Посвящается светлой памяти профессора Николая Ивановича Волкова

Проблема возникновения спаечного процесса в брюшной полости имеет двоякий характер. Это внеятрогенные (стресс, инфекция, травмы) или ятрогенные (хирургические) воздействия, приводящие к образованию спаек в брюшной полости, выявляемые при обследовании или хирургической диагностике. Все эти особенности образования спаек объединяются в общую проблему, но имеют разный генез. Ятрогенные и внеятрогенные индукции спайкообразования основаны на способности брюшины реагировать на повреждения и тем самым создавать условия для ограничения распространения патологического процесса.

Различные классификации послеоперационного спаечного процесса отражены в обзоре Л.В. Адамян и соавт. [1] в 2013 г. В этом очень важном положении, позволяющем проводить исследования в едином стандартном информационном поле, нет единого понимания как среди исследователей, так и среди клиницистов. Следует согласиться с мнением авторов обзора о том, что необходимо изучать новые точки понимания и искать новые «ключи» для разностороннего решения проблемы.

При анализе 537 работ, отраженных в поисковой системе PubMed по разделу «adhesion», было выбрано 25 работ, имеющих статистически значимые различия в представленных результатах (р<0,001) и высокий индекс международного цитирования.

Цель обзора — обобщение данных литературы и собственных результатов по вопросам патогенетических механизмов формирования спаек и преобразования их в спаечный процесс у больных с инфламаторной реакцией без эндометриоза и с эндометриозом.

В 2001 г. В.А. Бурлевым и соавт. [26] на 1-м Нордическом конгрессе по изучению эндометриоза (Стокгольм, Швеция) были приведены доказательства того, что ангиогенные факторы роста участвуют в формировании патологии брюшины. Показано, что выраженность сосудов в тазовой брюшине была значительно выше, чем во внетазовой брюшине, в пролиферативную фазу менструального цикла. Не установлено различий между выраженностью сосудов в секреторную фазу менструального цикла. Экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сосудах была значительно выше в тазовой брюшине по сравнению с внетазовой брюшиной в обеих фазах менструального цикла.

В последующем нами интенсивно проводились исследования роли факторов роста, цитокинов и других факторов сигнальных путей реализации ответной реакции брюшины на повреждение. Эти результаты приведены в таблице.

Свойства тазовой и внетазовой брюшины [16]. Брюшина — это замкнутый серозный мешок, состоящий из двух листков — париетального и висцерального. В онтогенезе брюшина развивается из мезодермального зародышевого листка, из его части — спланхнотома, причем париетальная и висцеральная части брюшины формируются из разных листков спланхнотома. Гистологически брюшина представлена несколькими слоями: поверхностным — мезотелий, затем слоями соединительной ткани — коллагеновым, эластическим, причем у женщин преобладают эластические волокна. Брюшина не имеет собственных сосудов и кровоснабжение осуществляется за счет того органа, который она покрывает. Основную роль в резорбции жидкости из брюшной полости играют лимфатические лакуны брюшины диафрагмы. Разреженность волокнистых структур брюшины способствует резорбции жидкости, особенно выраженной в малом тазу и в области диафрагмы. Универсальной физиологической реакцией брюшины на повреждение или деструкцию является процесс спайкообразования. При этом развивающаяся гипоксия стимулирует фибробласты, которые синтезируют коллаген [18].

Спайка малого таза является производным соединительной ткани. Роль фактора роста соединительной ткани и его участие в формировании спаек доказаны [42]. Гистопатологическая структура спаек представлена мононуклеарными клетками, фибробластами, адипоцитами, эндотелиальными клетками сосудов, а также коллагеновыми волокнами, находящимися в определенном соотношении [24].

Неповрежденная брюшина — мощный барьер для инвазии клеток. Фактором, значительно облегчающим приживление клеток эндометрия на брюшине, является отсутствие целостности мезотелия [44]. Препятствием развития клеток на брюшине служит перитонеальная жидкость (ПЖ), которая представляет собой транссудат, образованный из секрета брюшины, фолликулярной жидкости, секрета из полости матки и маточных труб [36]. Наибольшее значение имеют перитонеальные макрофаги (ПМ), поскольку их количество и функциональная активность увеличены у женщин с эндометриозом за счет заброшенной в брюшную полость менструальной крови. Они могут влиять непосредственно на брюшину через тканевый ингибитор металлопротеиназ, регулируя процесс внедрения клеток [28, 30]. ПМ наряду с клетками эндометриоидных гетеротопий активно продуцируют СЭФР, эпидермальный фактор роста, цитокины, трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста [39]. Обнаружение СЭФР и основного фактора роста фибробластов в тазовых спайках является доказательством роли факторов роста в осуществлении васкуляризации и развития спаек [47].

