Эндометриоз — хроническое доброкачественное гормонально-зависимое воспалительное заболевание, характеризующееся присутствием и ростом эндометриальной ткани за пределами полости матки. Эктопическая эндометриальная ткань по морфологическому строению и функциям подобна эндометрию и отвечает на циклические изменения яичниковых гормонов подобно эндометрию в полости матки [1—4, 8]. Определение эндометриоза гистологическое и требует опознаваемого присутствия эндометриальных желез и стромально-подобной ткани за пределами полости матки. Эктопические очаги поражения обычно локализуются на тазовых органах и брюшине. Изредка их находят на других органах тела человека, таких как почки, мочевой пузырь, легкие и даже в головном мозге [1—8].

Эндометриоз — одно из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз прочно удерживает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки, приводя к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому (71—87%) и бесплодию (21—47%) [1—4]. Эндометриоз поражает приблизительно 10% женщин репродуктивного возраста и 35—50% женщин с тазовой болью и бесплодием. Это означает, что 176 млн женщин во всем мире испытывают симптомы эндометриоза в самый продуктивный период своей жизни [1—4, 8].

В большинстве случаев эндометриоз диагностируют с большим запозданием. Существует множество методов диагностики эндометриоза, однако все они неспецифичны и позволяют поставить лишь предположительный диагноз, требующий верификации. «Золотым стандартом» в диагностике наружного генитального эндометриоза является инвазивное лапароскопическое исследование с прицельной биопсией подозрительных очагов и последующим гистологическим исследованием.

В настоящее время не существует патогенетического лечения эндометриоза и/или лечения его симптомов, таких как боль, при помощи медикаментозных и/или хирургических методик [8]. Ведутся споры относительно наилучшего метода лечения: некоторые авторы предполагают, что хирургическое иссечение способствует рецидивированию заболевания, в то время как другие рассматривают хирургическое иссечение как способ уменьшения риска прогрессирования до тяжелых стадий или рака яичников в будущем [8]. Ни медикаментозные, ни хирургические методы лечения не обеспечивают долгосрочное или универсально приемлемое облегчение течения заболевания у пациенток. Поэтому улучшение современных знаний о патогенезе эндометриоза лежит в основе поиска новых мишеней для разработки более эффективных терапевтических средств и диагностических возможностей [8].

Предложено множество теорий, объясняющих патогенез эндометриоза (см. таблицу). Ни одна из них окончательно не подтверждена [1—4, 8—21].

Различные теории о патогенезе эндометриоза указывают на то, что этиология эндометриоза сложная и многофакторная и включает гормональный, генетический, иммунный и экологический компоненты. Ретроградная менструация рассматривается в качестве основного инициирующего фактора в патогенезе поверхностного эндометриоза [8, 21]. Эндометриоз распространяется благодаря изменению состава перитонеальной жидкости как результат действия генетических, гормональных факторов и факторов окружающей среды [8, 21].

Остаются открытыми вопросы этиологии и патогенеза, особенностей клинической картины в зависимости от локализации процесса и тяжести течения заболевания. Также отсутствуют данные о сравнительной информативности отдельных методов диагностики и прогнозирования рецидивов, эффективности различных методов лечения и реабилитации больных.

Широко известная теория ретроградной менструации Симпсона может объяснить этиологию эндометриоза, но она не объясняет факт выживания эндометриальных клеток в полости малого таза у женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. Объяснить это явление могут гипотезы, основанные на широком исследовании эутопического эндометрия. Эти гипотезы доказали, что эутопический эндометрий имеет повышенную способность к выживанию, имплантации и ангиогенезу и значительные возможности для уклонения от неблагоприятных факторов окружающей среды [22].

В последнее десятилетие благодаря быстрому развитию молекулярной биологии широкое применение в медицине и экспериментальных исследованиях находят омиксные технологии. Этот новый наукоемкий вид технологий основан на последних достижениях в таких областях исследований биологии, как геномика, транскриптомика, протеомика и метаболомика. Доступность данных высокопроизводительной функциональной геномики (транскриптомики, протеомики и метаболомики) ускорит понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе эндометриоза и многих других заболеваний.

