозоидов, различных эпигенетических механизмах регуляции сперматогенеза, а также о возможных факторах, которые могут вмешиваться в данный процесс, мы, вероятно, все еще далеки от понимания истинных причин мужского бесплодия в каждом конкретном случае. Действительно, многие исследователи отмечают, что нет четкой зависимости между наличием повреждения ДНК сперматозоида и его морфологическими характеристиками, предложенными в рекомендациях ВОЗ: сперматозоид без отклонений в форме и строении в световом микроскопе может иметь как нормальную, так и поврежденную ДНК [3]. Однако даже тот научно-практический опыт, которым располагают специалисты в настоящее время, позволяет помочь парам в бесплодном браке добиться рождения долгожданного здорового ребенка.

Возможными известными патофизиологическими механизмами, приводящими к нарушению структуры ДНК сперматозоида, могут быть следующие: окислительный стресс, апоптоз, а также нарушения ремоделирования хроматина [4—7]. ДНК сперматозоидов организована особенным образом: практически весь генетический материал клетки (около 85%) плотно «упакован» (конденсирован) при помощи специальных белковых молекул негистоновой природы (протаминов) и лишь незначительная его часть, которая должна быть доступна для «считывания» информации сразу после оплодотворения, связана с гистонами (рис. 1). В процессе ремоделирования хроматина происходит перемещение нуклеосом по ДНК, что приводит к изменению их плотности или расстояния между ними, а это, в конечном счете, определяет статус хроматина — активный или неактивный для «считывания» информации. При ремоделировании могут возникать повреждения ДНК, которые в норме должны устраняться специальными репаративными системами клетки.

Наличие фрагментированной ДНК может отражать генетически программируемую гибель клетки — апоптоз, которому в норме подвергается большинство сперматозоидов [8]. Однако при нарушении целостности ДНК число таких клеток может значительно увеличиваться, что проявляется снижением фертильности.

Другим патогенетическим механизмом, приводящим к фрагментации генетического материала сперматозоидов, является окислительный стресс. Кислород важен для аэробного метаболизма сперматозоидов, но он также может оказывать повреждающее действие на клетку посредством его активных форм. Отмечается выраженная положительная корреляция между интенсивностью образования активных форм кислорода (АФК) и долей сперматозоидов с такими аномалиями, как патология головки, акросомные аномалии, нарушения морфологии тела и хвоста [9]. Сперматозоиды, особенно на определенных этапах сперматогенеза, очень чувствительны к повреждающему действию АФК. Генетический материал клеток наиболее уязвим во время конденсации хроматина, поскольку у данного типа клеток отсутствуют механизмы восстановления (репарации) ДНК. Кроме того, мембрана сперматозоидов богата полиненасыщенными жирными кислотами, которые являются субстратом для окислительных реакций. Усугубляющим является тот факт, что сами сперматозоиды образуют большое количество АФК, в особенности при прохождении через придаток яичка. И, наконец, в ходе созревания сперматозоиды лишаются большей части цитоплазмы, а вместе с ней и цитоплазматических антиоксидантных ферментов.

Эпигенетическая регуляция сперматогенеза также подвергается модификации. В норме данная регуляция представляет собой комплекс изменений, которые происходят с ДНК (а именно: с сахарофосфатным остовом (рис. 2), но не с последовательностью триплетов!) и гистонами, и включает метилирование, посттрансляционные изменения белков гистонов (происходят с белком после отсоединения его от субъединиц рибосомы), а также ремоделирование хроматина. Данные эпигенетические изменения могут оказывать как кратковременное влияние, так и иметь отдаленные последствия, передаваясь в поколении.

Гиперметилирование ДНК приводит к подавлению «считывания» информации с гена, гипометилирование — наоборот, к экспрессии данного гена, т. е. к «считыванию» информации, заключенной в нем. Посттрансляционные изменения гистонов могут происходить в форме метилирования, ацетилирования, фосфорилирования, убиквитирования и сумоилирования. N-конец гистона может подвергаться одной из этих химических реакций, приводя в конечном счете либо к супрессии, либо к экспрессии гена [9]. Чрезвычайно важно, чтобы процесс эпигенетической регуляции проходил должным образом на протяжении всего сперматогенеза, поскольку это не только сказывается на функции сперматозоидов, но и влияет на развитие будущего эмбриона. Показано, что модель («паттерн») эпигенетической регуляции в сперматозоиде играет значительную роль в передаче ее эпигенетических маркеров эмбриону [11]. Нарушение метилирования ДНК, к примеру, приводит к нарушению нормальных показателей спермограммы. S. Houshdaran и соавт. [12] продемонстрировали, что распространенное гиперметилирование ДНК в различных локусах приводит к снижению концентрации сперматозоидов в сперме, их подвижности и жизнеспособности. Как известно, эпигеномная регуляция может изменяться в зависимости от действия факторов окружающей среды как клетки, так и организма в целом. Ее нарушение может приводить к развитию суб- и инфертильности. В работе O. Tunc и K. Tremellen [13] подчеркивается, что избыточная продукция АФК приводит к фрагментации ДНК и нарушению ее метилирования. Показано, что у мужчин со сниженной фертильностью наблюдается чрезмерная фрагментация ДНК и гиперпродукция АФК. Примечательно, что в этом же исследовании проводилась попытка сбалансировать продукцию АФК и их утилизацию. При этом у пациентов, получающих антиоксидантное лечение, отмечалось снижение концентрации фрагментированной ДНК и ее надлежащее метилирование.

