В настоящее время основным и наиболее значимым фактором, определяющим перинатальную смертность, частоту акушерских и гинекологических осложнений, а также скорость прогрессирования сосудистых осложнений у беременных с сахарным диабетом (СД), является степень компенсации углеводного обмена с первых дней беременности. Проспективное кооперированное исследование DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) показало, что беременность у женщин с СД 1 типа значительно повышает риск развития и прогрессирования микрососудистых осложнений основного заболевания (ретинопатия, нефропатия) [8, 9]. В связи с вышеизложенным, женщины с СД нуждаются в тщательном планировании беременности с использованием современных высокоэффективных методов управляемой контрацепции, к которым в настоящее время относятся гормональные и внутриматочные методы коррекции фертильности. Однако среди женщин с СД наиболее популярны малоэффективные барьерные и естественные методы контрацепции (64%), в то время как гормональные контрацептивы используют лишь 10% женщин с СД (в основном короткими курсами, с лечебной целью). Это приводит к тому, что 60% беременностей у данной категории больных оказываются незапланированными; 48% из них заканчиваются медицинским абортом, который у каждой второй женщины вызывает декомпенсацию СД, у 56% осложняется кровотечением и у 17% - воспалением матки и придатков [2, 5].
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) характеризуются высокой контрацептивной надежностью, хорошей переносимостью, доступностью и простотой применения, обратимостью действия (у большинства женщин фертильность восстанавливается в течение 1-12 мес после прекращения приема). Они обеспечивают адекватный контроль менструального цикла и ряд других лечебных и профилактических эффектов. К недостаткам применения КОК относятся необходимость мотивации женщины и самодисциплины, а также ограничения к применению, обусловленные состоянием здоровья.
Согласно рекомендациям ВОЗ (2009 г., 4-е изд.), КОК абсолютно противопоказаны при выраженных сосудистых осложнениях диабета или продолжительности СД более 20 лет (3-й и 4-й класс приемлемости использования КОК), а у женщин с СД без выраженных микро- и макрососудистых осложнений и некурящих преимущества применения КОК превалируют над их риском (2-й класс приемлемости использования КОК) [4, 10].
По данным зарубежных исследователей [6, 7], при использовании высокодозированных КОК (с содержанием этинилэстрадиола >35 мкг) или КОК, содержащих прогестагены с андрогенным эффектом, обычно снижается толерантность к глюкозе и увеличивается инсулинорезистентность. Низкодозированные КОК (с содержанием этинилэстрадиола ≤35 мкг) в большинстве случаев не нарушают толерантность к глюкозе, хотя и эти препараты могут незначительно повышать инсулинорезистентность. Прогестагены 3-го поколения (гестоден) снижают клиренс инсулина, а прогестагены 2-го поколения (левоноргестрел) усиливают вторую фазу секреции инсулина в среднем на 60-90% [3, 7].
Цель исследования - оценить влияние и эффективность современных низкодозированных контрацептивных средств с различными дозами эстрогенового компонента и различными прогестагенами, а также внутриматочных контрацептивных средств на углеводный и липидный обмен у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде.
Критерии исключения:
- СД 1 типа в состоянии декомпенсации, кетоацидоз;
- наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или острой тромбоэмболии, а также известные наследственные тромбофилии;
- повышенный уровень креатинина и мочевины в крови;
- узловая форма кистозно-фиброзной мастопатии;
- наличие на момент исследования каких-либо онкологических заболеваний;
- отсутствие навыков самоконтроля СД;
- 3-й и 4-й класс приемлемости использования КОК (ВОЗ, 4-е изд., 2009).
Общее и специальное клиническое обследование
Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотры. Все женщины до приема пероральных контрацептивных средств, а затем с интервалом 12 мес и в конце исследования проходили офтальмологическое исследование. Изменения на глазном дне оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической ретинопатии M. Porta и E. Kohner (1991). Сравнительный анализ на фоне применения контрацептивных средств проводился исходно, через 12, 24, 48 и 60 мес от начала лечения.
Лабораторно-инструментальное обследование
Все лабораторные исследования выполнялись в период 2005-2013 гг. в лабораториях биохимии и гормонального анализа (рук. отд. - д.м.н. А.В. Ильин) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c%) определялся с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень 4,5-6,2%).
Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли иммуноферментными методами. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) рассчитывали по формуле W. Friedewald и соавт. (1972). Для оценки атерогенных свойств крови использовали холестериновый индекс атерогенности, предложенный А.Н. Климовым (1977). Гиперлипидемию выявляли с помощью критериев Американской ассоциации сердца (1994) и критериев, содержащихся в рекомендациях ВОЗ (1995, 1998). Тип гиперлипидемии определялся с использованием классификации, предложенной D. Fredrickson и соавт. (1967) и одобренной ВОЗ (J. Beaumont и соавт., 1970). Риск прогрессирования сосудистых осложнений СД в зависимости от уровня липидов крови выявлялся с помощью критериев European Diabetes Policy Group (1998).
С целью контрацепции и сравнительного анализа у 162 женщин репродуктивного возраста, страдающих СД 1 типа, методом случайной выборки использовались следующие препараты:
- Новинет («Гедеон Рихтер», Венгрия) - этинилэстрадиола 20 мкг и дезогестрела 150 мкг;
- Марвелон («МСД», США) - этинилэстрадиола 30 мкг и дезогестрела 150 мкг;
- Джес Плюс («Bayer Health Care Pharmaceuticals», Германия) - этинилэстрадиола 20 мкг/дроспиренона 3 мкг/кальция левомефолата (микронизированный) 0,451 мг;
- ВМС Т-Сu-380 (фирма «Leiras», Финляндия);
- ВМС Мирена («Bayer Health Care Pharmaceuticals», Германия) - левоноргестрела 52 мг.
В состав всех КОК вошли: этинилэстрадиол в дозах 20 и 30 мкг, а также прогестагены дезогестрел в дозе 150 мкг и дроспиренон в дозе 3 мкг.
В 1-ю группу включены 26 женщин с СД 1 типа, принимавших микродозированный оральный контрацептив Новинет (20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела).
Во 2-ю группу вошли 24 женщины с СД 1 типа, принимавших препарат Марвелон (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела).
В 3-й группе были 22 женщины с СД 1 типа, принимавшие препарат Джес Плюс (20 мкг этинилэстрадиола, 3 мкг дроспиренона и кальция левомефолата 0,451 мг).
В 4-ю группу вошли 68 женщин с СД 1 типа, использующих Т-образную медьсодержащую ВМС (Т-Cu-380).
В 5-ю группу включены 22 женщины с СД 1 типа, использующие ВМС с левоноргестрелом Мирена (52 мг левоноргестрела).
В зависимости от исходного уровня холестерина в сыворотке крови женщины 4-й и 5-й групп были разделены на две подгруппы: в подгруппу 4А вошли 30 женщин с СД 1 типа и уровнем ОХС≤5,2 ммоль/л (среднее - 3,6±0,3 ммоль/л), в подгруппу 4Б - 38 женщин с уровнем ОХС ≥5,2 ммоль/л (среднее - 6,81±0,96 ммоль/л); в подгруппу 5А вошли 10 пациенток с СД 1 типа и уровнем ОХС 4,63±1,13 ммоль/л, в подгруппу 5Б - 12 женщин с уровнем ОХС 6,11±0,97 ммоль/л.
Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 («StatSoft Inc.», 1999). Количественные показатели представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения. Качественные показатели представляли в виде абсолютного числа наблюдений и доли (в %) от количества обследованных в соответствующей группе или от общего числа обследованных. Для изучения взаимосвязи количественных показателей применялся метод ранговой корреляции Спирмена. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Фишера. Изменения количественных показателей между связанными групами (в разные сроки лечения) оценивались при помощи критерия Фридмана (для трех и более временных точек) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводилось с использованием критерия Ньюмена-Кейлса. Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия &khgr;2. «Нулевая гипотеза» об отсутствии достоверности различий между сравниваемыми выборками отвергалась при уровне значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
Влияние на углеводный обмен
Результаты сравнительного анализа показателей углеводного обмена на фоне приема различных методов контрацепции в динамике у пациенток с СД 1 типа представлены в табл. 1.
Сравнительный анализ уровня HbA
Влияние на индекс массы тела (ИМТ)
Сравнительный анализ влияния различных методов контрацепции на ИМТ, окружность талии (ОТ, в см) и коэффициент окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) у женщин, больных СД 1 типа с ожирением и нормальной массой тела, выявил следующие изменения. В группе женщин, больных СД 1 типа и с нормальной массой тела, получавших КОК (n=30), выявлено увеличение массы тела в среднем на 3 кг (в сравнении с исходными значениями) через 6 и 12 мес после начала лечения. В дальнейшем изменения массы тела были статистически незначимыми. В данной группе выявлено и статистически значимое увеличение инсулинопотребности - на 10,8±3,6 ЕД/сут через 6 мес и на 8,4±4,2 ЕД/сут через 12 мес лечения. Динамика показателей ОТ была статистически незначимой: до лечения данный показатель составил 82,2±2,6 см, через 6 мес лечения - 84,3±3,4 см, через 12 мес - 83,4±2,8 см.