Повышенная ангиогенная активность перитонеального окружения лежит в основе успешной имплантации эндометрия в брюшной полости. ПЖ у больных с эндометриозом повышает пролиферативную активность клеток стромы эндометрия и стимулирует в хорион-аллантоисной мембране образование новых кровеносных сосудов [38].

Специфические особенности брюшины и ее резистентность к повреждающим факторам создают условия для элиминации клеток из брюшной полости при физиологических условиях. Отсутствие собственной сосудистой системы, постоянный контакт с ПЖ и ее содержимым, наличие патологических процессов в малом тазу и в репродуктивных органах приводят к накоплению факторов, способствующих возникновению повреждений естественных регуляторных систем. Ретроградный заброс менструальной крови, наряду с измененными механизмами естественной резистентности, поддерживаемый каскадом различных медиаторов, способствует нарушению свойств мезотелия и тем самым запускает процесс развития спаек и эктопического эндометрия.

Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики [4]. Интактная брюшная полость содержит 3—50 мл ПЖ с pH 7,5—8,0, обладает выраженными буферными свойствами, содержит протеины, включая большое количество фибриногена и разнообразные свободно-флоттирующие клетки (макрофаги, лимфоциты, эозинофилы и десквамированные мезотелиальные клетки) [34].

Брюшина — естественная мембрана, через которую происходит пассивный диализ различных веществ, при этом молекулы с низкой молекулярной массой (мочевина и электролиты) диффундируют достаточно быстро, а диффузия веществ с молекулярной массой более 100 000 Д происходит очень медленно [35]. Брюшина не имеет собственных сосудов, и кровоснабжение осуществляется за счет того органа, который она покрывает. Площадь брюшины равна поверхности кожного покрова и составляет около 2 м².

Основополагающую роль в формировании спаек играет поверхностный слой брюшины. Особое значение имеют две основные особенности: ее хрупкость и однородность, а также относительно быстрая способность к регенерации, независимо от размеров повреждения. Заживление ран брюшины после хирургической травмы, как и ее реакция на воспаление или ирригацию, начинается с коагуляции, которая реализуется посредством множества химических сигналов, проявляющихся каскадом реакций. Наиважнейшие клетки, участвующие в данном процессе: полиморфно-ядерные лейкоциты и макрофаги, мезотелиальные клетки. После механического повреждения макрофаги проявляют повышенную фагоцитарную, «дыхательную» и секреторную активность и через 5 дней являются основными клеточными компонентами популяции лейкоцитов. Макрофаги также способствуют миграции новых мезотелиальных клеток к поврежденной поверхности. Именно эти новые клетки формируют небольшие «островки» на поврежденной поверхности, а затем и тонкие пласты из мезотелиальных клеток. Через 5—7 дней после повреждения реэпителизация заканчивается.

Классический путь активации образования спаек по R. Buckman и соавт. [27] основан на том, что внешние факторы, приводящие к травме брюшины, ее абразии и ишемии, стимулируют местную депрессию активности перитонеального активатора плазминогена. Длительное угнетение перитонеального фибринолиза является унифицированным механизмом формирования спаек, но эти данные не объясняют депрессию активности перитонеального активатора плазминогена и, следовательно, не соответствуют современным представлениям о природе инфламаторных реакций организма.

Предшественником спаек является матриксный гелевый фибрин, который формируется на нескольких этапах: образование и инсолюбилизация фибринового полимера, взаимодействие с фибронектином и аминокислотами. Близкое расположение двух и более поврежденных поверхностей в брюшной полости или малом тазу является фактором, способствующим формированию спаек. Именно поэтому все усилия по профилактике спаечного процесса направлены на поиск средств, способствующих «разделению» и удалению друг от друга поврежденных областей, а также возможности повышения фибринолиза [45, 48].

