Аномалии матки и влагалища являются врожденными пороками, формирующимися в критические периоды внутриутробной жизни женщины, когда наиболее интенсивен процесс закладки и дифференцировки (органогенез) половых органов, т. е. с 5-6-й по 12-16-ю неделю беременности. Частота врожденных пороков развития матки и влагалища в общей популяции женщин составляет 4,3-6,7% [1].

Наибольший научный интерес представляет аплазия матки и влагалища. Аплазия матки и влагалища (синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера/МРКХ-синдром) - порок развития, который встречается с частотой 1 на 4000 новорожденных девочек. Для пациенток с данной аномалией развития, как правило, характерен женский фенотип (нормальное развитие молочных желез, пропорциональное тело, наружные половые органы развиты по женскому типу) и кариотип 46 XX [2-4]. Во всех случаях при аплазии матки и влагалища, независимо от степени развития рудиментов матки, имеются маточные трубы и яичники нормальных размеров [5]. Диагноз МРКХ-синдрома устанавливается в подростковом возрасте. Пациентки предъявляют жалобы на отсутствие менструации (первичную аменорею), невозможность половой жизни, циклические боли в нижних отделах живота [2, 6].

В 33% случаев аплазия матки и влагалища сочетается с различными вариантами аномалий почек [2, 7-9] и классифицируется как комплексный порок развития MURCS (Mullerian Renal Cervico-thoracic Somite anomalies, MIM 601076) [10]. Реже встречаются сочетания с пороками развития мочеточников, пороками развития позвоночного столба (сколиоз, асимметрия, слияние позвонков), пороками развития слухового нерва (у 10-25% больных с МРКХ-синдромом), пороками развития сердца, такими как тетрада Фалло [10, 11]. Кроме того, в литературе описана взаимосвязь МРКХ-синдрома и шизофрении параноидного типа. Авторы придерживаются генетической взаимосвязи данного сочетания. Установлено, что делеция 17q12 является высоким риском развития шизофрении, а также связана с синдромом МРКХ [12-14].

При МРКХ-синдроме возможны различные анатомо-морфологические варианты. В настоящее время наиболее приемлемой является классификация пороков развития матки и влагалища, предложенная Л.В. Адамян и соавт. (2014). Классификация основана на наблюдении и хирургическом лечении 2023 пациенток с аномалиями матки и влагалищ за период 1992-2015 гг. В I классе представлены различные анатомо-морфологические варианты аплазии матки и влагалища (МРКХ-синдром).

I класс. Аплазия матки и влагалища

1. Маточные рудименты - тяжи, валики.

2. Маточные рудименты функционирующие.

II класс. Аплазия влагалища (при функционирующей матке)

1. Атрезия гимена.

2. Аплазия 1/3, 2/3 влагалища.

III класс. Цервиковагинальная аплазия

1. Полная аплазия влагалища, шейки матки и цервикального канала при функционирующей рудиментарной матке.

2. Полная аплазия влагалища и цервикального канала при наличии шейки матки и функционирующей матке.

3. Изолированная аплазия шейки матки (цервикального канала) при наличии однополостной матки и влагалища.

IV. Однорогая матка

1. Рудиментарный рог нефункционирующий - мышечный валик.

2. Рудиментарный функционирующий.

3. Отсутствие рудиментарного рога - вместо рога тяж.

V класс. Удвоение матки и влагалища

1. Удвоение матки и влагалища (симметричное).

2. Удвоение матки и влагалища с частично аплазированным влагалищем (асимметричное).

VI класс. Двурогая матка

Седловидная матка - вариант нормы.

VII класс. Внутриматочная перегородка

1. Полная внутриматочная перегородка.

2. Неполная внутриматочная перегородка.

VIII класс. Пороки развития маточных труб

IX класс. Редкие и сочетанные формы пороков половых органов [2, 15].