Существует значительное количество факторов, способных индуцировать окислительный стресс и, как результат, приводит к повреждению (фрагментации) ДНК сперматозоидов. Основными из них являются: курение, употребление алкоголя, наркотиков, стресс, радиация, температура окружающей среды, несбалансированное питание, недостаточная физическая активность, приводящая к увеличению окружности талии, профессиональные вредности и некоторые другие. В ряде работ [14—16] отмечается роль факторов окружающей среды и образа жизни в прогрессивном снижении качества спермы. Вещества, загрязняющие окружающую среду, являются одним из главных источников АФК — соединений, которые имеют потенциал повреждения ДНК сперматозоидов. К примеру, имеются данные, что концентрация и подвижность сперматозоидов значительно снижаются у мужчин, живущих в областях с достоверными факторами загрязнения атмосферного воздуха [17, 18].

Не менее интересны исследования в эксперименте в отношении влияния качества атмосферного воздуха на фрагментацию ДНК и вероятности возникновения спонтанных мутаций [19, 20]. В работе А. Pires и соавт. [21] подчеркивается, что пренатальное и постанальное воздействие загрязненного атмосферного воздуха приводит к уменьшению размеров яичек и нарушению некоторых этапов сперматогенеза у мышей. Конечно, необходимо отдавать отчет в том, что прямая экстраполяция экспериментальных данных на популяцию людей некорректна, поскольку время и продолжительность воздействия изучаемого фактора в лабораторных условиях осознанно преувеличены, однако категорично отрицать его влияние на признак также не совсем целиком верно. Веществом, потенциально способным приводить к нарушению морфологии сперматозоидов (уменьшает число клеток и снижает их жизнеспособность), является свинец [22]. В одном из ранних исследований B. Stachel и соавт. [23] было показано, что у мужчин, по роду своей деятельности связанных с работой со свинцом, с течением времени возникало замещение семенных канальцев соединительной тканью. В другой работе [24, 25] было показано, что бутилбензилфталат (используется как пластификатор в технологии производства различных промышленных материалов) оказывает токсическое действие на яички и приводит к снижению концентрации тестостерона. Фталаты входят в состав множества средств и материалов, используемых в повседневной жизни в виде, например, контейнеров для воды и пищи. В работе Wittasek и соавт. проводился анализ мочи 634 жителей Германии на предмет обнаружения в ней фталатов. У 99% обследуемых в образцах мочи было обнаружено данное вещество. Некоторые фталаты и их соединения оказывают антиандрогенный эффект на организм людей и животных. H. Aly и соавт. [26] показали, что введение в организм крыс наиболее часто используемого пластификатора — дибутилфталата — приводит к дозозависимому снижению концентрации ФСГ и тестостерона, а также уменьшению объема яичек и снижению концентрации сперматозоидов в сперме. E. Lee и соавт. [27] в экспериментах на крысах показали, что введение в организм эфиров фталата приводит к резкому повышению концентрации АФК в яичках и, в итоге, значительно нарушает сперматогенез.

Электромагнитные волны (ЭМВ) сотовых телефонов также способствуют повышению концентрации АФК. В одной из работ, посвященных данной проблеме, образцы спермы пациентов подвергались воздействию ЭМВ. По окончании эксперимента авторы обнаружили, что исходно подвижные и жизнеспособные сперматозоиды утратили данные свойства, а концентрация АФК в сперме при этом возросла [28—30]. В более современных исследованиях показано, что ЭМВ способствуют фрагментации ДНК сперматозоидов опять же посредством АФК [31]. В исследовании популяционного уровня типа «случай—контроль» D. Li и соавт. [32] также говорится о том, что действие ЭМВ может приводить к снижению концентрации сперматозоидов в сперме.