Наиболее значимая в настоящее время гипотеза образования спаек связана не с повреждением серозной мембраны (брюшины), а с изменениями процессов ангиогенеза сосудов предлежащих тканей. Попытка сопоставления краев травмированной брюшины приводит к увеличению степени спаечного процесса за счет повышения количества травмированных сосудов, увеличению гипоксии за счет избыточного натяжения. Доказательством этого являются данные о том, что незашитый дефект серозного слоя кишки сопровождается образованием спаек в 31% случаев, при этом после его ушивания спайки формируются в 79% случаев [43]. Попытки хирургов прикрывать перитонеальный дефект какой-либо тканью также приводили к снижению фибринолитической активности и формированию спаек.

Наличие интраперитонеальной крови способствует образованию спаек, однако до настоящего времени механизмы их формирования в этом случае остаются неизвестными. В эксперименте показано, что в присутствии преформированных сгустков крови в брюшной полости объемом 10 мл через неделю у мышей регистрируется спаечный процесс, а при объеме сгустков 2 мл формирования спаек не отмечено, если не присутствовал фактор «высушивания» перитонеальной поверхности или хирургического повреждения тканей [40].

Спайки в брюшной полости являются не рубцовой тканью, а активным васкулярным образованием, способствующим адекватному кровоснабжению поврежденного органа и покрывающей его брюшины. При этом особое значение имеет повреждение не самой брюшины, а сосудов подлежащих тканей. В формировании спаек принимают активное участие ангиогенные факторы роста, которые контролируют их формирование и адекватное кровоснабжение [4].

Систематический анализ методов профилактики и лечения спаечного процесса, проведенный нами в 2009 г. (а это актуально и к настоящему времени), показал, что они не являются эффективными. Все это требует проведения дальнейших исследований для повышения действенности противоспаечных мероприятий с учетом данных о роли регуляции ангиогенеза в формировании спаек [4].

Роль фенотипических особенностей недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани у пациенток с тазовыми перитонеальными спайками [3]. Фенотип — это особенности строения и жизнедеятельности организма, обусловленные взаимодействием его генотипа с условиями среды. Склонность к формированию спаек является генофенотипически обусловленной и одним из вариантов недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани.

Фибробласты спаек имеют определенный фенотип. По сравнению с нормальными фибробластами в них регистрируется повышенный уровень коллагена I, фибронектина, матриксной металлопротеиназы-1, тканевой металлопротеиназы-1, интерлейкина (ИЛ)-10 и сниженный уровень тканевого плазминогена [41].

Собственный анализ фенотипических особенностей дисплазии соединительной ткани у 200 пациенток с 1—4-й стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу позволил установить, что у пациенток с 1—2-й стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу наиболее часто (около 70%) выявлялся фенотип в виде повышенной диспластической стигматизации. У 50% больных было выявлено от 3 до 5 признаков, свидетельствующих о дисфункции соединительной ткани, но не было зафиксировано наличие элерсоподобного фенотипа. Среди пациенток со спайками 3—4-й стадии у 50% выявлялось более 6 фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани, а элерсоподобный фенотип был зафиксирован у 9%.

Установлено, что увеличение распространенности спаечного процесса сочетается с одновременным увеличением частоты и выраженности внешних фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани. Результаты анализа согласуются с собственными результатами и с данными литературы о роли наследственных факторов в патогенезе спаечного процесса в малом тазу и уточняют механизмы его формирования с учетом патологии субстрата — соединительной ткани, составляющей основу для проявления патологического ангиогенеза [22].

Роль воспалительно-ангиогенного стресса на основе молекулярной и биологической характеристики спаек малого таза [7]. Нами в 2011 г. был представлен обзор с включением 834 источников литературы и 54 публикаций, посвященный спайкам малого таза. Проанализирован материал по разделам: общая характеристика состояния брюшины и спаек, воспалительный стресс, ангиогенный стресс, пролиферативный стресс и иннервационный стресс.

Проведенный систематический анализ молекулярных и биологических данных показал, что воспалительно-ангиогенный стресс, или ответная реакция брюшины на различные раздражители, составляет основу патологического процесса, приводящего к образованию спаек. Наличие воспалительной реакции на брюшине и переход к ангиогенному стрессу сопровождаются глубокими пролиферативными и иннервационными изменениями. Закрепление и дальнейшее развитие каскада ангиогенного стресса приводят к активации пролиферативного и иннервационного стресса, что усиливает тяжесть повреждений, развития патологии, хронизации, и к нарушению функции жизненно важных органов. Возникновение порочного круга и каскада взаимоподдерживающих стрессорных ситуационных изменений в конечном итоге приводит к спаечной болезни и инвалидизации больных [7].

