Восстановление фертильности наряду с предотвращением рецидивов у больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) является значимой и сложной задачей комбинированного лечения пациенток с НГЭ, страдающих бесплодием. Стремительное развитие технологий хирургического лечения НГЭ, как и появление множества новых фармакологических средств для адъювантной (послеоперационная) гормональной терапии, не позволяют обеспечить глобальное улучшение показателей фертильности [1, 2]. Более того, несогласованность при назначении базисной гормональной терапии после хирургического лечения в амбулаторной акушерско-гинекологической практике приводит к ухудшению показателей фертильности в связи с несвоевременным назначением неэффективной терапии [3]. В настоящее время существует широкий выбор препаратов для послеоперационного лечения НГЭ: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антагонисты ГнРГ, прогестагены и пр. Несмотря на это, в большинстве случаев на амбулаторном этапе пациентки после оперативного лечения НГЭ получают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), эффективность которых при лечении НГЭ в настоящее время подвергается сомнению в связи с высокой частотой рецидивов заболевания при циклическом применении КОК [4]. Длительное использование КОК приводит к возникновению так называемых «масок ложного благополучия» эндометриоза, проявляющихся во временном уменьшении клинических проявлений, в первую очередь болевого синдрома, в период применения КОК. Учитывая вышеизложенное, необходимо оценить влияние препаратов для адъювантной гормональной терапии на показатели фертильности при комбинированном лечении больных НГЭ, а также охарактеризовать их возможный противорецидивный эффект. Источники литературы последних лет свидетельствуют о патогенетически обоснованном применении с данной целью препаратов группы агонистов ГнРГ. Однако результаты многочисленных клинических исследований показывают различную эффективность отдельных представителей данной группы препаратов (агонистов ГнРГ) в отношении показателей фертильности при лечении больных НГЭ [5]. Нами было проведено наблюдательное исследование.

Цель исследования — изучить влияние препаратов группы агонистов ГнРГ в сравнении с комбинированными диеногестсодержащими оральными контрацептивами с 30 мкг этинилэстрадиола на показатели фертильности и клинические проявления НГЭ при базисной адъювантной гормональной терапии инфертильных пациенток с НГЭ.

Задачи исследования:

1) провести ретроспективный сравнительный анализ показателей фертильности (оценить частоту наступления беременности, невынашивания, родов, а также многоплодной и эктомической беременности) в зависимости от применяемой послеоперационной гормональной терапии в естественном цикле и в циклах ЭКО у пациенток с НГЭ, страдающих бесплодием;

2) изучить клиническую эффективность противорецидивной гормональной послеоперационной терапии агонистами ГнРГ в сравнении с диеногестсодержащим комбинированным оральным контрацептивом с 30 мкг этинилэстрадиола (в клиническом режиме) у инфертильных пациенток с НГЭ;

3) оценить значение индекса фертильности (EFI) у больных НГЭ с бесплодием для индивидуального прогноза при выборе супрессивной («антигонадотропной») гормональной терапии.

Обследованы 229 пациенток с НГЭ, страдающих бесплодием, оперированных в отделении оперативной гинекологии ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта». Средний возраст пациенток 30,63±4,21 года. Период наблюдения 2 года.

Критерии включения: репродуктивный возраст, жалобы на первичное или вторичное бесплодие, диагноз НГЭ, установленный на основании лапароскопии и подтвержденный гистологическим исследованием.

Критерии исключения: предоперационная терапия гормональными препаратами (КОК, агонисты ГнРГ, диеногест и т. д.), трубный фактор бесплодия, перенесенные урогенитальные инфекции, мужской фактор бесплодия.

Основными клиническими проявлениями у инфертильных пациенток с НГЭ явились: дисменорея (83%), болевой синдром (74%), диспареуния (63%). Интенсивность болевого синдрома оценивалась в баллах от 1 до 10 по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) перед оперативным лечением, а также через 3 и 6 мес после хирургического этапа лечения.

Всем 229 больным была выполнена лапароскопия. Сочетанными показаниями для проведения операции явились: бесплодие и киста яичника (72,9%), бесплодие и наличие болевого синдрома (20,6%), бесплодие в сочетании с ретроцервикальным эндометриозом без болевого синдрома (6,5%). Интраоперационно, согласно балльной оценке по классификации R-AFS, пациентки были разделены на две группы: 1-я группа — НГЭ I—II степени; 2-я группа — НГЭ III—IV степени (рис. 1 см. на цв. вкл.).