Такие металлы, как кадмий, хром и марганец, отрицательным образом влияют на подвижность спермиев, особенно это прослеживается у работников сварочных цехов [33]. В указанной ранее работе B. Stachel и соавт. [23] также продемонстрирована связь между нарушениями подвижности и жизнеспособности сперматозоидов у полицейских, регулирующих движение транспорта и пешеходов, а также работников пропускных пунктов на платных дорогах, поскольку именно на данный контингент населения в течение длительного времени воздействуют такие соединения, как оксид серы, оксид азота и монооксид углерода. Можно лишь предполагать, какой экспозиции подвергаются люди, которые часами проводят в пробках. Работники агропромышленного сектора подвержены действию инсектицидов и пестицидов (например, карбаматы — группа пестицидов — производные карбаминовой кислоты). У работников, имеющих контакт с дибромохлоропропаном (препарат, используемый для окуривания почвы в сельском хозяйстве), а также мономером хлоропрена (соединение, применяемое в производстве синтетической резины), было обнаружено уменьшение числа сперматозоидов с течением времени, что сопровождалось снижением фертильности [34, 35]. Конечно, в организм большинства людей пестициды попадают не в ходе профессиональной деятельности, а с пищей. Как было продемонстрировано в работе R. Bretveld и соавт. [36], пестициды обладают целым спектром эффектов, негативно действующих на мужскую фертильность, и являются веществами, которые нарушают работу эндокринной системы. В недавнем исследовании испанских коллег [37] изучалась взаимосвязь между количественными показателями спермограммы и концентрацией органофосфатных метаболитов в моче. Авторы показали, что у пациентов, наблюдавшихся в клинике по поводу бесплодия, были выявлены указанные метаболиты в той или иной концентрации. После поправки на независимые переменные была обнаружена отрицательная взаимосвязь между присутствием органофосфатных метаболитов и количеством сперматозоидов в образце спермы. В работе Y. Chiu и соавт. [38] также идет речь о том, что употребление в пищу фруктов и овощей, содержащих пестициды, приводит к снижению концентрации сперматозоидов в образцах спермы, а также к ухудшению их морфологических характеристик.

Другим потенциальным источником соединений, отрицательно влияющих на репродуктивный потенциал населения, является питьевая вода, загрязнение которой происходит не столько при попадании сточных вод, сколько в процессе ее очистки. В организм данные соединения попадают не только при употреблении воды внутрь, но и при приеме душа, ванн, а также мытье посуды и продуктов. Промежуточные соединения появляются в питьевой воде при их взаимодействии с веществами, которые в норме существуют в ней. В хлорированной воде определено более 600 промежуточных соединений, среди которых наиболее часто встречаются тригалометаны и галогензамещенные кислоты [39]. Принимая во внимание то количество соединений, которые обнаруживают в воде в процессе очистки, неудивительно, что в литературе встречаются весьма противоречивые данные об их влиянии на сперматогенез. В эксперименте на крысах показано, что ежедневный контакт с дихлоруксусной кислотой приводит к повреждению яичек и нарушению сперматогенеза в виде уменьшения числа сперматозоидов, нарушения их подвижности, а также ухудшения морфологических свойств [40]. Дибромуксусная кислота приводит к нарушениям полового развития и атрофии семенных канальцев [41]. Как уже было оговорено ранее, переносить результаты экспериментальных данных на людей не совсем верно, однако, если принимать трихлоруксусную кислоту как маркер воздействия на организм человека, то можно привести данные одномоментного поперечного углубленного исследования Q. Zeng и соавт. [42], которые показали, что присутствие данной кислоты в моче мужчин достоверно связано со снижением количественных показателей спермограммы. Конечно, степень воздействия подобных соединений необходимо изучать дальше. Кроме того, современные тест-системы не всегда позволяют определить в биологических жидкостях те вещества, которые находятся там в ничтожно малых концентрациях, а соответственно, на данном этапе мы не можем оценить их кумулятивный эффект действия на сперматогенез.