Роль системного и локального ангиогенеза у женщин с бесплодием и спаечным процессом в полости малого таза [12]. В настоящее время доказано и подтверждено в экспериментах на животных изменение состояния ангиогенеза, точнее, его повышение, или проангиогенный сдвиг, при формировании спаек. При этом максимальная степень активности перитонеального ангиогенеза была зарегистрирована в промежутке между 8-м и 12-м днем после травматизации, параллельно со снижением и перераспределением степени спаечного процесса [23].

Для образования спайки необходим должный уровень ангиогенеза для адекватного кровоснабжения «плюс-ткани», однако знание этого факта не объясняет различные реакции организма на повреждающее действие внешних факторов в виде формирования спаечного процесса различной степени выраженности. Нарушения ангиогенеза влияют на состояние соединительной ткани по принципу «обратной связи» и находятся в состоянии дисрегуляции у пациентов со смешанными формами заболеваний соединительной ткани. Более высокий уровень СЭФР выявлен у пациенток с более тяжелыми формами [33].

Проведен анализ собственных результатов исследования системного, локального ангиогенеза и пролиферации клеток эндотелия сосудов в спайках брюшины малого таза в зависимости от стадии их распространенности у 170 пациенток с бесплодием и тазовыми перитонеальными спайками (ТПС), верифицированными при проведении лечебно-диагностической лапароскопии. Показано, что у больных с 1—2-й стадией наблюдаются начальные признаки изменений ангиогенеза на системном и локальном уровне. У больных с 3—4-й стадией эти нарушения достигают существенных значений. Выраженное влияние на стадии образования спаек оказывает ПЖ, в которой обнаружены наиболее достоверно значимые ангиогенно-зависимые изменения у больных с 3—4-й стадией. Установленные нарушения сопровождаются снижением антиангиогенной активности. Выявленные различия в выраженности процессов ангиогенеза и пролиферации в сосудах спаек малого таза доказывают участие ангиогенеза в образовании спаек [12].

Ангиогенез и пролиферация в спайках малого таза у больных с перитонеальной формой эндометриоза [9]. В 2011 г. было проведено изучение состояния ангиогенеза и пролиферации в сосудах перитонеальных спаек у больных с перитонеальной формой эндометриоза, спаечным процессом в малом тазу и бесплодием, в сравнении с группой больных с бесплодием, перитонеальными спайками и без эндометриоза. В исследование были включены 77 пациенток, получивших хирургическое лечение по поводу бесплодия, для разработки рабочей гипотезы.

Известно, что все базальные мембраны (БМ) в организме человека являются двухслойными (БМ 1-го типа), за исключением капилляров почечного клубочка, где БМ трехслойная и клетки располагаются по обе стороны (БМ 2-го типа). Схожесть строения БМ брюшины и сосудов позволяет предложить объединенную модель повреждения сосудов и брюшины. Ответная реакция брюшины и сосудов на повреждения может быть одинаковой или близкой по своим проявлениям. Наблюдаемое усиление ангиогенной и пролиферативной активности в сосудах спаек брюшины свидетельствует о возможности объединения этих процессов за счет универсальности строения БМ брюшины и сосудов. Следовательно, БМ 1-го типа под действием повреждающих факторов инфламаторного стресса и активности эктопического эндометрия могут приобретать признаки как 1-го, так и 2-го типа.

Спайки, как и эндометриоидные гетеротопии, имеют «эволюционный» признак, проявляющийся во времени от начала заболевания до его реализации. Подобие Б.М. сосудов и брюшины объясняет рост и развитие спаек как ангиогенных образований, являющихся основой для динамических процессов заживления и ремоделирования, а не представляющих собой инертную фиброзную ткань. Существенную роль в образовании спаек и в их «эволюционных» преобразованиях как ангиогенных играют состояние и патологическая активность поврежденных органов (сальпингит, оофорит, пиосальпинкс, сальпингоофорит) и тканей (эндометрит, эндометриоидные гетеротопии, эндометриоидные кисты), оказывающих влияние непосредственно или опосредованно через ПЖ [9].

