В настоящее время основным и наиболее значимым фактором, определяющим перинатальную смертность, частоту акушерских и гинекологических осложнений, а также скорость прогрессирования сосудистых осложнений у беременных с сахарным диабетом (СД), является степень компенсации углеводного обмена с первых дней беременности. Проспективное кооперированное исследование DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) показало, что беременность у женщин с СД 1 типа значительно повышает риск развития и прогрессирования микрососудистых осложнений основного заболевания (ретинопатия, нефропатия) [8, 9]. В связи с вышеизложенным, женщины с СД нуждаются в тщательном планировании беременности с использованием современных высокоэффективных методов управляемой контрацепции, к которым в настоящее время относятся гормональные и внутриматочные методы коррекции фертильности. Однако среди женщин с СД наиболее популярны малоэффективные барьерные и естественные методы контрацепции (64%), в то время как гормональные контрацептивы используют лишь 10% женщин с СД (в основном короткими курсами, с лечебной целью). Это приводит к тому, что 60% беременностей у данной категории больных оказываются незапланированными; 48% из них заканчиваются медицинским абортом, который у каждой второй женщины вызывает декомпенсацию СД, у 56% осложняется кровотечением и у 17% - воспалением матки и придатков [2, 5].

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) характеризуются высокой контрацептивной надежностью, хорошей переносимостью, доступностью и простотой применения, обратимостью действия (у большинства женщин фертильность восстанавливается в течение 1-12 мес после прекращения приема). Они обеспечивают адекватный контроль менструального цикла и ряд других лечебных и профилактических эффектов. К недостаткам применения КОК относятся необходимость мотивации женщины и самодисциплины, а также ограничения к применению, обусловленные состоянием здоровья.

Согласно рекомендациям ВОЗ (2009 г., 4-е изд.), КОК абсолютно противопоказаны при выраженных сосудистых осложнениях диабета или продолжительности СД более 20 лет (3-й и 4-й класс приемлемости использования КОК), а у женщин с СД без выраженных микро- и макрососудистых осложнений и некурящих преимущества применения КОК превалируют над их риском (2-й класс приемлемости использования КОК) [4, 10].

По данным зарубежных исследователей [6, 7], при использовании высокодозированных КОК (с содержанием этинилэстрадиола >35 мкг) или КОК, содержащих прогестагены с андрогенным эффектом, обычно снижается толерантность к глюкозе и увеличивается инсулинорезистентность. Низкодозированные КОК (с содержанием этинилэстрадиола ≤35 мкг) в большинстве случаев не нарушают толерантность к глюкозе, хотя и эти препараты могут незначительно повышать инсулинорезистентность. Прогестагены 3-го поколения (гестоден) снижают клиренс инсулина, а прогестагены 2-го поколения (левоноргестрел) усиливают вторую фазу секреции инсулина в среднем на 60-90% [3, 7].

Цель исследования - оценить влияние и эффективность современных низкодозированных контрацептивных средств с различными дозами эстрогенового компонента и различными прогестагенами, а также внутриматочных контрацептивных средств на углеводный и липидный обмен у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде.

Критерии исключения:

- СД 1 типа в состоянии декомпенсации, кето­ацидоз;

- наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или острой тромбоэмболии, а также известные наследственные тромбофилии;

- повышенный уровень креатинина и мочевины в крови;

- узловая форма кистозно-фиброзной мастопатии;

- наличие на момент исследования каких-либо онкологических заболеваний;

- отсутствие навыков самоконтроля СД;

- 3-й и 4-й класс приемлемости использования КОК (ВОЗ, 4-е изд., 2009).

Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотры. Все женщины до приема пероральных контрацептивных средств, а затем с интервалом 12 мес и в конце исследования проходили офтальмологическое исследование. Изменения на глазном дне оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической ретинопатии M. Porta и E. Kohner (1991). Сравнительный анализ на фоне применения контрацептивных средств проводился исходно, через 12, 24, 48 и 60 мес от начала лечения.

Все лабораторные исследования выполнялись в период 2005-2013 гг. в лабораториях биохимии и гормонального анализа (рук. отд. - д.м.н. А.В. Ильин) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c%) определялся с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень 4,5-6,2%).

Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли иммуноферментными методами. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) рассчитывали по формуле W. Friedewald и соавт. (1972). Для оценки атерогенных свойств крови использовали холестериновый индекс атерогенности, предложенный А.Н. Климовым (1977). Гиперлипидемию выявляли с помощью критериев Американской ассоциации сердца (1994) и критериев, содержащихся в рекомендациях ВОЗ (1995, 1998). Тип гиперлипидемии определялся с использованием классификации, предложенной D. Fredrickson и соавт. (1967) и одобренной ВОЗ (J. Beaumont и соавт., 1970). Риск прогрессирования сосудистых осложнений СД в зависимости от уровня липидов крови выявлялся с помощью критериев European Diabetes Policy Group (1998).

С целью контрацепции и сравнительного анализа у 162 женщин репродуктивного возраста, страдающих СД 1 типа, методом случайной выборки использовались следующие препараты:

- Новинет («Гедеон Рихтер», Венгрия) - этинил­эстрадиола 20 мкг и дезогестрела 150 мкг;

- Марвелон («МСД», США) - этинилэстра­диола 30 мкг и дезогестрела 150 мкг;

- Джес Плюс («Bayer Health Care Pharmaceuticals», Германия) - этинилэстрадиола 20 мкг/дроспиренона 3 мкг/кальция левомефолата (микронизированный) 0,451 мг;

- ВМС Т-Сu-380 (фирма «Leiras», Финляндия);

- ВМС Мирена («Bayer Health Care Pharmaceuticals», Германия) - левоноргестрела 52 мг.

В состав всех КОК вошли: этинилэстрадиол в дозах 20 и 30 мкг, а также прогестагены дезогестрел в дозе 150 мкг и дроспиренон в дозе 3 мкг.

В 1-ю группу включены 26 женщин с СД 1 типа, принимавших микродозированный оральный контрацептив Новинет (20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела).

Во 2-ю группу вошли 24 женщины с СД 1 типа, принимавших препарат Марвелон (30 мкг этинил­эстрадиола и 150 мкг дезогестрела).

В 3-й группе были 22 женщины с СД 1 типа, принимавшие препарат Джес Плюс (20 мкг этинилэстрадиола, 3 мкг дроспиренона и кальция левомефолата 0,451 мг).

В 4-ю группу вошли 68 женщин с СД 1 типа, использующих Т-образную медьсодержащую ВМС (Т-Cu-380).

В 5-ю группу включены 22 женщины с СД 1 типа, использующие ВМС с левоноргестрелом Мирена (52 мг левоноргестрела).

В зависимости от исходного уровня холестерина в сыворотке крови женщины 4-й и 5-й групп были разделены на две подгруппы: в подгруппу 4А вошли 30 женщин с СД 1 типа и уровнем ОХС≤5,2 ммоль/л (среднее - 3,6±0,3 ммоль/л), в подгруппу 4Б - 38 женщин с уровнем ОХС ≥5,2 ммоль/л (среднее - 6,81±0,96 ммоль/л); в подгруппу 5А вошли 10 пациенток с СД 1 типа и уровнем ОХС 4,63±1,13 ммоль/л, в подгруппу 5Б - 12 женщин с уровнем ОХС 6,11±0,97 ммоль/л.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 («StatSoft Inc.», 1999). Количественные показатели представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения. Качественные показатели представляли в виде абсолютного числа наблюдений и доли (в %) от количества обследованных в соответствующей группе или от общего числа обследованных. Для изучения взаимосвязи количественных показателей применялся метод ранговой корреляции Спирмена. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Фишера. Изменения количественных показателей между связанными групами (в разные сроки лечения) оценивались при помощи критерия Фридмана (для трех и более временных точек) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводилось с использованием критерия Ньюмена-Кейлса. Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия &khgr;². «Нулевая гипотеза» об отсутствии достоверности различий между сравниваемыми выборками отвергалась при уровне значимости p<0,05.

Результаты сравнительного анализа показателей углеводного обмена на фоне приема различных методов контрацепции в динамике у пациенток с СД 1 типа представлены в табл. 1.