Хорошо изученным фактором, приводящим к нарушению сперматогенеза, является избыточная масса тела [43]. Прирост массы тела является результатом сидячего образа жизни среди мужчин репродуктивного возраста [44]. Если индекс массы тела (ИМТ) превышает 25 кг/м², то наблюдается выраженное снижение количественных и качественных показателей спермограммы. При увеличении массы тела на каждые 10 кг, наблюдается снижение фертильности примерно на 10%. Увеличение ИМТ на каждые 3 ед. также выражается в снижении плодовитости мужчины на 12% [45]. Основным компонентом жировой ткани является адипоцит, пролиферация которого стимулируется эстрогенами, в то время как тестостерон, наоборот, угнетает адипоцитогенез. Кроме того, в жировой ткани происходит преобразование андрогенов в эстрогены с участием фермента ароматазы. Таким образом, прирост жировой ткани в организме мужчины вызывает повышение концентрации эстрогенов в крови, что в свою очередь приводит к угнетению работы гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси и, как результат, снижению концентрации тестостерона. Недостаток последнего в крови приводит к еще большему «запасанию» жировой ткани, что замыкает «порочный круг». Другое гормонально-активное вещество, которое, как считается, играет роль в регуляции работы репродуктивной сферы мужчины, является лептин. При ожирении наблюдается повышение продукции лептина. При этом, как было показано в некоторых исследованиях, половые клетки мужчины имеют рецепторы к данному веществу. Лептин участвует в процессах пролиферации и дифференцировки клеток [46]. Считается, что высокие концентрации лептина угнетают развитие и дифференцировку сперматоцита, а также существенно снижают выработку тестостерона и индуцируют апоптоз половых клеток посредством окислительных реакций [47]. Кроме того, у тучных мужчин наблюдается чрезмерное отложение жировой клетчатки в надлонной области и области внутренней поверхности бедер, что может ухудшать сперматогенез через нарушение терморегуляции яичек [48].

Говоря о влиянии алкоголя на сексуальную сферу мужчины, можно привести высказывание У. Шекспира, суть которого сводится к тому, что он (алкоголь) вызывает желание, но препятствует его реализации. Действие алкоголя на организм человека изучено достаточно подробно. В отношении влияния на сперматогенез отметим, что систематическое употребление спиртных напитков приводит к угнетению работы гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы, снижению либидо, количественных характеристик спермы, а также уменьшению тестикулярного объема [49—51]. В эксперименте на мышах показано, что исключение алкоголя после длительного «употребления» приводит к восстановлению нормальных показателей спермограммы [52]. Описание аналогичных состояний в клинической практике также свидетельствует в пользу того, что алкогольиндуцированная азооспермия в определенной степени является обратимой [53]. Чтобы наглядно продемонстрировать, как алкоголь влияет на сперматогенез, было проведено исследование среди мужчин-добровольцев, у которых регистрировалась нормальная функция печени. В течение 4 нед им предлагалось употреблять 15% алкоголь каждые 4 ч. При этом их повседневный рацион был сбалансирован по основным микро- и макронутриентам. По окончании изучаемого периода у добровольцев отмечалось выраженное снижение концентрации тестостерона крови [54].

Несмотря на то что на каждой пачке сигарет написано, что курение вредит здоровью и для усиления эффекта в рамках социальной рекламы на упаковке размещены соответствующие фотографии, число курильщиков с каждым годом неуклонно возрастает. Последствия курения (активного, пассивного или третичного) изучены достаточно хорошо в отношении дыхательной, сердечно-сосудистой и репродуктивной систем. Сперматозоиды курильщиков, как было продемонстрировано в серии научно-исследовательских работ, имеют сниженную оплодотворяющую способность, а если оплодотворение и происходит, то данные эмбрионы имеют небольшие шансы на имплантацию в матке из-за возникшей анеуплоидии [55—57]. Как было показано, у курильщиков наблюдается снижение объема эякулята, концентрации сперматозоидов в нем, подвижности и жизнеспособности клеток в сравнении с некурящими мужчинами. У первой категории пациентов также отмечается повышение концентрации лейкоцитов в образце спермы и увеличивается вероятность обнаружения глобозооспермии [58—62]. Причем существует сильная корреляция между количеством сигарет, выкуренных за день, и в особенности стажем курения и степенью нарушения параметров спермограммы. Возможной причиной нарушения имплантации эмбрионов, полученных от мужчин со стажем курения, является акросомальное повреждение или фрагментация ДНК сперматозоидов в исходе окислительного стресса [63, 64]. Действительно, фрагментация ДНК сперматозоидов у курильщиков встречается гораздо чаще, чем у мужчин, не имеющих данной привычки [65].