Преимуществом данной классификации является подробное описание всех анатомо-морфологических вариантов аномалий развития матки и влагалища, что позволяет в перспективе выбрать обоснованную тактику ведения, диагностики и хирургической коррекции. В 2013 г. предложена новая классификация Европейской ассоциации репродуктологов и Европейской ассоциации гинекологов (ESHRE-ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies). Ученые пришли к единому консенсусу [16], за исключением описания нетипичных пороков, отсутствующих в классификации или принадлежащих одновременно более чем к одному классу. Исходя из этого, возникают трудности при постановке правильного диагноза.

Диагностика аплазии матки и влагалища представляет значительные трудности, что приводит к ошибкам в распознавании характера порока [17]. Наиболее информативным методом является магнитно-резонансная томография (МРТ-диагностика), которая позволяет оценить размеры и внутреннюю структуру маточных рудиментов, уточнить наличие или отсутствие функционирующего эндометрия, а также определить морфологические варианты уроректальной перегородки (от преддверия влагалища до нижнего края брюшины мочепузырно-прямокишечного углубления), в области которой будет производиться кольпопоэз. МРТ позволяет достоверно диагностировать форму не только порока, но и сочетанных аномалий мочевой системы [7].

Аплазия матки и влагалища сочетается с другими гинекологическими заболеваниями, в частности, c миомой матки, опухолевидными образованиями яичников, а также с эндометриозом [3, 5]. По данным литературы [18, 19], частота МРКХ-синдрома в сочетании с эндометриозом составляет 33-56%. При этом частота наружного генитального эндометриоза составляет 10-12% среди женщин репродуктивного возраста без пороков развития матки и влагалища [20]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы. Опубликовано множество работ, в которых представлена этиология, патогенез, особенности клинической картины в зависимости от локализации процесса и тяжести течения заболевания.

Наибольший интерес представляют исследования, посвященные сочетанию аплазии матки и влагалища с эндометриозом. В литературе продолжает дискутироваться ряд теорий возникновения эндометриоза: метаплазия эпителия брюшины (целомическая метаплазия), нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками мюллеровых (парамезонефральных) протоков, ретроградный заброс эндометрия из полости матки через маточные трубы на брюшину во время менструации или в ходе операций (теория Sampson, 1920), гематогенная и/или лимфогенная диссеминация клеток эндометрия из полости матки, нарушение гормональной регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-органы-мишени, снижение активности иммунокомпетентных клеток, развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии, развитие эндометриоза под влиянием неблагоприятных факторов [5]. Однако ни одна из предложенных теорий не может полностью объяснить высокую частоту обнаружения наружного генитального эндометриоза у женщин с аплазией матки и влагалища.

Одной из наиболее признанных теорий является имплантационная, предложенная J. Sampson (1920). Согласно которой вследствие ретроградного заброса менструальной крови фрагменты функционального эндометрия рудиментарных рогов попадают в брюшную полость и подвергаются последующей адгезии и имплантации на брюшине малого таза [21].

Рудименты матки могут как содержать функционирующий эндометрий, так и быть представлены мышечными валиками без полости, что подтверждено различными иммуногистохимическими и патоморфологическими микроскопированиями биопсийного материала [22-24]. K. Ludwig [25, 26] считает, что недостаточность рецепторов к эстрогенам и гестагенам в мюллеровых протоках приводит к нарушению их развития с нормальным развитием вольфовых протоков, в результате чего возникает аплазия матки с нормальным формированием маточных труб и круглых связок.

Y. Kawano и соавт. [27] описывают клиническое наблюдение больной 27 лет с МРКХ-синдромом, поступившей с жалобами на боль внизу живота. В результате проведенных патоморфологических и иммуногистохимических исследований биопсийного материала был обнаружен функционирующий эндометрий в рудиментах матки, а также эндометриоидная киста яичника. В данном случае авторы придерживаются имплантационной теории развития эндометриоза.

Соответственно, имплантационная теория может быть актуальной лишь в тех случаях, когда имеются рудименты матки с функционирующим эндометрием и проходимые маточные трубы.