Самая известная из омиксных наук — геномика — занимается идентификацией всех генов человека и нарушений в них, приводящих либо к наследственным заболеваниям, либо к предрасположенности к ним (изучает всю совокупность генетической информации — геном). Эпигеномика изучает влияние факторов среды на экспрессию генов (изучает регуляцию экспрессии генов). Метилирование ДНК — важный эпигенетический механизм, решающий для поддержания тканеспецифичной генной экспресии, предположительно может быть одним из возможных молекулярных механизмов, которые участвуют в развитии многих заболеваний человека, включая эндометриоз [23]. Транскриптомика оценивает количество и профиль транскрибируемой информационной и некодирующей РНК (изучает интенсивность работы генов). В отличие от генома, который, как правило, одинаков для всех клеток одной линии, транскриптом может сильно меняться в зависимости от условий окружающей среды. Ввиду того, что понятие транскриптом включает все транскрипты данной клетки, он также отражает профиль экспрессии генов в данный момент. Одна из важных посттрансляционных модификаций — фосфорилирование. Характеристика сайтов фосфорилирования протеинов в пределах различных сигнальных путей может улучшить понимание патологических изменений, специфических для заболевания [22]. Протеомика и метаболомика характеризуют содержание и спектр белков и других низкомолекулярных клеточных метаболитов, присутствующих в физиологических жидкостях и тканях человека.

Генная дисрегуляция играет важную роль в развитии эндометриоза. Описание генных характеристик при эндометриозе — эффективный шаг для разработки новых терапевтических стратегий. Исследование генетических полиморфизмов, связанных с предрасположенностью к развитию эндометриоза, сфокусировано на генах, вовлеченных в процесс адгезии, инвазии и миграции, воспаления, в регуляцию, биосинтез и детоксикацию стероидных гормонов, ангиогенез и ремоделирование ткани. Данные широкогеномных исследований могут показать весь генетический фон [24].

Во время ретроградного заброса менструальной крови отторгнувшаяся эндометриальная ткань в связи с отсутствием собственного кровоснабжения сразу подвергается гипоксичеcкому стрессу. Гипоксия способствует клеточному выживанию, пролиферации, воспалению и ангиогенезу во время развития эндометриоза [25—27]. Показано, что гипоксия также вызывает эпителиально-мезенхимальный переход (epithelial-mesenchymal transition — EMT) эндометриальных клеток, что приводит к изменениям клеточных характеристик, а это является предпосылкой для приживаемости эндометриоидных очагов [28]. Гипоксия является широкоизвестным индуктором аутофагии. Этот процесс играет решающую роль в поддержании клеточного гомеостаза в нормальных условиях или во время преодоления стрессового состояния. Аутофагия действует как механизм самопроизвольного выживания клеток при гипоксии. Аутофагичный ответ может также способствовать клеточному выживанию и развитию очагов при эндометриозе. Недавно было замечено, что аутофагия повышена при эндометриозе яичников. Однако взаимосвязь между гипоксией и аутофагией в патогенезе эндометриоза не совсем ясна [29, 30]. Множество исследований показали, что гипоксия индуцибельный фактор-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha — HIF-1α), основной транскрипционный фактор в ответе на гипоксию, значительно увеличен в эктопической эндометриальной ткани. HIF-1α может облегчить генную транскрипцию в промотерных областях некоторых генов. HIF-1 — транскрипционный фактор, который в ответ на гипоксию обеспечивает повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) и рецепторов VEGF. В предыдущих исследованиях сообщается, что HIF-1α может связывать промотерную область микроРНК (miRNAs), таким образом увеличивая их транскрипцию [31], тем самым регулируя основные физиологические и патофизиологические процессы в организме.

Предположительно существует связь между гипоксией и β-катениновым сигнальным путем в патогенезе эндометриоза. Ключевой вопрос относительно HIF-1a: как происходит взаимодействие с другими сигнальными путями в регулировании клеточной миграции и инвазии, Экспрессия β-катенина совпадает c экспрессией HIF-1α в эктопическом эндометрии. β-Катенин — главный структурный компонент межклеточных адгезионных соединений (адгезионные контакты), которые очень важны для поддержания эпителиальных слоев. β-Катенин действует как ключевой транскрипционный фактор в каноническом Wnt/β-катениновом сигнальном пути. В недавних исследованиях Matsuzaki и Darcha предположили, что пролиферация, миграция и инвазия эндометриальных и эндометриоидных эпителиальных и стромальных клеток ингибируются супрессией Wnt/β-катенинового сигнального пути. Активация Wnt-пути приводит к дефосфорилированию β-катенина и его накоплению в ядре клетки с последующей активацией ряда генов. Авторы продемонстрировали, что гипоксия/HIF-1a активирует β-катениновый сигнальный путь, чтобы вызвать клеточную миграцию и инвазию при развитии эндометриоза [32].