Сравнительный анализ уровня HbA1c у женщин с СД 1 типа выявил, что во всех группах пациенток изменения были статистически незначимыми (критерий Фридмана).

Сравнительный анализ влияния различных методов контрацепции на ИМТ, окружность талии (ОТ, в см) и коэффициент окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) у женщин, больных СД 1 типа с ожирением и нормальной массой тела, выявил следующие изменения. В группе женщин, больных СД 1 типа и с нормальной массой тела, получавших КОК (n=30), выявлено увеличение массы тела в среднем на 3 кг (в сравнении с исходными значениями) через 6 и 12 мес после начала лечения. В дальнейшем изменения массы тела были статистически незначимыми. В данной группе выявлено и статистически значимое увеличение инсулинопотребности - на 10,8±3,6 ЕД/сут через 6 мес и на 8,4±4,2 ЕД/сут через 12 мес лечения. Динамика показателей ОТ была статистически незначимой: до лечения данный показатель составил 82,2±2,6 см, через 6 мес лечения - 84,3±3,4 см, через 12 мес - 83,4±2,8 см.

В группе пациенток с СД 1 типа и ожирением (n=42), использующих гормональную контрацепцию, различия в показателях ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ также носили статистически незначимый характер. Однако увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина оказалось достоверным и составило: через 6 мес лечения 4,2±1,8 ЕД/сут, через 12 мес - 6,1±2,4 ЕД/сут, через 24 мес - 5,6±1,4 ЕД/сут (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Коэффициент ОТ/ОБ в динамике существенно не изменился.

Сравнительный анализ вышеприведенных показателей в подгруппах женщин с СД 1 типа, использующих внутриматочную контрацепцию (n=72), вы­явил, что у женщин с ожирением (n=42) ИМТ исходно равнялся 33,2±2,1 кг/м², ОТ - 101,7±4,3 см, ОТ/ОБ - 0,94±0,4. На фоне использования вышеуказанного метода контрацепции статистически значимых изменений в данных показателях выявлено не было, однако увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина (по сравнению с исходными значениями) оказалось статистически значимым и в среднем составило: через 6 мес - 4,2±1,8 ЕД/сут, через 12 мес - 6,1±2,4 ЕД/сут, через 24 мес - 5,6±1,4 ЕД/сут.

В группе пациенток с СД 1 типа и нормальным ИМТ (n=30) на фоне внутриматочной контрацепции отмечалось увеличение ИМТ в среднем на 8,4% (р<0,05), что повлекло увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина в среднем на 10,8±3,6 ЕД/сут через 6 мес лечения (р<0,01) и на 8,4±4,2 ЕД/сут через 12 мес использования КОК (р<0,05). В дальнейшем среднесуточная доза инсулина практически не менялась в сравнении со значениями, полученными через 12 мес применения КОК.

При сравнительном анализе показателей липидного обмена у 92 (65%) женщин с СД 1 типа была выявлена гиперлипидемия IIа типа (уровень ОХС составил в среднем 7,01±1,86 ммоль/л). У женщин, больных СД 1 типа, во всех исследуемых группах установлена положительная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и уровнем ОХС в сыворотке крови: чем больше длительность заболевания, тем выше уровень данного показателя: (rs1=0,46; р<0,05 в группе женщин с нормальной массой тела; rs2=0,48; р<0,05 в группе женщин с ожирением соответственно).

Последующий анализ показателей липидного обмена у 89,7% женщин с СД 1 типа выявил умеренную положительную статистически значимую корреляционную зависимость между уровнем ОХС и HbA1с (r=0,53; р<0,001), а также между ХС ЛПНП и HbA1с (r=0,62; р<0,001). Так, у женщин со значениями HbA1с от 7 до 9% уровень ОХС составил в среднем 6,02±0,97 ммоль/л, а ХС ЛПНП - 3,93±0,87 ммоль/л. В группе женщин с показателем HbA1с≥9% (n=16) уровень ОХС равнялся 6,87±1,13 ммоль/л при уровне ХС ЛПНП - 4,17±1,27 ммоль/л (в обоих случаях р<0,01). При этом у 69% женщин повышение уровня HbA1с коррелировало с увеличением содержания ОХС в сыворотке крови и ХС ЛПНП.