В группе пациенток с СД 1 типа и ожирением (n=42), использующих гормональную контрацепцию, различия в показателях ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ также носили статистически незначимый характер. Однако увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина оказалось достоверным и составило: через 6 мес лечения 4,2±1,8 ЕД/сут, через 12 мес - 6,1±2,4 ЕД/сут, через 24 мес - 5,6±1,4 ЕД/сут (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Коэффициент ОТ/ОБ в динамике существенно не изменился.
Сравнительный анализ вышеприведенных показателей в подгруппах женщин с СД 1 типа, использующих внутриматочную контрацепцию (n=72), выявил, что у женщин с ожирением (n=42) ИМТ исходно равнялся 33,2±2,1 кг/м2, ОТ - 101,7±4,3 см, ОТ/ОБ - 0,94±0,4. На фоне использования вышеуказанного метода контрацепции статистически значимых изменений в данных показателях выявлено не было, однако увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина (по сравнению с исходными значениями) оказалось статистически значимым и в среднем составило: через 6 мес - 4,2±1,8 ЕД/сут, через 12 мес - 6,1±2,4 ЕД/сут, через 24 мес - 5,6±1,4 ЕД/сут.
В группе пациенток с СД 1 типа и нормальным ИМТ (n=30) на фоне внутриматочной контрацепции отмечалось увеличение ИМТ в среднем на 8,4% (р<0,05), что повлекло увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина в среднем на 10,8±3,6 ЕД/сут через 6 мес лечения (р<0,01) и на 8,4±4,2 ЕД/сут через 12 мес использования КОК (р<0,05). В дальнейшем среднесуточная доза инсулина практически не менялась в сравнении со значениями, полученными через 12 мес применения КОК.
Влияние на липидный обмен
При сравнительном анализе показателей липидного обмена у 92 (65%) женщин с СД 1 типа была выявлена гиперлипидемия IIа типа (уровень ОХС составил в среднем 7,01±1,86 ммоль/л). У женщин, больных СД 1 типа, во всех исследуемых группах установлена положительная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и уровнем ОХС в сыворотке крови: чем больше длительность заболевания, тем выше уровень данного показателя: (r
Последующий анализ показателей липидного обмена у 89,7% женщин с СД 1 типа выявил умеренную положительную статистически значимую корреляционную зависимость между уровнем ОХС и HbA
Необходимо отметить, что гиперлипидемия IIа типа выявлялась у 15 (10,6%) женщин с СД 1 типа и уровнем HbA
В группе женщин с СД 1 типа на фоне приема препарата Новинет отмечалось достоверное повышение уровня ОХС через 3 и 6 мес лечения на 11,6 и 13,7% соответственно (по сравнению с исходными данными). Кроме того, имело место статистически значимое снижение уровня ТГ через 12 и 24 мес лечения, а также повышение содержания ХС ЛПВП через 12 и 24 мес. Исходя из сказанного, использование низкодозированного препарата Новинет у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде в течение 1-го года контрацепции вызывало некоторое ухудшение липидного спектра крови с последующей его стабилизацией на несколько более высоком уровне через 12 мес лечения.
Как видно из табл. 2, использование в качестве контрацепции препарата Джес Плюс приводило к статистически значимому снижению уровня ОХС и ХС ЛПНП через 6 мес и более приема и не оказывало существенного влияния на концентрацию ТГ и ХС ЛПВП.
На фоне контрацепции медьсодержащей ВМС имело место незначительное (однако статистически значимое) снижение уровня ОХС через 12 мес и более использования, а также отмечена статистически незначимая тенденция к повышению содержания уровня ХС ЛПНП. Использование ВМС Мирена практически не влияло на показатели липидного спектра (за исключением транзиторного повышения уровня ОХС в подгруппе 5А в сроки от 6 до 24 мес, которое не сопровождалось изменением концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПВП).
Таким образом, у женщин с СД 1 типа и хорошей компенсацией углеводного обмена (HbA
В связи с распространенностью гормональной контрацепции, а также созданием гормоновыделяющих внутриматочных средств (ВМС) в настоящее время широко обсуждается вопрос о влиянии эстрогенов и гестагенов, а также их комбинаций на метаболизм липидов [6, 7]. Доказано, что не только гиперлипидемия, но и нарушение соотношения между отдельными фракциями липидов (дислипопротеинемия) играют важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца и в развитии системного атеросклероза [7].