В предыдущих исследованиях показано, что определенные вещества, такие как цитокины, хемокины, протеазы и факторы роста могут участвовать в регуляции развития эндометриоза [49—51]. Факторы роста, которые вызывают миграцию клеток эндометрия, включают трансформирующий фактор роста-β (transforming growth factor-β — TGF-β), очень важный для развития эндометриоза у человека [33]. Известно, что экспрессия TGF-β повышена при некоторых типах рака [33]. TGF-β вызывает миграцию и инвазию клеток при раке молочной железы и раке легких Smad-зависимым способом через индукцию эпителиально-мезенхимального перехода [33, 34]. Кроме того, TGF-β регулирует различные биологические процессы, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, внеклеточное матриксное формирование, тканевое ремоделирование, ангиогенез, иммунные реакции, воспаление и апоптоз [33]. Миграция и инвазия эндометриальной ткани за пределы полости матки очень важны для развития эндометриоза, но наши знания относительно последующих событий весьма ограничены.

Адгезия—инвазия—ангиогенез — фундаментальные патологические процессы эндометриоза. Эндометриальные клетки, которые при ретроградной менструации попадают в брюшную полость, для выживания в условиях гипоксии должны непрерывно экспрессировать молекулы, вовлеченные в процессы миграции, адгезии и инвазии, приводя к развитию эндометриоза. Большое число молекул, фенотипически значимых для адгезии, инвазии и миграции, вовлечены в регенерацию, рост и функционирование эндометрия. Клетки эктопической эндометриальной ткани обладают механизмами, которые способствуют прикреплению и вторжению в ткань брюшины.

При широкогеномном исследовании были найдены повышенная экспрессия 2255 генов и сниженная экспрессия 408 генов у больных эндометриозом по сравнению с женщинами без этого заболевания. Эти различно экспрессируемые гены (differentially expressed genes — DEGs) были преимущественно связаны с фокальной адгезией (например, FN1, EGF, FYN, EGFR, RAC1, CCND1 и JUN), регулированием актинового цитоскелета (например, FN1, EGF, EGFR, RAC1 и JUN) и MAPK сигнальным путем (например, EGF, EGFR, RAC1, JUN, TGFβ₁ и MYC) [36]. Путь фокальной адгезии был повышенно регулирован при эндометриозе яичников. Фокальная адгезия связана с белком, экспрессия которого повышена при эндометриозе яичников, предполагается его возможный вклад в патогенез и прогрессию заболевания. Во многих других широкогеномных исследованиях также было выявлено, что путь фокальной адгезии и рибосомный путь были дисрегулированы при эндометриозе и лежали в основе патогенеза эндометриоза [22, 35, 36]. Фосфопротеомное профилирование образцов эндометрия от женщин с эндометриозом выявило 516 белков, измененных на уровне фосфорилирования. Дальнейший анализ показал, что рибосомный путь и путь адгезии были двумя основными путями, дисрегулированными при эндометриозе [22].

Можно сделать вывод, что фокальная адгезия, регулирование актинового цитоскелета, рибосомный путь, MAPK и TGF-β/SMAD сигнальные пути являются важными молекулярными механизмами, лежащими в основе патогенеза эндометриоза [35].

