Проблема преждевременных родов (ПР) и внутриутробного инфицирования плода (ВУИ) в современном акушерстве продолжает оставаться актуальной и нерешенной [1—4].
На долю недоношенных детей приходится 60—70% ранней неонатальной и детской смертности. Мертворождаемость при преждевременных родах в 13 раз выше, чем при своевременных родах [5, 6].
Несмотря на многочисленные исследования в этой области, частота преждевременных родов не снижается, а в некоторых странах даже возрастает, что требует дальнейшего всестороннего изучения и совершенствования диагностических и лечебных мероприятий [7].
Определение понятия ПР за несколько десятилетий подверглось значительным изменениям. В России с января 2012 г. в соответствии с критериями ВОЗ и приказом Минздравсоцразвития Р.Ф. № 1687н от 27.12.11 «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке ее выдачи», преждевременными считаются роды, наступившие при сроке беременности от 22 до 36 нед 6 дней (154—259 дней беременности, считая от 1-го дня последней менструации) и массой плода 500 г и более.
Следует отметить, что 40% преждевременных родов обусловлены инфекционными факторами [8, 9]. Преобладающей причиной инициации родовой деятельности является разрыв плодных оболочек, сопутствующий 34—56% всех преждевременных родов [10]. Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) тесно связан с перинатальной инфекцией, повышая в 10 раз риск неонатального сепсиса и младенческой смертности, а также риском гнойно-септических осложнений матери [11].
По современным представлениям, одной из причин развития преждевременных родов инфекционного генеза являются ограниченные возможности иммунной системы беременной к своевременному распознаванию и уничтожению этиологического агента инфекции. Проникновение инфекционных факторов может стать пусковым механизмом развития системного воспалительного ответа (ССВО), при котором локальное повреждение тканей в зоне инокуляции инфекционных патогенных факторов вызывает совокупность системных реакций, ассоциированных с дисфункцией врожденного и приобретенного иммунного ответа [12].
Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) определяют как неспецифический системный ответ организма на инфекционные агенты. Имеется ряд работ, посвященных изучению роли цитокинов в реализации воспалительного ответа. Так, в исследовании А.С. Симбирцева и соавт. [13] обнаружили колебания различных цитокинов в крови, околоплодных водах и цервикальной слизи при преждевременных родах. R. Romero и соавт. [14] показали, что увеличение уровня цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 в амниотической жидкости прямо пропорционально риску развития преждевременных родов инфекционного генеза. A. Murtha и соавт. [15] показали, что при повышении уровня ИЛ-6 в плазме крови до 8 пг/мл и выше ассоциирован с ПР. Y. Yilmaz и соавт. [16] установили, что ИЛ-1β и ФНО-α увеличивают продукцию ферментов: матриксных металлопротеиназ (ММП) 1, 3 и 9 и катепсина S. Результатом чего является деградация внеклеточного матрикса. Кроме того, ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном матриксе шейки матки. ИЛ-1β стимулирует продукцию некоторыми клетками циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и простагландины Е
ИЛ-8 является хемоаттрактантом для нейтрофилов, которые мигрируют в шейку матки и вырабатывают нейтрофильные коллагеназу и эластазу — ферменты, также участвующие в разрушении межклеточного матрикса [16, 17]. Провоспалительные цитокины активируют цитотоксические свойства NK-клеток и фагоцитарную активность макрофагов, которые находятся в повышенном количестве в децидуа и при восходящей инфекции могут оказывать прямое повреждающее действие на трофобласт и плаценту, провоцируя механизмы активации сократительной деятельности матки [18].
При прогнозировании ПР наиболее информативным является изменение концентрации цитокинов в цервикальной слизи, что может указывать на локальную инвазию патогена без системной реакции. Кроме того, исследователями были получены данные о том, что повышение уровня провоспалительных цитокинов в содержимом цервикального канала свидетельствует возможном риске ПР [19]. Кроме того, J. Dowd и соавт. [20] было показано значительное повышение концентрации ИЛ-8 в цервикальной слизи в сроке 28±2,5 нед у пациенток с ПР.