Как объяснить случаи эндометриоза, когда отсутствует функционирующий эндометрий в маточных рудиментах?

Теория целомической метаплазии представляет наиболее спорный аспект в патогенезе эндометриоза. В соответствии с этой гипотезой, разработанной R. Meyer (1903), развитие эндометриоза происходит вследствие перерождения (метаплазии) мезотелия брюшины, в результате чего образуются фокусы эндометриоподобных желез и стромы. Сторонники теории целомической метаплазии объясняют этим обнаружение признаков эндометриоза у мужчин, девушек в препубертатном возрасте, а также у женщин с врожденной аплазией матки (отсутствием функционирующего) [28, 29]. J. Troncon и соавт. [23] предполагают, что теория метаплазии мезотелия брюшины может объяснить такие случаи, как эндометриоз яичников при нефункционирующих рудиментах матки. В доказательство авторы приводят клинический случай пациентки 15 лет с МРКХ-синдромом, при лапароскопии у которой диагностированы два рудиментарных рога матки (с отсутствием эндометрия) и эндометриоидная киста левого яичника. E. Mok-Lin и соавт. [30, 31] описывают клинический случай пациентки 20 лет с МРКХ-синдромом (с нефункционирующими маточными рудиментами), поступившей с жалобами на периодические боли внизу живота. При лапароскопии диагностирован эндометриоз I стадии по классификации Американского общества по репродуктивной медицине (American Society for Reproductive Medicine - ASRM, 1996). Авторы в данном случае также придерживаются теории целомической метаплазии.

Согласно эмбриональной (дизонтогенетической) теории, эндометриоидная ткань может развиваться из аномально расположенных эмбриональных зачатков, из которых в процессе эмбриогенеза формируются половые органы женщин и эндометрий в частности. В пользу данной теории свидетельствует развитие эндометриоза у детей и подростков 11-12 лет, а также частое сочетание эндометриоза с пороками развития половых органов [29]. Так, P. Signorile и соавт. [32] при патоморфологическом и иммуногистохимическом исследованиях 36 плодов женского пола на сроке гестации от 14 до 42 нед в 4 плодах обнаружили очаги эндометриоза различной локализации, экспрессирующие CA-125 и эстрогеновые рецепторы. Авторы предполагают, что наружный генитальный эндометриоз может быть следствием нарушения процессов гистогенеза в период органогенеза.

Кроме наружного генитального эндометриоза, у пациенток с МРКХ-синдромом нередко диагностируется внутренний эндометриоз маточных рудиментов. По данным Л.В. Адамян и соавт. [18], в 20% случаев определяется внутренний эндометриоз маточных рудиментов, независимо от наличия в них функционирующего эндометрия. Аденомиоз - это доброкачественный патологический процесс, форма генитального эндометриоза, при которой гетеротопии эндометриоидной ткани обнаруживаются в миометрии. Аденомиоз может быть диффузным, очаговым или узловым и кистозным [33].

Выделяют 4 стадии распространения внутреннего диффузного эндометриоза матки в зависимости от глубины инвазии эндометрия в толщу мышечного слоя (Б.И. Железнов, А.Н. Стрижаков, 1985; Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998).

I стадия - патологический процесс ограничен подслизистой оболочкой;

II стадия - патологический процесс переходит на мышечные слои;

III стадия - распространение патологического процесса на всю толщу мышечной стенки матки до ее серозного покрова;

IV стадия - вовлечение в процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов [34].

Как объяснить очаги аденомиоза в рудиментах матки, не содержащих функционирующий эндометрий? S. Chun и соавт. [35] приводят клинический случай пациентки 55 лет с аденомиозом в гипоплазированной матке (МРКХ-синдром) в постменопаузе. Одна из теорий происхождения аденомиоза связана с миграцией клеток базального слоя эндометрия в миометрий. Данную теорию трудно применить в ситуации, когда отсутствует функционирующий эндометрий.