При помощи gene expression analysis выявлено большое количество молекул клеточной адгезии, которые необходимы для адгезии эндометрия к брюшине малого таза. Экспрессия генов аполипопротеина E (apolipoprotein E — ApoE) и JAM-1 (junctional adhesion molecule-1) была снижена в пролиферативную и секреторную фазы в эндометрии у пациенток с эндометриозом в сравнении с женщинами контрольной группы [37, 38]. ApoE был идентифицирован как маркер клеточного выживания и пролиферации и является важным для выживания очагов эндометриоза. JAM-1 относится к семейству адгезивных молекул. Кроме того, экспрессия LAMC1 (Laminin γ-1) снижена в эндометрии у женщин с эндометриозом по сравнению с контрольным эндометрием в пролиферативную фазу [38]. Наблюдалась более высокая экспрессия mRNA LAMC2 (laminin γ-2) в эктопическом эндометрии в сравнении с эутопическим эндометрием у женщин с эндометриозом [38]. Ламинины — семейство крупных адгезивных гликопротеинов, они являются ключевыми компонентами базальных мембран. Это говорит о различной экспрессии белков адгезии и инвазии в пролиферативном и секреторном эндометрии пациенток с эндометриозом и женщин контрольной группы, а также в очагах эндометриоза. Описанные выше молекулы играют важную роль в прикреплении эндометриальных клеток на поверхности брюшины и органов брюшной полости, таким образом давая начало развитию эндометриоза [37].

Следующим этапом после адгезии является процесс инвазии клеток в ткани, что происходит при участии матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase — MMP) с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных гетеротопий под действием факторов роста и стероидных гормонов [39]. Выявлено, что VEGF и ММР повышают инвазивность человеческих стромальных эндометриальных клеток [39]. Выявлена значительно более высокая экспрессия MMP-2 и ММР-9 в эктопическом и эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом по сравнению с группой контроля [40]. Другие исследования показали, что экспрессия MMP-9, ММР-2, ММР-7 повышена в эндометриальной ткани, а изменения экспрессии MMP-9 — важный фактор в развитии эндометриоза [39, 41, 42]. Анализ полиморфизмов генов ангиотензин-1 превращающего фермента (angiotensin I converting enzyme — ACE) и MMP-2 показал отсутствие связи с эндометриозом, в то время как полиморфизмы генов MMP-1, ММР-3 и ММР-9 связаны с высоким риском развития этого заболевания [43]. Аналогичные результаты показаны в другом исследовании [44]: комбинация аллельных полиморфизмов MMP-3 (rs3025058) x MMP-7 (rs11568818) x MMP-9 (rs17576) связана с повышенным риском развития наружного генитального эндометриоза.

Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (tissue inhibitor of metalloproteinase — TIMP) — белки, специфически ингибирующие ММР, таким образом поддерживающие баланс между деструкцией и формированием матрикса. Нарушение баланса между MMP и ассоциированными TIMP может играть значительную роль в инвазивном фенотипе злокачественных опухолей. TIMP-1 ингибируют опухолеассоциированный ангиогенез. В DNA-microarray-исследовании K. Eyster и соавт. [36] экспрессия TIMP-1 и TIMP-2 была значительно увеличена при эндометриозе.

Дальнейшее развитие эктопического очага эндометриоза наблюдается в связи с усилением ангиогенеза, возникновением резистентности к апоптозу и местной иммуносупрессией. Известно, что фрагменты эндометрия, попавшие в брюшную полость при ретроградной менструации, первоначально не имеют собственного кровоснабжения. Развитие очагов эндометриоза зависит от гипоксияиндуцированной повышенной регуляции проангиогенных факторов роста, а последующее формирование новых микроваскулярных участков ведет к быстрой васкуляризации. Это необходимое требование для длительного выживания и роста фрагментов эндометрия в эктопических очагах. В ряде исследований продемонстрировано, что подавление ангиогенеза приводит к ингибированию эндометриоидного роста, однако основной механизм все еще не известен [30, 32]. Известно, что перитонеальная жидкость у женщин с эндометриозом производит специфическую микросреду для поддержания роста и развития эктопического эндометрия [30].

Ангиогенез находится под контролем многочисленных индукторов, включая VEGF. Последний является важным медиатором ангиогенеза и сосудистой проходимости [32]. Также VEGF и ММР повышают инвазивность человеческих стромальных эндометриальных клеток. Показано, что HIF-1a-β-катениновый сигнальный путь участвует в регуляции экспрессии VEGF и MMP [32].