Расчет индекса фертильности (EFI — Endometryosis fertility Index, Adamson, 2010) у больных эндометриозом для прогноза наступления беременности в сроки от 0 до 36 мес проводился на основании результатов интраоперационной оценки НГЭ в соответствии с классификацией R-AFS с учетом анамнестических данных (рис. 2).

В качестве послеоперационной (противорецидивной) терапии применялись агонисты ГнРГ (инъекции трипторелина ацетата 3,75 мг 1 раз в 28 дней) в течение 6 мес. Группу сравнения составили пациентки, которым в качестве послеоперационной терапии назначался комбинированный диеногестсодержащий оральный контрацептив с 30 мкг этинилэстрадиола на протяжении 6 мес в циклическом режиме (21—7). Контрольную группу составили пациентки, у которых послеоперационная гормональная терапия не проводилась (рис. 3). При этом основными причинами отказа от терапии явились отказ от лечения по рекомендации врача амбулаторного звена (11,8%), наступление беременности после оперативного лечения в естественном цикле (7,9%), вступление в цикл ЭКО без послеоперационной гормональной терапии (4,8%).

Анализ частоты рецидивов НГЭ проводился в сроки от 0 до 12 мес после окончания гормономодулирующей противорецидивной терапии. У 94 (41%) больных в связи с рецидивом НГЭ была выполнена повторная (second-look) лапароскопия. При этом показаниями для повторной лапароскопии явились: рецидив эндометриоидных кист яичников (28,4%), болевой синдром (9,2%), ретроцервикальный эндометриоз (3,5%). При повторном вмешательстве проводилась оценка степени НГЭ по классификации R-AFS. По динамике показателей балльной оценки R-AFS после повторной лапароскопии оценивалась эффективность противорецидивной терапии. У больных с глубоким инфильтративным эндометриозом в качестве показателя эффективности послеоперационной терапии было принято считать наличие/отсутствие эндометриоидных инфильтратов при повторной лапароскопии.

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 2, частота наступления беременности в естественном цикле после терапии агонистами ГнРГ (трипторелин 3,75 мг) сопоставима с таковой у пациенток, не получавших послеоперационную гормономодулирующую терапию, что не противоречит результатам исследований, опубликованных в 2014 г. (ESHRE). Однако частота невынашивания беременности среди пациенток без послеоперационной терапии в 3 раза выше, чем в группе больных, получавших терапию агонистами ГнРГ. Полученные нами результаты находят подтверждение в сообщениях [6]. Наименьшей частотой наступления беременности и наиболее высокой частотой рецидивов НГЭ характеризуется группа больных, получавших в качестве послеоперационной терапии комбинированный диеногестсодержащий контрацептив с 30 мкг этинилэстрадиола в циклическом режиме. Потенциирующий эффект КОК в развитии инфильтративного эндометриоза находит отражение в работах [8, 9].

Сравнительный анализ результатов эффективности комбинированного лечения (хирургическое лечение в сочетании с послеоперационной гормономодулирующей терапией) был проведен у 94 (41%) пациенток при повторной лапароскопии (табл. 3). Общий балл R-AFS при повторной лапароскопии составил 43,76±2,18 и в 1,5 раза превышал общий балл, рассчитанный при первичной лапароскопии (рис. 4).

Полное отсутствие макроскопических проявлений НГЭ при проведении повторных лапароскопий отмечено у 25 (4,7%) больных. У 12 (5,2%) из числа пациенток с безрецидивным течением НГЭ проводилась адъювантная гормональная терапия агонистами ГнРГ, у 6 (2,6%) — назначался диеногестсодержащий комбинированный оральный контрацептив с 30 мкг этинилэстрадиола (рис. 5, 6, см. на цв. вкл.).