В 1899 г. R. Meyer описал участок мюллеровых протоков (аденомиоз), инфильтрированный в миометрий новорожденной девочки. В 2009 г. P. Signorile диагностировал участок аденомиоза в миометрии при вскрытии плода женского пола на сроке 26 нед гестации, указывая на дизонтогенетическую теорию образования эндометриоза [36]. Авторы отрицают теорию «Концепции повреждения и восстановления тканей (Tissue Injury and Repair)», суть которой заключается в том, что воспалительные процессы эндометрия, микротравмы, локальное повышение содержания эстрогенов приводят к повышению перистальтики в матке и активации эндометриальной окситоцин-рецепторной системы с патологической экспрессией цитохром Р450 ароматазы. В результате этих процессов стволовые клетки базального слоя эндометрия могут инфильтрировать в миометрий с образованием очагов аденомиоза [37, 38].

По данным Л.В. Адамян и соавт. [5], генетические факторы играют важную роль не только в основе эмбриогенеза пороков развития матки и влагалища, но и в этиологии и патогенетических механизмах формирования очагов эндометриоза.

В ходе эмбриогенеза ключевую роль играют WNT, HOXA и PAX гены [39, 40]. WNT - это большое семейство факторов транскрипции, контролирующих ход и дифференцировку мюллеровых протоков. В ряде исследований доказана экспрессия в гистологически нормальном мезотелии у женщин с эндометриозом генов WNT7A и PAX8. Данные гены отвечают за формирование женского полового тракта в эмбриогенезе. В эксперименте на мышах при инактивации WNT7 и PAX8 наблюдались гипоплазия матки и отсутствие желез эндометрия. При инактивации гена WNT4 наблюдалось отсутствие мюллеровых протоков [41, 42]. D. Ma и соавт. [43] приводят клинический случай девочки 12 лет, у которой была диагностирована делеция de novo 10.79 mb хромосомы 2q13q14.2, содержащая более 88 генов, включая PAX8. Данная патология сопровождалась умственной отсталостью, гипоплазией щитовидной железы, пороком развития мочевыделительной системы, включая МРКХ-синдром.

Доказано, что у человека гены HOXA (гомеобокс-содержащие гены) играют ключевую роль в пролиферации и дифференцировке клеток во время органогенеза, в частности, в развитии половых путей, почек и скелета. По данным A. Zanatta и соавт. [44], ген HOXA9 ответственен за закладку и дифференцировку маточных труб, ген HOXA10 - за закладку и дифференцировку матки, Hoxa1, в свою очередь, отвечает за развитие шейки матки, ген Hoxa13 - за развитие влагалища. Данные гены имеют пространственное распределение в соответствии со свойством коллинеарности. Во время эмбрионального развития данные гены экспрессируются в мюллеровых протоках в том же порядке, в котором они расположены в хромосоме [10, 44, 45]. Painter и соавт. провели обследование 3194 пациенток, страдающих эндометриозом. Геномные нарушения, ассоциированные с эндометриозом, включали изменения на хромосоме 7 в 7p15.2 области, на которой локализовались гены NFE2L3 и HOXA10. Неправильная активация молекулярно-генетических механизмов в дифференцировке органов репродуктивного тракта может привести к развитию различных аномалий мюллеровых протоков. Причиной прогрессирования эндометриоза может быть систематическое подавление генов, участвующих в клеточном цикле и регуляции HOX-генов [29]. Можно предположить, что наличие дефекта в одном или нескольких генах HOX может объяснить сочетание эндометриоза с пороками развития матки и влагалища. A. Laganà и соавт. [45] также указывают, что в генетической регуляции развития мюллеровых структур ключевую роль играют HOXA и WNT кластеры. Благодаря им происходят правильное клеточное взаимодействие и правильный морфогенез различных структур.