Образцы эндометриоза яичников (ovarian endometrioma – OMA) имели повышенный уровень экспрессии HIF-½α, PAR-¼ и VEGF-A по сравнению с эндометрием женщин без эндометриоза, образцы глубокого инфильтративного эндометриоза (deep infiltrating endometriosis — DIE) не показали значительной разницы в генной экспрессии в сравнении с эндометрием здоровых женщин [30]. Гетерогенность заболевания отражает различия в уровне экспрессии генов, связанных с гипоксией и ангиогенезом, предполагая, что такое состояние может играть активную роль в развитии заболевания. Значительные различия, наблюдающиеся между DIE и OMA, подтверждают идею, что DIE и OMA являются двумя разными проявлениями эндометриоза [45]. Различные фенотипы эндометриоза показывают разный уровень экспрессии генов, связанных с гипоксией и ангиогенезом, поддерживая гипотезу, что такие состояния могут способствовать не только развитию эндометриоза, но и его началу [30].

Во многих исследованиях сообщается, что VEGF играет роль в развитии болезни, но в отдельно опубликованных статьях показаны неокончательные результаты [46—48]. Не выявлено взаимосвязи между VEGF + 450G/C полиморфизмом и риском развития эндометриоза. Согласно другим данным, 1192C/T полиморфизмы в гене VEGFR-2 могут привести к риску развития эндометриоза в популяции женщин Северного Китая [46]. Результаты метаанализа показали, что rs699947 (A > C) и rs1570360 (G > A) полиморфизмы в гене VEGF были связаны со сниженным риском развития эндометриоза, в то время как rs3025039 (C > T) может повысить риск развития эндометриоза. Однако rs833061 (T > C) и rs2010963 (G > C) полиморфизмы гена VEGF не имели влияния на предрасположенность к эндометриозу. Результаты метаанализа дают основание предполагать, что rs3025039 (C > T) полиморфизм гена VEGF увеличивает риск эндометриоза, в то время как о rs699947 (A > C) и rs1570360 (G > A) полиморфизмы могут быть защитными факторами в отношении эндометриоза [47]. Согласно другим данным, полиморфизм VEGF +936T/C способен к порождению восприимчивости к эндометриозу [48].

При изучении экспрессии других генов, связанных с ангиогенезом, в эутопическом эндометрии женщин с эдометриозом по сравнению с эндометрием здоровых женщин выявлено, что из 84 исследованных генов был значительно повышен уровень экспрессии AKT1, TYMP, JAG1, LAMA5 и TIMP1 [49]. Изменения в экспрессии отобранных генов могли бы привести или быть следствием раннего дефекта в физиологической деятельности пролиферативного эндометрия, в конечном счете приводящей к его чрезмерно быстрому росту вне полости матки [49].

При сравнении экспрессии генов между эутопическим эндометрием и образцами эндометриоза яичников у пациенток с эндометриозом были выявлены различия в уровне экспрессии многих генов [49]. Экспрессия некоторых генов (ANGPT2, ANGPTL3, CXCL6, EFNB2, FGF1, FGF2, FIGF, HGF, HIF1A, IGF1, KDR, PTGS1) была повышена в образцах эндометриоза яичников, тогда как экспрессия других генов (ANGPT1, ANGPTL4, CXCL10, EFNA3, EREG, ID1, IFNA1, IFNG, PROK2, SPHK1, TEK, TGFB1 и TIMP2) была снижена [49]. Повышение и снижение экспрессии этих генов способствуют ангиогенезу. Ангиопоэтины — белковые факторы роста, стимулирующие ангиогенез, ANGPT2, ANGPTL3, ANGPT1, ANGPTL4 относятся к белкам, сходным с ангиопоэтинами. CXCL6 является ангиогенным хемокином, CXCL10 относится к ангиостатическим хемокинам.

Эндометриоз также является результатом повышения клеточной пролиферации и/или снижения апоптоза ретроградного эндометрия в ответ на соответствующие стимулы [38]. Основываясь на имплантационной теории, выживание заброшенного в брюшную полость эндометрия может быть важным для инициации развития эндометриоза. Апоптоз снижен в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом в сравнении с женщинами без эндометриоза в позднюю секреторную фазу [50]. Экспрессия регулятор апоптоза, Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), способствующий ингибированию апоптоза в эндометрии, значительно увеличена в эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без этого заболевания [50].