Ангиогенная активность и апоптоз в тазовой и внетазовой брюшине у больных с перитонеальной формой генитального эндометриоза [11]. Известно, что эндометриоз чаще локализуется в нижних отделах брюшной полости, и это обусловлено седиментацией и имплантацией клеток эндометрия, проникших через маточные трубы. Брюшина, покрывающая органы малого таза, в значительной степени меньше васкуляризована в сравнении с мезотелием, покрывающим верхние отделы брюшной полости. Возможно, вследствие этого она более восприимчива к приживлению чужеродной ткани и врастанию в нее сосудов именно в нижних отделах брюшной полости. Потенциал для приживления после пересадки аутобрюшины у животных выше в висцеральном листке брюшины по сравнению с париетальным листком [46].

Учитывая, что приживление и рост эктопического эндометрия тесно связаны с ангиогенезом и апоптозом, было выполнено исследование с включением 31 больной с перитонеальной формой эндометриоза [11]. Показано, что митотическая активность в железистом эпителии эктопического эндометрия при перитонеальном эндометриозе связана с ангиогенной и апоптотической активностью в сосудах и строме тазовой брюшины, как и с повышенным уровнем СЭФР-А в ПЖ и сыворотке крови. Повышение ангиогенеза и снижение апоптоза в тазовой брюшине напрямую зависят от пролиферативной и ангиогенной активности эктопического эндометрия. При низкой пролиферативной активности и ангиогенезе эктопического эндометрия эти процессы сочетаются на тазовой брюшине с неактивным ангиогенезом и высоким апоптозом. Полученные данные раскрывают патогенетическую роль тазовой брюшины по отношению к внетазовой в пролиферации желез эктопического эндометрия и его сосудов. Следовательно, развитие эктопического эндометрия и образование спаек у больных с перитонеальной формой генитального эндометриоза основаны на близких или совпадающих патогенетических механизмах, связанных с повреждением сосудов брюшины [10, 11].

Доказательства роли системного и локального ангиогенеза при хроническом эндометрите у больных с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции [14, 17]. Ангиогенез на фоне воспаления и, следовательно, повреждение сосудистых терминалей при хроническом эндометрите (ХЭ) сопряжены с дисбалансом капилляров и мелких сосудов (артериол и венул), что приводит к тканевой гипоксии и дисбалансу ангиогенных факторов. Нарушение регуляторных механизмов вызывает дестабилизацию сосудистой сети эндометрия и неполноценную трансформацию слизистой матки в течение менструального цикла. Доказана роль патологической экспрессии ангиогенных факторов и, в частности, рСЭФР Р-2 в происхождении дисфункциональных маточных кровотечений [25], что характерно для клинической картины ХЭ.

Были изучены клинико-ангиогенные показатели у 54 больных с ХЭ в зависимости от эффективности физиолечения. Исходно пониженные соотношения рСЭФР-Р1 и рСЭФР-Р2 к концу периода последействия не достигли нормативных показателей, но их значения достоверно изменялись в сторону физиологических. Клиническая эффективность импульсной электротерапии составила 83%, частота наступления маточной беременности в течение 1 года после терапии составила 33% от общего числа пациенток. Репродуктивная функция у женщин с привычной потерей беременности восстановилась у 82%. Улучшение ультразвуковой структуры эндометрия отмечено у 93% пациенток. Следовательно, импульсная электротерапия влияет на состояние ангиогенеза на системном уровне у больных с ХЭ и нарушением репродуктивной функции и способствует ее восстановлению.

Изменения показателей ангиогенеза в цервикальном канале не являются локальными и в случае выделения секрета из матки. Это предположение основывали на результатах диагностического значения маркеров ангиогенеза в цервикальной слизи у больных с аденомиозом [15]. Изучено содержание ангиогенных маркеров в цервикальной слизи у 74 больных с ХЭ и нарушением репродуктивной функции [14]. Показано, что применение импульсной электротерапии оказывает благоприятное воздействие на соотношение про- и антиангиогенных маркеров в цервикальной слизи у больных с Х.Э. Увеличение концентрации СЭФР-А в цервикальной слизи у пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции свидетельствует об усилении проангиогенного компонента на локальном уровне. Повышение содержания обоих типов растворимых рецепторов к СЭФР-А является компенсаторной реакцией для сохранения баланса про- и антиангиогенных маркеров, приводящей к проявлению стабильности физиологических соотношений рСЭФР -Р1/СЭФР-А и рСЭФР -Р2/СЭФР-А на локальном уровне.

