Динамика гормонального статуса и показателей обмена углеводов и липидов у пациенток с ожирением на фоне снижения массы тела

В настоящее время уже не вызывает сомнений взаимосвязь наличия ожирения и возрастания риска кардиоваскулярной, эндокринной патологии, новообразований, травм и многих других серьезных проблем в сфере здоровья. О существовании связи между избыточной массой тела и нарушением менструальной и репродуктивной функций также известно давно, а необходимость снижения массы тела для восстановления менструального цикла не нуждается в доказательствах. Полностью оправдывается положение, сформулированное Ибн-Синой (Авиценной) около 1024 г. и выдержавшее испытание веками клинической практики, о том, что «в лечении каждой болезни борьбу с избыточной массой тела следует считать первым шагом». В то же время в лечении пациенток с избыточной массой тела необходимо ставить реалистичные цели, а для этого исследовать, какая степень снижения массы тела оказывается достаточной для нивелирования имеющегося негативного эффекта нарушений обмена веществ. Не исключено, что для дисфункции яичников, акушерских рисков, повышенного риска травматизма или новообразований это могут быть различные показатели.

Цель настоящего исследования — определить, какая степень снижения массы тела приводит к достоверному улучшению состояния параметров углеводного, липидного и гормонального обмена у пациенток с ожирением и нарушением менструального цикла.

В исследование включены 30 женщин, страдающих ожирением в возрасте от 20 до 35 лет (средний возраст 31,1±2,85 года), у которых на этапе предварительного обследования были исключены гиперпролактинемия, гипотиреоз, синдром Кушинга, тяжелые соматические заболевания, наличие которых могло бы объяснить имевшиеся у них нарушения менструального цикла. Исследование являлось проспективным. Основной жалобой у пациенток было нарушение менструального цикла, причем у 15 (50%) имели место нерегулярные менструации (задержки до 2,5 мес) с нормальной кровопотерей, у 8 (26,6%) — нерегулярные скудные менструации, у 7 (23,1%) — гиперполименорея, в том числе аномальные маточные кровотечения. Имелась анамнестическая связь между прогрессированием нарушения жирового обмена и усугублением расстройства менструальной функции. Длительность нарушений менструального цикла варьировала от 1 года до 7 лет, 3 (10%) пациентки также жаловались на отсутствие беременности в течение более 2 лет регулярной половой жизни без контрацепции, 1 (3,3%) пациентка — на невынашивание беременности. У 14 (46,66%) пациенток предварительно был диагностирован синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (AES, 2009). Беременности в анамнезе были у 17 (56,6%), роды — у 12 (40%) женщин. У 8 (26,6%) пациенток в анамнезе имели место различные по продолжительности курсы гормонотерапии или прием комбинированных оральных контрацептивов. У 5 (16,6%) пациенток ранее в связи с маточными кровотечениями была выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием матки, причем в 2 (6,6%) случаях была диагностирована простая гиперплазия эндометрия.

Масса тела обследованных женщин до лечения составила от 77 до 115 кг (в среднем 89,15±1,75 кг), индекс массы тела (ИМТ) колебался от 27 до 44 кг/м² (в среднем 34,3±2,1 кг/м²). Избыточная масса тела с детства была у 56,6%. Окружность талии составила 75—108 см (95,4±5,4 см), окружность бедер — 98—128 см (101,4±5,7 см). Соотношение окружность талии/окружность бедер в среднем 0,89±0,22. Гиноидный тип отложения жира имел место у 14 пациенток, андроидный — у 16.

Пациенткам была назначена индивидуальная гипокалорийная диета, которая дополнялась приемом орлистата по 120 мг 3 раза в день. До лечения, а также после уменьшения ИМТ на 1, 2 и 3 кг/м² исследовали параметры углеводного, липидного обмена, а также гормональный профиль. Особенности углеводного обмена оценивали по итогам проведенного стандартного теста толерантности к глюкозе. Уровень глюкозы в сыворотке крови определяли глюкозооксидазным методом на автоматическом селективном анализаторе Konelab 60/60i. Совместно с уровнем гликемии в тех же пробах определяли уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) иммунохемилюминесцентным методом на автоматической системе IMMULITE 2000 DCP США. Гиперинсулинемией считали повышение уровня ИРИ выше 25 мкМЕ/мл натощак и/или выше 28,5 мкМЕ/мл через 2 ч после нагрузки глюкозой. Для определения инсулинорезистентности подсчитывали индекс HOMA. Исследование показателей обмена липидов проводили на автоматическом селективном биохимическом анализаторе Konelab 60/60i. Концентрацию в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона, андростендиона изучали на иммунохемилюминесцентном анализаторе ADVIACentaur («Bayer Diagnostics», США). Содержание дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), кортизола, половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПРФ-1), лептина исследовали на автоматической хемилюминесцентной системе IMMULITE 2000 DCP США. Статистическая обработка данных проводилась по общепринятой методике с использованием пакета программ Statistica 6.0. Предусматривалось получение комбинационных таблиц, диаграмм и аналитических показателей: структуры (р), средних величин (М) и стандартных отклонений (±σ). Для проверки характера распределения использован критерий Колмогорова—Уитни.

При изучении углеводного обмена до лечения выявлено, что гиперинсулинемия натощак имела место у 26,6% женщин, тогда как в первой и/или второй постнагрузочных пробах в тесте толерантности к глюкозе этот показатель составил 100%. Гиперинсулинемия в постстимуляционных пробах, с современной точки зрения, считается ранним проявлением инсулинорезистентности. У 90% пациенток в соответствии с принятыми критериями констатировано наличие инсулинорезистентности, у 16,6% — нарушения толерантности к глюкозе (рис. 1).