Кроме того, microarray analysis образцов от женщины с эндометриозом определил изменения экспрессии генов, вовлеченных в несколько важных сигнальных путей, включая RAS/RAF/MAPK путь, WNT-связанный путь и PI3K сигнальный путь [38]. MAPK-сигнальный путь (mitogen-activated protein kinase) также был дисрегулирован по данным других исследований [22]. В физиологических условиях MAРK-сигнальный путь связывает внеклеточные сигналы (факторы роста, гормоны и др.) с ядром клеток, что приводит к экспрессии генов, ответственных за клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Сигнал через мембранные рецепторы передается по каскаду RAS/RAF/MEK/ERK к ядру клетки. RAS протеин фиксирован на внутренней поверхности клеточной мембраны, а RAF, MEK и ERK являются цитозольными белками. Передача сигнала по ERK-пути в конечном итоге приводит к выживанию, пролиферации и увеличению подвижности клеток. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR — внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), киназы AKT и mTOR, этот путь отвечает за резистенцию к апоптозу, рост, пролиферацию клеток. Изменения в этих сигнальных путях способствуют трансформации фенотипа, включающего клеточный рост, пролиферацию, дифференцировку, клеточное выживание, адгезию и клеточное бессмертие [38], которые могут быть необходимы для начального развития и прогрессии эндометриоза.

Эндометриоз рассматривается как доброкачественное заболевание, однако он имеет некоторые биологические особенности, характерные для рака, такие как клеточная инвазия, развитие новых кровеносных сосудов, неконтролируемый рост, резистенция к апоптозу, способность к метастазированию и хроническое воспаление [51, 52]. Исследования показали, что эндометриоидные очаги при эндометриозассоциированном раке яичников проходят многоступенчатую трансформацию от типичного к атипичному эндометриозу, а затем к раку [51]. Относительно частоты некоторые авторы оценивают риск в 1% для развития опухолей из эндометриальной ткани [51—53].

В настоящее время исследуются молекулярные изменения, которые разъяснили бы трансформацию эндометриоза в рак. Предполагается, что эпигенетические процессы и соматические генетические изменения могут инициировать онкогенез [51—53]. J. Gogusev и соавт. [54] показали, что эктопический эндометрий в брюшинных имплантах при эндометриозе яичников имеет усиление и потерю определенных хромосомных регионов, которые отвечают за гены, вовлеченные в малигнизацию, такие как онкогены и опухолевые супрессоры. Однако реальная частота этих изменений и гены, действительно способствующие явлению доброкачественной малигнизации при эндометриозе, остаются неизвестными [51, 54]. В малигнизации эндометриоза рассматривают соответственно две главные гипотезы. Прежде всего эндометриоидные очаги могут непосредственно пройти злокачественную трансформацию, возможно, после приобретения генетических изменений. Вторая гипотеза — это предположение, что эндометриоз и рак имеют общие молекулярные механизмы или долю подобных предрасполагающих влияний (такие как генетические и иммунные дерегуляторы, факторы окружающей среды), которые порождают оба заболевания [51]. Кроме того, существуют доказательства молекулярной генетики, что эндометриоз является предшественником рака яичников, хотя все гены и пути, вовлеченные в этот переход, еще не известны [51]. Сравнение между эутопическим эндометрием и эндометриоидными очагами показало изменение экспрессии некоторых генов, таких как CTGF, TP53 и MYC, экспрессия которых была дисрегулирована при патологических путях при раке [51]. Из 139 генов, проанализированных секвенированием, экспрессия 95 из них различалась при разнообразных типах рака. Кроме того, большая часть генетических локусов в проанализированых генах имеет какое-либо отношение к раку [51]. Эти гены могут участвовать в молекулярных путях, которые приводят к ракоподобному поведению эндометриоза, и также связаны с патогенезом эндометриоза.

Ген RhoC участвует в процессах реорганизации цитоскелета и клеточной адгезии, а также играет определенную канцерогенную и метастатическую роль у некоторых злокачественных опухолей. Увеличение экспрессии RHOC было обнаружено в эндометриоидных очагах при сравнении с эутопическим эндометрием женщин с эндометриозом и женщин контрольной группы. Значительной разницы при сравнении уровня экспрессии RHOC в образцах эндометриоза яичников и брюшинных очагах не выявлено. Кроме того, фаза менструального цикла не изменяла экспрессию RHOC ни в одной из проанализированных тканей. Изменение экспрессии RHOC может быть одним из основных элементов, вовлеченных в происхождение и развитие эндометриоза [55].