Роль ангиогенно-воспалительного стресса у больных с хроническим рецидивирующим сальпингоофоритом [2]. Представление о воспалении как о системном процессе, всегда индуцирующем комплекс ответных реакций на уровне макроорганизма даже при наличии четко ограниченного очага, во многом связано с открытием комплекса белков острой фазы. Синтез этих белков, активирующийся под действием провоспалительных цитокинов, представляет собой универсальную защитную реакцию. Многообразие белков острой фазы связано с многокомпонентностью формирования воспалительного ответа, поэтому в их число входят разнообразные вещества из различных групп [22].

В 2011 г. нами было проведено наблюдение за 102 больными с хроническим рецидивирующим сальпингоофоритом для доказательства роли ангиогенно-воспалительного стресса, сопровождающегося изменениями показателей системного ангиогенеза, белков острой фазы и продуктов деструкции тканей. В ходе исследования, в соответствии с предложением проф. В.А. Бурлева и проф. Anders Larsson (Department of Medical Sciences, Section for Clinical Chemistry, Uppsala University, Уппсала, Швеция), пациентки были разделены на две подгруппы в зависимости от исходных показателей белков острой фазы воспаления.

Была разработана модель влияния воспалительного стресса на ангиогенез. Под действием совокупных повреждающих факторов возникает и проявляет себя воспалительный стресс как ответная реакция организма. В этот процесс вовлекаются: белки острой фазы, каскад цитокинов, оксидативный стресс, продукты деструкции тканей и ангиогенез с активацией проангиогенного компонента и ингибицией антиангиогенного. Несомненно, что такими веществами, обладающими про- и антиангиогенными свойствами, являются продукты деструкции тканей и протеолиза. Модулирование и моделирование межцеллюлярного матрикса под действием избыточного ангиогенеза приводят в организме к нарушению функции органов, систем и тканей. Контрольным звеном для критической конверсии острофазного ответа в хроническую фазу воспаления является соотношение между продуктами деструкции тканей и протеолиза и ангиогенезом. В то же время ангиогенез способствует как локализации воспалительного стресса и купированию при остром воспалении, так и его поддержке при хронизации процесса [2].

Роль про- и антиинфламаторной активности у больных с перитонеальной формой эндометриоза и спайками брюшины малого таза [8]. В 2011 г. на основании собственных исследований в 2001—2010 гг. при эндометриозе была разработана рабочая гипотеза о схожести строения БМ брюшины и сосудов, что позволило предложить объединенную модель повреждения сосудов и брюшины [9]. Для подтверждения модели проведено наблюдение за 77 пациентками репродуктивного возраста (хирургическое лечение по поводу бесплодия). Результаты исследований подтвердили объединенную модель повреждения сосудов и брюшины и явились основанием для разработки новой модели влияния воспалительного стресса на образование спаек с преимущественно ангиогенной реакцией при эндометриозе и преимущественно воспалительной реакцией без эндометриоза.

Следовательно, про- и антиинфламаторная активность в сыворотке крови, ПЖ и в клеточных структурах спаек брюшины малого таза имеет выраженные изменения на системном и локальном уровне у больных с воспалением и без эндометриоза по сравнению с больными с эндометриозом и без воспаления. На выраженность образования спаек оказывают влияние «лиганд-рецепторные» ассоциации для систем: ИЛ-1α — ИЛ-1Рα, ИЛ-6 — ИЛ-6Рα, sgp130 — gp130. Наиболее значимым является снижение экспрессии ингибитора воспаления SOCS1 в клеточных структурах спаек без эндометриоза. Установленные изменения на системном и тканевом уровне про- и антиинфламаторных факторов позволяют выделить спайки следующих типов: 1-й тип — с преобладанием ангиогенной реакции; 2-й тип — с преобладанием воспалительной реакции; 3-й тип — с признаками ангиогенной и воспалительной реакции (смешанный тип). Выделение трех типов спаек расширяет представление о патогенезе этого состояния, классифицирует его и позволяет таргетно осуществлять хирургическое и медикаментозное воздействие. Так, проведение антиангиогенной терапии при 1-м типе является эффективным, при 2-м типе целесообразно применение противовоспалительной терапии, при 3-м типе наибольший эффект может быть получен при сочетании антиангиогенной и противовоспалительной терапии. Отсутствие в настоящее время такой дифференцировки создает основу для эмпирического назначения лекарств и их низкой эффективности.

Системные и локальные изменения про- и антиинфламаторной активности у больных с различными стадиями распространенности тазовых перитонеальных спаек и бесплодием [13]. Восприимчивость к инфекциям половых органов, а также формирование трубного фактора бесплодия определяются наличием или отсутствием определенных генов, которые уже обнаружены [37]. Адекватное распознавание инфекционного агента клетками генитального тракта является защитной реакцией организма и предотвращает формирование трубного фактора бесплодия [29].