Среди фоновых нарушений обмена липидов доминировала гиперхолестеринемия (53,3%), также привлекают внимание высокая частота гипертриглицеридемии (23,3%) и повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (6,6%) у молодых женщин (рис. 2).

При изучении гормонального гомеостаза выявлено, что повышение концентрации ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ более 2,5 наблюдались у 16,6% пациенток, изолированное повышение содержания тестостерона и/или андростендиона — у 36,6%. У 13,3% женщин наряду с повышением концентрации «яичниковых» андрогенов наблюдалось увеличение концентрации кортизола и ДГЭА-С. У 2 (6,6%) пациенток была снижена концентрация в крови ПССГ. Нормальный гормональный спектр был у 26,6% женщин.

После снижения массы тела на 1 кг/м² ИМТ нарушения менструального цикла сохранялись у всех пациенток, тогда как после уменьшения ИМТ на 2 кг/м² у 53% женщин отмечены нормализация ритма/продолжительности/сценария менструаций, восстановилась овуляция. После снижения массы тела на 3 кг/м² ИМТ нормализация этих показателей достигнута у 86,6%. Примечательно, что среди пациенток, у которых нормализация менструального цикла не произошла, оказались обе больные с исходным нормальным гормональным фоном.

На фоне лечения положительная динамика показателей обмена жиров и углеводов отмечена уже после уменьшения ИМТ на 1 кг/м², а достоверное улучшение показателей достигнуто после уменьшения ИМТ на 2 кг/м². На фоне дальнейшего снижения массы тела тенденция также сохранялась (рис. 3).

В целом наиболее значительная динамика в плане улучшения гормонального метаболизма отмечена у пациенток после уменьшения ИМТ на 2 кг/м². При рассмотрении каждого случая по отдельности оказалось, что у всех женщин, ранее имевших отклонения от нормы, после снижения ИМТ на 2 кг/м² нормализовались содержание ЛГ и ФСГ, их соотношение, а также снизилась до нормы концентрация тестостерона, андростендиона, кортизола, ДГЭА-С.

При изучении динамики средних показателей в группах (см. таблицу) по таким показателям, как концентрация в сыворотке крови ЛГ, ФСГ и их соотношение, достоверных изменений отмечено не было, хотя имелась тенденция к снижению содержания гонадотропинов и уменьшению соотношения ЛГ/ФСГ. Также не отмечено достоверной динамики концентрации эстрадиола, кортизола, ДГЭА-С. Достоверное снижение концентраций тестостерона, андростендиона и достоверное повышение концентрации ПССГ наступали после уменьшения ИМТ на 2 кг/м². Повышение выработки ПССГ приводит к уменьшению свободной фракции некоторых андрогенов, особенно тестостерона, что имеет непосредственное отношение к ограничению эффекта андрогенов в тканях-мишенях и нормализации параметров овариального цикла.

Концентрация лептина в сыворотке крови прогрессивно уменьшалась, причем наиболее быстро (но недостоверно) на ранних этапах лечения, что отражает как само по себе снижение массы тела, так и, по-видимому, восстановление нарушенной регуляции накопления жировой ткани в организме. Достоверное снижение концентрации лептина достигнуто при уменьшении ИМТ на 3 кг/м².

Особого внимания заслуживают данные о динамике концентрации ИПФР-1 в сыворотке крови на фоне лечения. В настоящее время соматомедины и связывающие их протеины изучаются в различных клинических ситуациях очень интенсивно, при этом появились данные о протективном действии ИПФР-1 на развитие осложнений ожирения и метаболического синдрома [27, 29, 30]. Поэтому тенденция к постепенному повышению концентрации ИПФР-1 в сыворотке крови по мере снижения массы тела может быть расценена как благоприятная.

Интерес вызывает результат исследования концентрации антимюллерова гормона (АМГ), которая имеет тенденцию к увеличению после снижения ИМТ массы тела на 2 кг/м². При анализе отдельно подгруппы женщин, которым может быть поставлен диагноз СПКЯ (14 человек), можно констатировать, что эта динамика становится достоверной. Полученный результат трудно трактовать, поскольку относительно АМГ в настоящее время известно, что этот гормон выделяется растущими фолликулами от стадии первичного до малого антрального, оказывает супрессивное действие на выход фолликулов из дремлющего пула, а также, что его концентрация в крови в наибольшей степени отражает овариальный резерв. При этом считается, что на количество растущих фолликулов ранних стадий (т.е. гормононезависимой и гормоночувствительной) не влияет гормональный фон организма (например, прием препаратов гормонов, эпизод ановуляции). Тем не менее результаты, подобные нашим, были получены C. Vosnakis и соавт. [17] (уменьшение сывороточной концентрации АМГ после 12 нед эффективного лечения ожирения) и E. Aghadavod и соавт. [18] (меньшие концентрации АМГ у женщин с ожирением по сравнению с контролем). В настоящее время мы не можем предложить объяснения обнаруженным фактам. В любом случае динамика концентрации АМГ при ожирении заслуживает дальнейшего исследования.

На основании полученных данных можно считать, что при планировании стратегии лечения и формулировке его ближайших и отдаленных целей в группе женщин с ожирением и овариальной дисфункцией следует ориентировать пациенток на достаточно быстрое снижение ИМТ на 2 ед. Такая степень снижения массы тела обеспечивает достоверное улучшение показателей углеводного, липидного и гормонального метаболизма, а также нормализацию менструального цикла в большинстве наблюдений. Дальнейшее плавное снижение массы тела приветствуется. В то же время, если после уменьшения ИМТ на 2 кг/м² значительных изменений в клинической картине и данных лабораторных исследований не наступило, это можно считать поводом для уточнения диагноза и приложения усилий для выявления иной причины нарушения.