Опухолевый супрессор PTEN, представляющий собой белковую и липидную фосфатазу, которая специфично удаляет 3’ фосфат из PtdIns (3,4,5)-P3, является отрицательным регулятором пути PI3K/Akt. Путь PI3K/Akt играет важную роль в регуляции выживаемости или апоптоза клетки при онкогенезе. Возможно участие PTEN-PI3K/Akt-Bad оси в патогенезе эндометриоза [56]. Возникновение мутаций ARID1A и изменения в PI3K/AKT-пути выявляют при эндометриозе и эндометриозассоциированном раке яичников [57].

Считая сложные клеточные и молекулярные механизмы вовлеченными в формирование и прогрессию эндометриоза и общие черты относительно ассоциации эндометриоза с онкогенезом и метастазами, была выдвинута гипотеза о возможном взаимоотношении между теломеразой и развитием/прогрессией эндометриоза. Выявлена связь между экспрессией mRNA теломеразы (human telomerase reverse transcriptase — hTERT) и происхождением и развитием эндометриоза [58]. Средний уровень экспрессии hTERT в эндометрии и эндометриоидных очагах у женщин с эндометриозом был значительно выше в сравнении с эндометрием женщин контрольной группы. Когда экспрессия hTERT была сравнена в стадиях болезни, группа умеренного/серьезного эндометриоза показала увеличенную экспрессию относительно контрольной группы [58].

KAI-1 — трансмембранный белок, фактор супрессии метастазирования, KISS-1 также является супрессором метастазирования (KiSS-1 Metastasis-Suppressor). KAI-1 связывается с протеинами, играющими роль в миграции клеток, такими как молекулы клеточной адгезии, и подавляет их активность, уменьшая таким образом миграцию клеток. Экспрессия белка KAI-1 значительно снижена в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению с женщинами без этого заболевания. Экспрессия KAI-1 и KISS-1 значительно увеличена в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим эндометрием у пациенток с эндометриозом и женщин без этого заболевания [59].

Хроническое воспаление — главная особенность заболевания, оно способствует манифестации эндометриоидных очагов и их симптомов, которыми являются боль и бесплодие. В ответ на рост клеток эктопической локализации активируются воспалительные (хемотаксис нейтрофилов, активация комплимента) и иммунные механизмы (активация Т-клеток, секреции цитокинов, хемокинов). Некоторые исследования показывают, что брюшинные лейкоциты и их воспалительные медиаторы проявляют локальные эффекты, создавая микросреду, которая способствовует развитию и прогрессии эндометриоидных очагов. Измененная иммунная среда может способствовать выживанию эндометриальных клеток, которые попадают в брюшную полость [36]. Провоспалительные цитокины, включающие L-1β и TNF-α, стимулируют фосфорилирование ERK (внеклеточный регулятор МАР киназы), p38 MAPK (митогенактивирующая протеинкиназа) и JNK в стромальных эндометриальных клетках, доказывая, что эндометриоз сопровождают локальные воспалительные реакции [60].

Противовоспалительный цитокин IL-10 играет важную роль в устранении нежелательных клеток и клеточных обломков. Концентрация IL-6 и IL-10 в перитонеальной жидкости значительно выше и выше соответственно у больных эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами контрольной группы или женщинами с другой гинекологической патологией [61, 62]. Предположительно IL-10 может супрессировать иммунитет в эндометриальных имплантах, способствуя развитию эндометриоза. Однако показатели уровня цитокинов IL-2, IL-4, TNF-α и IFN-γ в перитонеальной жидкости значительно не различались у пациенток с эндометриозом и без этого заболевания [61].

Согласно данным microarray-исследований, найдена дисфункциональная экспрессия иммуноэндокринных факторов при тяжелых формах эндометриоза [36, 63]. IL-6 и IL-8, как сообщалось, имели различный уровень экспрессии при эндометриозе [36].