В 2012 г. нами представлены данные по оценке состояния про- и антиинфламаторной активности в сыворотке крови, ПЖ и клеточных структурах спаек брюшины малого таза у больных с эндометриозом [8]. Однако в этих исследованиях не выделялись стадии развития «постинфекционных» спаек.

Для этих целей было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование больных с различной степенью распространенности «постинфекционных» тазовых спаек с учетом про- и антиинфламаторной активности в сыворотке крови, ПЖ и клеточных элементах спаек тазовой брюшины. Под наблюдением находились 170 больных с «постинфекционными» тазовыми перитонеальными спайками различных стадий распространенности, верифицированными при лечебно-диагностической лапароскопии, проведенной по различным показаниям.

Изменение фенотипических свойств клеток мезотелия и ремоделирование ангиогенеза предлежащих тканей к брюшине могут быть индуцированы различными причинами. В зависимости от этих сочетаний возникают и проявляются клинические формы «постинфекционного» спаечного процесса от 1-й до 4-й стадии распространенности и локализации. К факторам индукции роста спаек следует отнести чувствительность брюшины к гипоксии и проявлению цепных реакций гипоксического воспаления. Недостаток антиинфламаторной активности в собственных клеточных структурах брюшины и вследствие этого формирование и прохождение сигналов, связанных с семейством цитокинов ИЛ-6, неадекватно. Это еще один из характерных признаков, обусловливающих образование спаек [13].

Антиангиогенная терапия для профилактики и лечения спаечного процесса в малом тазу [5]. Универсальной реакцией брюшины на повреждение или деструкцию является образование спаек на фоне развивающейся гипоксии с одновременной стимуляцией фибробластов, которые продуцируют коллаген. В этом контексте гипоксия также может рассматриваться как фактор, влияющий на синтез тканевого и сывороточного СЭФР, и, как следствие, начало активации неоангиогенеза и ангиогенеза, необходимого для формирования спаек.

Проведенный нами анализ данных литературы в контексте антиангиогенных свойств используемых технологий и препаратов показал новые возможности патогенетического воздействия на формирование спаек в малом тазу. Это достигается путем применения техники лапароскопии, использования фармакологических агентов и барьерных адъювантов, прямо или косвенно воздействующих на ангиогенез. На необходимость применения антиангиогенной терапии в гинекологии В.А. Бурлевым и соавт. [6] указывалось в 2005 г.

Обоснованное использование антиангиогенных препаратов для предоперационной подготовки и в программе послеоперационного ведения необходимо для профилактики рецидивирования спаечного процесса, т. е. формирования спаек de novo. Особенно значимым представляется комбинированное назначение растворов для интраоперационной обработки брюшной полости в сочетании с последующим пероральным или парентеральным приемом препаратов, обладающих антиангиогенными свойствами.

Анализ отдаленных результатов лечения больных с тазовыми перитонеальными спайками (ТПС) [21]. Критерием эффективности лечения больных с бесплодием и спаечным процессом в малом тазу может являться только наступление маточной беременности, а свидетельством эффективности лечения тазовых перитонеальных спаек — результаты контрольной лапароскопии, доказывающей их отсутствие либо снижение степени выраженности. В 2011 г. нами был проведен критический анализ отдаленных результатов лечения пациенток с ТПС и бесплодием. Для оценки результатов (наступление маточной беременности) проанализирована эффективность лечения у 140 пациенток с ТПС и бесплодием, которым была проведена лапароскопия в сочетании с гистероскопией. Показано, что наступление маточной беременности у пациенток с ТПС после хирургического лечения не превышает 25%.

Патогенетическая профилактика рецидива спаечного процесса в малом тазу [19]. Идеальный «барьер» должен обладать антиинфламаторными свойствами, не являться иммуногенным, находиться в брюшной полости на время ремезоэпителизации, локализоваться в нужном месте без использования швов, оставаться активным в присутствии крови и полностью биологически разрушаться в конце своего действия. С учетом данных о роли ангиогенеза в формировании спаек барьерный адъювант также должен иметь антиангиогенные свойства. Однако препарата, удовлетворяющего всем необходимым условиям, не найдено. Эффективность применения нестероидных противовоспалитетельных препаратов при спайках не доказана [31].

S