Важно отметить, что рецидивы НГЭ после циклического применения КОК во всех случаях сопровождались наличием эндометриоидного инфильтрата при повторной лапароскопии на фоне полного их отсутствия при проведении первой лапароскопии. В одном из метаанализов, проведенном в 2011 г., было показано, что у 95% больных, получавших КОК в связи с тяжелой дисменореей, впоследствии был диагностирован глубокий инфильтративный эндометриоз [8]. В то же время у пациенток, получавших агонисты ГнРГ после хирургического лечения НГЭ, при выполнении повторной лапароскопии рецидива инфильтративного эндометриоза и/или образования эндометриоидного инфильтрата de novo (вновь) отмечено не было.

При оценке выраженности болевого синдрома отмечено уменьшение частоты возникновения боли в 2 раза, а также уменьшение интенсивности боли в 3 раза через 6 мес после курса терапии агонистами ГнРГ (трипторелин 3,75 мг) (табл. 4). В группе сравнения и в контрольной группе отмечено двукратное увеличение частоты болевого синдрома через 6 мес после операции. Интенсивность боли в группе пациенток, получавших диеногестсодержащий КОЕ с 30 мкг этинилэстрадиола в циклическом режиме, через 3 мес после операции имела тенденцию к уменьшению, однако спустя 6 мес после операции отмечено усиление болей в 1,5 раза относительно исходного значения (рис. 7).

Как следует из рис. 7, уменьшение интенсивности болевого синдрома при использовании КОК в циклическом режиме носит временный характер по сравнению с группой больных НГЭ, получавших агонисты ГнРГ. После окончания терапии отмечено усиление болевого синдрома относительно исходного уровня, который имел место до комбинированного лечения эндометриоза с применением КОК. В то же время после окончания курса терапии агонистами ГнРГ не было отмечено усиления болевого синдрома ни у одной пациентки. Полученные нами результаты не противоречат обсуждаемым в последние годы данным литературы о том, что применение комбинированных контрацептивов сопровождается временным уменьшением болевого синдрома (дисменореи, диспареунии, диффузной тазовой боли) при эндометриозе и маскирует симптомы заболевания, что приводит к отсрочке постановки диагноза (хирургический) и дальнейшему погрессированию заболевания [9].

Результаты, представленные в табл. 5, показали, что индекс фертильности был сопоставим в исследуемых группах пациенток.

Среднее значение индекса фертильности у больных НГЭ в общей группе составило 7,04±0,18 и соответствовало прогнозируемой частоте наступления беременности (32%) в течение 12 мес и достоверно не превышало частоту наступления беременности в общей группе (28,8%).

Использование агонистов ГнРГ после оперативного лечения НГЭ позволяет снизить частоту невынашивания беременности, а также частоту и тяжесть рецидивов НГЭ. Применение агонистов ГнРГ приводит к достоверному уменьшению частоты и интенсивности болевого синдрома. При этом данная терапия не приводит к уменьшению частоты наступления беременности в естественном цикле по сравнению с пациентками, не получавшими послеоперационную гормональную терапию.

Определено, что у больных НГЭ, не получающих гормональную послеоперационную терапию, частота невынашивания беременности значительно выше. Использование диеногестсодержащего комбинированного контрацептива с 30 мкг этинилэстрадиола в циклическом режиме после оперативного лечения НГЭ характеризуется высокой частотой и степенью тяжести рецидивов заболевания. Полученные данные показывают нецелесообразность применения комбинированных контрацептивов в циклическом режиме у больных НГЭ. В настоящее время невозможно исключить вероятность того, что защитный эффект КОК (вре´менное уменьшение болевых симптомов) при эндометриозе приводит к отсрочке (хирургическая) оценки заболевания [9]. Известно, что комбинированные контрацептивы снижают выработку эндогенного эстрадиола за счет антигонадотропного действия, при этом вопрос заключается в том, не будет ли эстрогенный компонент стимулировать прогрессирование заболевания. Поэтому, с нашей точки зрения, вопрос о минимальной дозе эстрогенного компонента в составе комбинированных контрацептивов у больных НГЭ также имеет принципиальное значение. При решении вопроса выбора длинного протокола ЭКО с агонистами ГнРГ/применения агонистов ГнРГ с последующим планированием беременности в естественном цикле в качестве одного из прогностических факторов возможно рассматривать индекс фертильности (EFI). Однако данный вопрос требует дополнительного изучения и установки числовых коридоров для выбора наиболее эффективной схемы терапии.

Статья поступила 17.12.14.