Эндометриоз отвечает на изменение уровня эстрогена и прогестерона ростом и воспалением, приводя к боли, усиливающейся во время менструации. Значительную роль в патогенезе эндометриоза играют изменения в биосинтезе стероидных гормонов. Основными ферментами, участвующими в биосинтезе эстрогенов, являются ароматаза Р450, 17β- гидроксистероиддегидрогеназы (17β-hydroxysteroid dehydrogenase — 17β-HSD) 1, 2, 3, 5, 7 и 12-го типов, стероидная сульфатаза (steroid sulfatase — STS), которая конвертирует сульфатированные эстрогены в биологически активные эстрогены, а также стероидогенный фактор-1 (steroidogenic factor-1 — SF-1).

Дефектное метилирование CpG некоторых генов, которые кодируют ключевые транскрипционные факторы, такие как GATA6, стероидогенный фактор-1 и эстрогеновый рецептор-β, во время эндометриоза, приводит к повышению локальной продукции эстрогенов и простагландинов и супрессии прогестеронового рецептора. Недостаточное количество прогестеронового рецептора приводит к прогестероновой резистентности, что вызывает уменьшение поглощения ретинола и продукции ретиноевой кислоты, а также к измененному действию ретиноевой кислоты. Эти молекулярные дефекты совместно дают начало снижению клеточной дифференцировки, повышению выживания и увеличению воспаления, которые являются биологическими признаками эндометриальной ткани [64].

Стероидогенный фактор 1 (SF-1), транскрипционный фактор, важный для активации мультиплетных стероидогенных генов эстрогенового биосинтеза в эндометриозподобных стромальных клетках. Метилирование кодирующей последовательности экзон/интрон в гене SF-1 положительно регулирует его экспрессию при эндометриозе, тогда как его гипометиляция в нормальном эндометрии была связана с решительно более низким уровнем SF-1. Присутствие SF-1 в эндометриальных тканях и его отсутствие в эндометрии определяются метилированием его промотора. В очагах эндометриоза присутствие SF-1 может приводить к увеличенной продукции эстрогенов [65]. Экспрессия SF-1 подавлялась сверхэкспрессией miR23a/b в эутопических эндометриальных стромальных клетках и повышалась при ингибировании miR23a/b в нормальных эндометриальных стромальных клетках [66]. Эти данные подтверждались иммуногистохимически: уровень белков SF-1 и StAR (steroidogenic acute regulatory protein) был значительно выше в эктопической эндометриальной ткани по сравнению с нормальным эндометрием. Выявлена значительная корреляция между уровнем SF-1 и StAR в эктопической эндометриальной ткани. Уровень белков SF-1 и StAR повышен в эктопическом эндометрии и значительно связан с тяжестью заболевания [67]. Другие авторы сообщают о значительной экспрессии SF-1 в кортикальных и медуллярных мезенхимальных клетках яичников, смежных с эндометриозом [68]. Выявлялось повышение экспрессии SF-1 в эндометриальных стромальных клетках от эндометриоидных кист яичников [69].

Уровень экспрессии ароматазы в очагах эндометриоза значительно выше по сравнению с эутопическим эндометрием, что, несомненно, создает все условия для синтеза эстрогенов непосредственно в очагах эндометриоза. Именно ароматазе отводится важная роль в обеспечении так называемой локальной гиперэстрогении в микроокружении клеток регургитированного эндометрия [7, 64]. Избыточный локальный синтез эстрогенов не только создает все предпосылки к развитию заболевания (стимуляция пролиферации клеток в очагах эндометриоза, инвазивный рост), но и делает эндометриоидные гетеротопии резистентными к системной гипоэстрогенемии [7, 64]. S. Syrcle и соавт. показали, что в эндометриальной ткани экспрессия CYP19A1 повышена в 9—30 раз относительно контроля, также повышена в 400 раз экспрессия 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, фермента, который контролирует один из первых шагов биосинтеза стероидных гормонов. При секвенировании установлено, что присутствие мутантного CYP19 (ген ароматазы) было связано со значительным повышением риска эндометриоза в одинаковых по возрасту, индексу массы тела и паритету группах. Однако не установлено связи между другими исследованными SNPs (HSD17B1, HSD17B2, HSD17B5, HSD17B6, CYP17 ERα, ERβ и PGR) и эндометриозом. Полиморфизму гена ароматазы присуждают восприимчивость к эндометриозу поздней стадии в тайваньском ханьском населении [70]. Секвенирование региона гена CYP2C19