Механизм влияния половых стероидов на липидный спектр крови сложен. Полагают, что гормоны действуют на катаболизм ХС ЛПВП посредством изменения активности печеночной липопротеинлипазы, а метаболические эффекты того или иного гормонального препарата зависят и от пути его введения [7].
При сравнительном анализе показателей липидного обмена в соответствии с выбранными нами критериями было установлено, что большинство препаратов либо оказывают благотворное воздействие на липидный спектр крови, уменьшая содержание в плазме уровня холестерина и его атерогенных фракций, либо способствуют увеличению концентрации ХС ЛПВП (Джес Плюс, Новинет), либо не оказывают существенного влияния на липидный профиль (медьсодержащие ВМС и ВМС Мирена).
Дополнительный анализ динамики липидного профиля у женщин с различной степенью компенсации СД показал, что именно последняя в большей степени обусловливает увеличение концентрации атерогенных фракций липидов в плазме крови, чем использование КОК и ВМС. С учетом полученных результатов мы предположили, что на уровень липидного спектра у женщин с СД 1 типа степень компенсации углеводного обмена может оказывать более значимое влияние, чем состав и путь введения контрацептива. Так, у женщин с СД 1 типа с хорошей его компенсацией на фоне использования гормональной контрацепции было выявлено отсутствие изменений липидного спектра крови. Таким образом, у женщин, больных СД 1 типа и СД 2 типа, при использовании высокоэффективных методов контрацепции на фоне удовлетворительной компенсации основного заболевания показатели липидного спектра крови не ухудшались. Результаты настоящего исследования также свидетельствуют о том, что КОК и ВМС не влияют на углеводный обмен у пациенток с СД 1 типа.
Так, оценка показателей липидного обмена у женщин с СД 1 типа и различным уровнем НbА
У женщин, больных СД 1 типа, выявлена положительная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и уровнем ОХС в сыворотке крови (r
K. Pеtеrsen и соавт. [9, 10] отметили, что прием современных низкодозированных оральных контрацептивов женщинами репродуктивного возраста с СД 1 типа в течение 12 мес на фоне хорошей компенсации заболевания не ассоциировался с повышением атерогенных свойств крови. Использование 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мкг дроспиренона сопровождалось статистически значимым снижением уровня ХС ЛПНП, повышением содержания ХС ЛПВП и снижением уровня ТГ. Использование низкодозированных КОК в течение 24 мес женщинами, больными СД 1 типа, на фоне интенсифицированной инсулинотерапии не оказывало отрицательного влияния на функцию почек и на прогрессирование диабетической ретинопатии. Применение КОК, содержащих в качестве эстрогенного компонента 30 мкг этинилэстрадиола, сопровождалось снижением уровня ОХС, ХС ЛПНП и повышением содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови. Сравнительный анализ использования нейтральной ВМС и ВМС с левоноргестрелом Мирена также не выявил статистически значимых изменений в показателях углеводного и липидного обмена у женщин с СД 1 типа.
По данным нашего исследования [1], использование контрацепции медьсодержащей ВМС выявило статистически значимое снижение уровня ОХС во всех обследуемых группах женщин через 12 мес и более, что согласуется с данными других исследователей. На фоне левоноргестрелсодержащей ВМС в подгруппе женщин с СД 1 типа и уровнем ОХС менее 5,2 ммоль/л уже к 3-му месяцу использования было зафиксировано повышение данного показателя в среднем на 4,3%, а к 48-му и 60-му месяцам данный показатель вернулся к исходным значениям. По нашему мнению, изменения липидного спектра крови были связаны не столько с действием самого левоноргестрела, сколько с уровнем гликированного гемоглобина.
Выводы
1. Использование низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде не оказывает клинически значимого влияния на параметры углеводного и липидного обмена на фоне стойкой и удовлетворительной компенсации углеводного обмена (HbA
2. Применение внутриматочных контрацептивных средств, являющихся высокоэффективным и психологически адекватным методом предупреждения беременности, показано женщинам с СД 1 типа в репродуктивном периоде с уровнем HbA
3. Низкодозированные КОК, содержащие в своем составе в качестве прогестагенового компонента дроспиренон и дезогестрел, не противопоказаны женщинам с СД 1 типа в репродуктивном периоде на фоне стойкой и удовлетворительной компенсации углеводного обмена с учетом критериев приемлемости назначения КОК (ВОЗ, 2009).
4. Использование микродозированного КОК Джес Плюс у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде не оказывает клинически значимого влияния на углеводный обмен, липидный спектр крови и является надежным методом коррекции фертильности для данной категории больных.