Наиболее частым изменением структуры генов цитокинов является полиморфизм единичных нуклеотидов (single nucleotide polymorphism — SNP). Эти генетические вариации вносят важный вклад в индивидуальные особенности иммунного ответа и течение инфекционных заболеваний, в том числе и преждевременных родов [21, 22]. Отличительной особенностью генетических полиморфизмов является их зависимость от факторов внешней среды (географическая зона, питание) и др. [23, 24]. Большинство известных SNP генов цитокинов располагаются в регуляторных участках и напрямую влияют на их транскрипционную активность и, как следствие, концентрацию данного цитокина в плазме крови [24, 25]. К настоящему времени наиболее широко изучена взаимосвязь между SNP ФНО-α и преждевременными родами. Например, замена аденина на гуанин в промоторной области гена ФНО-α в позиции -308 (ФНО-α-308) приводит к увеличению продукции данного цитокина, следствием чего является аномальное течение воспалительной реакции. Само по себе наличие данной аллели, независимо от гомо- или гетерозиготности, повышает риск ПР в 2 раза, а в сочетании с клинически проявляемым бактериальным вагинозом (БВ) риск увеличивается более чем 6 раз [26].
Генотип GG полиморфизма — 174С/G гена ИЛ-6 у беременных также ассоциирован с преждевременными родами [27]. ИЛ-6 — второй по частоте исследований ассоциации цитокинов с преждевременными родами, является мощным провоспалительным цитокином, как и ИЛ-1 и ФНО-α, но продуцируется несколько позже последних [28].
По мнению ряда ученых, в патогенезе ПР имеет значение не только генотип матери, но и генотип плода. Y. Yilmaz и соавт. [16] выявили ряд особенностей в генотипах недоношенных детей и их матерей. Исследованы образцы ДНК из материнской и пуповинной крови в 100 случаях ПР и в 101 — своевременных родах, с оценкой полиморфизмов: ФНО-α (–238G/A, –308G/A), ИЛ-1α (4845G/T), ИЛ-1β (–511С/T). Генотип ФНО-α-238G/A достоверно чаще встречался у детей, рожденных в срок. Гетерозиготность плода и матери по данному полиморфизму выявлена при срочных родах, также как и наличие полиморфизмов ФНО-α-308GA и AA. Однако женщины, имеющие генотип ФНО-α-308GA и беременные плодом с генотипом ФНО-α-308GG, обладают достоверно более высоким риском П.Р. Кроме того, аллель 4845 T гена ИЛ-1α значительно чаще выявлялась у пациенток, родивших преждевременно. Среди недоношенных детей значительно чаще встречались полиморфизмы 4845 TT гена ИЛ-1α и 511 TT гена ИЛ-1β. Последний указанный полиморфизм также гораздо чаще встречался при ПР [29].
M. Varner и соавт. [30] доказали связь наличия полиморфизмов таких генов, как ФНО-α-308, ИЛ-1β+3953/3954 и ИЛ-6−174, с гистологически верифицированными признаками воспаления и повышенной концентрацией воспалительных цитокинов при преждевременных родах. Метаанализ, проведенный R. Menon и соавт. [31], свидетельствует об отсутствии статистически значимой связи между однонуклеотидным полиморфизмом гена ФНО-α/G308A и ПР. В целом исследования взаимосвязи между полиморфизмом генов цитокинов, в том числе и наиболее изученного ФНО-α/G308A, риском преждевременных родов дали неоднозначные, и порой противоречивые результаты. Это, возможно, объясняется несколькими факторами: полиморфизмы тесно связаны с другими близлежащими функциональными изменениями гена; существуют ген-взаимодействия, которые определяют клинические проявления; этническое разнообразие изучаемых групп; иные важные воздействия окружающей среды полностью не учитывались или были исключены при исследовании популяций [32].