Интерес к тому, какое влияние на сперматогенез оказывает систематическое воздействие тех или иных факторов окружающей среды и образа жизни, продолжает расти. Как было показано, многие соединения, с которыми человек контактирует в процессе жизнедеятельности, могут негативно влиять на репродуктивный потенциал. Действительно, хотя во многих экспериментальных моделях на животных предприняты попытки выделить специфический фактор и изучить его влияние на сперматогенез, полученные результаты должны быть подвергнуты критической оценке. Очевидно, что время и длительность воздействия изучаемого фактора осознанно преувеличены. Кроме того, в условиях эксперимента можно контролировать эффект определенного фактора, в реальных условиях человек подвергается воздействию множества из них и по понятным причинам этического характера подвергнуть человека влиянию одного фактора и добиться «чистоты» эксперимента не представляется возможным. Исследования с участием людей наиболее часто носят ретроспективный характер и, как результат, подвержены влиянию различных статистических ошибок. Несмотря на это, целесообразно воздействие на потенциально модифицируемые факторы окружающей среды с целью повышения репродуктивного потенциала мужского населения. Существует значительное количество исследований, которые точно определили роль и место окислительного стресса в повреждении ДНК сперматозоидов путем ее фрагментации и снижения их других качественных и количественных показателей [66, 67]. Некоторые исследовательские группы предоставили данные о том, что включение в питание веществ, обладающих антиоксидантным свойством, приводит к уменьшению фрагментации ДНК сперматозоидов. Таким образом, рацион должен содержать в достаточном количестве такие вещества, как: витамины А, С, Е, карнитин, фолат, цинк, селен и др., поскольку они играют важную роль в поддержании стабильности молекулы ДНК и опосредованно играют значимую роль в поддержании мужской фертильности [68—74]. Имеется достаточное количество препаратов, которые в том или ином виде имеют в своем составе компоненты с выраженным антиоксидантным эффектом.

Однако следует отметить, что далеко не всегда то или иное соединение представлено в наиболее биологически доступной форме и, что немаловажно, оптимальном сочетании. В этом смысле многокомпонентный комплекс АндроДоз призван отвечать всем указанным требованиям. Например, витамин Е в АндроДозе представлен в наиболее активной своей форме (α-токоферол). Как было показано, α-токоферол вмешивается в окислительные реакции, прерывая их, и способствует стабилизации мембраны сперматозоида [75—77]. Кроме того, привнесение витамина Е в образец спермы приводит к снижению АФК-опосредованного повреждения ДНК сперматозоидов [78, 79]. Комплексное лечение с использованием витамина Е в течение 6 мес приводит к уменьшению перекисного окисления липидов сперматозоидов и может увеличивать частоту наступления беременности в парах, где у партнера наблюдается астенозооспермия [80]. Сочетание витамина Е с селеном (также является активным компонентом комплекса АндроДоз) потенциирует антиоксидантную защиту сперматозоидов, что приводит к улучшению их морфологических характеристик, подвижности и повышению вероятности наступления беременности [81]. Более того, селен необходим для нормального сперматогенеза посредством его участия в синтезе тестостерона [82, 83]. Примечательно, что селен усиливает эффект от воздействия другого компонента АндроДоза — витамина А. Аналогичным образом антиоксидантный эффект данного витамина потенцирован цинком, который в необходимой концентрации содержится в многокомпонентном комплексе. Кроме того, для стимуляции синтеза тестостерона в состав АндроДоза включен L-аргинин. При совместном сочетании L-аргинина с α-кетоглутаратом происходит стимуляция выброса оксида азота, который дает выраженный сосудорасширяющий эффект и благотворно влияет на эректильную функцию. Как было продемонстрировано в работе многих авторов, назначение цинка, витаминов Е и С для лечения пациентов с астенозооспермией уменьшает окислительный стресс, снижает число сперматозоидов, подвергающихся апоптозу, и в значительной мере способствует снижению индекса фрагментации ДНК [84, 85]. Еще одним элементом современного биокомплекса АндроДоз является L-карнитин. В некоторых исследованиях [86—92] отмечается увеличение подвижности и числа сперматозоидов после назначения карнитина пациентам с астено- и олигозооспермией. Другой активной составляющей комплекса АндроДоз является коэнзим Q₁₀. Назначение его пациентам с нарушениями сперматогенеза, опосредованными окислительным стрессом, способствует увеличению числа, подвижности и жизнеспособности сперматозоидов. В некоторых работах предоставлена информация о том, что комплексное лечение с использованием коэнзима Q₁₀ приводит к увеличению вероятности наступления беременности [93, 94].

Таким образом, мы рассмотрели многие из факторов окружающей среды и образа жизни, которые могут негативно влиять на работу репродуктивной системы мужчины. На некоторые из указанных факторов мы не в состоянии повлиять в полной мере, но многие их них являются потенциально нивелируемыми. Современный многокомпонентный биокомплекс АндроДоз включает те вещества, которые, как доказано многими исследованиями, положительно влияют на концентрацию, подвижность, жизнеспособность сперматозоидов, уменьшают вероятность повреждения ДНК клеток и способствуют наступлению долгожданной беременности.

Конфликт интересов отсутствует.