В свою очередь С. Nodale (2014) провел прицельное исследование экспрессии 6 генов (MUC1, HOXC8, HOXB2, HOXB5, JAG1, Dll1) в тканях неовлагалища у пациенток с МРКХ-синдромом. Данные гены были выбраны, учитывая изменение их экспрессии у большинства пациенток с МРКХ-синдромом, а также их эмбриологическую значимость. Анализ показал повышение экспрессии генов MUC1 и HOXC8 (в 11,4 и 6,4 раза соответственно), в то время как экспрессия генов HOXB2, HOXB5, JAG1 и Dll1 была подавлена (в 0,26, 0,05, 0,32 и 0,30 раза соответственно). На основании этого авторы [46] принимают гипотезу о причастности MUC1 к патогенезу синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, так как все пациентки показали 100% положительную экспрессию данного гена. В то же время авторы наблюдали сильную сверхэкспрессию гена HOXA8, который, как известно, участвует в правильном формировании осевого скелета вдоль переднезадней оси во время раннего эмбриогенеза, а также в дифференциации почек.

W. Ma и соавт. [39] указывают, что одиночные мутации в генах WNT9B, WNT7A и PBX1 приводят к незначительным эффектам. Только полиморфизм этих генов и/или нарушение баланса среди них может нарушить координацию клеточных программ во время развития полового тракта.

По данным Л.В. Адамян и соавт. (2008), при проведении генетико-биохимических исследований установлено, что у больных с пороками развития матки и влагалища как по отношению к контрольным выборкам здоровых женщин, так и между указанными больными имеются различия по 15 локусам. Большинство групп больных с пороками развития матки и влагалища отличаются от контрольных групп по 7 системам, т. е. более чем по 1/3 генетических локусов. Сравнительный анализ по отдельным системам выявил увеличение редких форм TF и увеличение частоты встречаемости среди больных в целом экогенетически неблагоприятного аллеля трансферрина TF*C2. Равным образом было установлено увеличение частоты гена HP*2 у больных с аплазией матки и влагалища. Ученые обнаружили, что наблюдаются значимое снижение концентрации аллеля HP*1 локуса гаптоглобина, увеличение частоты общего аллеля PI*M1 системы ингибитора протеиназ за счет элиминации в этой когорте больных редких форм указанного белка, а также за счет уменьшения частоты встречаемости более редких аллелей ACP1*C системы кислой эритроцитарной фосфатазы-1 и PGM*2+ фосфоглюкомутазы-1. Для пациенток с аплазией влагалища и функционирующей маткой свойственно возрастание частоты гена *А системы АВО за счет снижения в этой группе частоты аллеля *О [5]. В свою очередь при определении генетико-биологических маркеров эндометриоза удалось выявить, что генетическая предрасположенность к эндометриозу обусловлена также высокой встречаемостью гена трансферрина. Так, ген трансферрин TF*C2 в группе больных эндометриозом встречается в 2,2 раза чаще, чем в контроле. Дальнейшими исследованиями [47] выявлено, что изменение формы сигнала, указывающее на нарушение геометрии железосвязывающего центра трансферрина, встречается у больных генитальным эндометриозом в 2,6 раза чаще. Учитывая ассоциацию полиморфизма гена трансферрина с эндометриозом у лиц с фенотипом TF*C2, можно предположить нарушение антиоксидантных механизмов с развитием окислительного стресса, который различными путями нарушает биологию клетки и вносит существенный вклад в гистогенез эндометриоза [48].

Анализируя вышеизложенные сведения и различные клинические случаи о сочетании МРКХ-синдрома с наружным и внутренним эндометриозом, можно предположить, что наблюдается взаимосвязь между данными заболеваниями. МРКХ-синдром, как и эндометриоз, является многофакторным заболеванием, причинами которого могут являться генетические полиморфизмы, наследственность, гормональные влияния на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Таким образом, необходимы более новые исследования, которые помогут понять сущность этиологических и патогенетических аспектов МРКХ-синдрома в сочетании с эндометриозом.

Конфликт интересов отсутствует .