Следует отметить, что в патогенезе ССВО большую роль имеет полиморфизм генов, регулирующих экспрессию рецепторов врожденного иммунитета [11, 13]. В последние годы появляются работы о роли механизмов врожденного иммунитета в репродуктивной функции человека [32, 33]. В развитии ряда патологических процессов, в том числе воспаления, имеют значение распознающие рецепторы врожденной иммунной системы toll-подобные рецепторы (TLRs), они обеспечивают интегрирующую и регулирующую роль в активации и реализации врожденного иммунного ответа на микробные патогены [33, 34]. Механизм взаимодействия инфекционного антигена с иммунными клетками до конца не ясен. Как показали исследования последних лет, при проникновении через цервикальный канал, структуры клеточной стенки бактерий приводят к активации TLRs-молекул, входящих в состав клеточной мембраны лейкоцитов и играющих фундаментальную роль в ранней активации врожденного иммунитета [35]. В исследованиях K. Waldorf и соавт. [37] установлено, что TLR-2 распознают протеины грамположительных микроорганизмов, TLR-3 — вирусов, TLR-4 — грамотрицательных бактерий, TLR-5 — E. coli и грибы. В результате происходит активация всех основных клеточных функций, связанных с развитием фагоцитоза, синтезом низкомолекулярных медиаторов воспаления и группы провоспалительных цитокинов, к которым относятся интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерфероны I типа, хемокины. По мнению О.В. Макарова и соавт. [6], при наличии урогенитальной инфекции маркером невынашивания беременности является дисбаланс компонентов врожденного иммунитета: повышение экспрессии генов TLR2 и снижение экспрессии гена противомикробного пептида HBD1 эпителиальными клетками цервикального канала и клетками плаценты.
Бактерии продуцируют фосфолипазы, которые действуют на липиды поверхностных мембран инфицированных клеток. Фосфолипаза, А высвобождает из липидов клеточных мембран арахидоновую кислоту, которая под действием циклооксигеназ преобразуется последовательно в простациклин I
В настоящее время особое внимание в патогенезе ПР отводится оксидативному (окислительный) стрессу, основным признаком которого является избыточное количество активных форм кислорода (АФК), которые накапливаются вследствие увеличения активности митохондрий в плаценте, и развития дисбаланса между продукцией АФК и удаляющими их антиоксидантами [40, 41]. Этот дисбаланс приводит к повреждению важных биомолекул и клеток, с потенциальным воздействием на весь организм. Известно, что при физиологическом течении беременности у женщин отмечается повышение концентрации АФК и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови (плазме и клетках крови), что компенсируется увеличением активности антиоксидантных ферментов [42]. Беременность сопровождается дополнительной потребностью в антиоксидантах для борьбы с окислительным стрессом. Действие свободных радикалов и других молекул оксидативного стресса может превышать антиоксидантную буферную способность матери и растущего плода, что сопровождается повреждением и апоптозом клеток [43].
Данный механизм запускает такие осложнения беременности, как преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, преэклампсия, плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода и др. [44, 45]. Активные формы кислорода (АФК) и азота (АФА) могут вызывать цитотоксическое повреждение протеинов, липидов и ДНК. Для баланса этих побочных эффектов необходимы ферментативные и неферментативные антиоксиданты. АФК при беременности могут запускать простагландиновый каскад, приводящий к преждевременному развитию родовой деятельности и раскрытию шейки матки. Свободные радикалы нарушают способность к вазодилатации и способствуют вазоконстрикции, повышению артериального давления и нарушению плацентарного кровотока, что приводит к развитию преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержке роста плода (ЗРП), преждевременным родам [45—47].
Таким образом, в настоящее время для комплексного подхода к решению данной проблемы необходимо понимание механизмов системного воспалительного ответа, оксидативного стресса, врожденного и приобретенного иммунитета, генетической предрасположенности к воспалительному ответу на локальном и системном уровнях, что позволит уточнить некоторые звенья патогенеза преждевременных родов. Это в свою очередь позволит прогнозировать развитие патологических процессов, приводящих к преждевременным родам, и разработать систему профилактических мероприятий для улучшения перинатальных исходов.
Конфликт интересов отсутствует.