Необходимо отметить, что гиперлипидемия IIа типа выявлялась у 15 (10,6%) женщин с СД 1 типа и уровнем HbA1с>9%. Уровень ОХС для данной группы составил 6,85±0,93 ммоль/л, а уровень ХС ЛПНП - 5,13±1,75 ммоль/л. В связи с вышеизложенным содержание HbA1с имело умеренную статистически значимую корреляционную взаимосвязь с уровнем ОХС (r=0,48; р<0,05); сильную статистически значимую корреляцию с уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (r=0,84; р<0,05, р<0,01); а также умеренную корреляцию с высоким содержанием ХС ЛПНП (r=0,53; р<0,01).

В группе женщин с СД 1 типа на фоне приема препарата Новинет отмечалось достоверное повышение уровня ОХС через 3 и 6 мес лечения на 11,6 и 13,7% соответственно (по сравнению с исходными данными). Кроме того, имело место статистически значимое снижение уровня ТГ через 12 и 24 мес лечения, а также повышение содержания ХС ЛПВП через 12 и 24 мес. Исходя из сказанного, использование низкодозированного препарата Новинет у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде в течение 1-го года контрацепции вызывало некоторое ухудшение липидного спектра крови с последующей его стабилизацией на несколько более высоком уровне через 12 мес лечения.

Как видно из табл. 2, использование в качестве контрацепции препарата Джес Плюс приводило к статистически значимому снижению уровня ОХС и ХС ЛПНП через 6 мес и более приема и не оказывало существенного влияния на концентрацию ТГ и ХС ЛПВП.

На фоне контрацепции медьсодержащей ВМС имело место незначительное (однако статистически значимое) снижение уровня ОХС через 12 мес и более использования, а также отмечена статистически незначимая тенденция к повышению содержания уровня ХС ЛПНП. Использование ВМС Мирена практически не влияло на показатели липидного спектра (за исключением транзиторного повышения уровня ОХС в подгруппе 5А в сроки от 6 до 24 мес, которое не сопровождалось изменением концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПВП).

Таким образом, у женщин с СД 1 типа и хорошей компенсацией углеводного обмена (HbA1с ≤6,5%) показатели липидного спектра крови на фоне применения КОК Джес Плюс практически не изменялись. На фоне контрацепции медьсодержащей ВМС было выявлено достоверное снижение уровня ОХС во всех исследуемых группах женщин через 12 мес и более, составившее в среднем 9,1, 9,0 и 13,4% соответственно. На фоне контрацепции левоноргестрелсодержащей ВМС в подгруппе женщин с СД 1 типа и уровнем ОХС <5,2 ммоль/л уже к 3-му месяцу использования было зафиксировано повышение данного показателя в среднем на 4,3% (р<0,05). К 48-му и 60-му месяцу уровень ОХС вернулся к исходным значениям. Снижение уровня ХС ЛПВП, составившее в среднем 1,2, 3,6 и 5,9% соответственно через 3, 12 и 24 мес применения ВМС, к 48-му месяцу контрацепции также достигло уровня исходных значений.

В связи с распространенностью гормональной контрацепции, а также созданием гормоновыделяющих внутриматочных средств (ВМС) в настоящее время широко обсуждается вопрос о влиянии эстрогенов и гестагенов, а также их комбинаций на метаболизм липидов [6, 7]. Доказано, что не только гиперлипидемия, но и нарушение соотношения между отдельными фракциями липидов (дислипопротеинемия) играют важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца и в развитии системного атеросклероза [7].

Механизм влияния половых стероидов на липидный спектр крови сложен. Полагают, что гормоны действуют на катаболизм ХС ЛПВП посредством изменения активности печеночной липопротеинлипазы, а метаболические эффекты того или иного гормонального препарата зависят и от пути его введения [7].

При сравнительном анализе показателей липидного обмена в соответствии с выбранными нами критериями было установлено, что большинство препаратов либо оказывают благотворное воздействие на липидный спектр крови, уменьшая содержание в плазме уровня холестерина и его атерогенных фракций, либо способствуют увеличению концентрации ХС ЛПВП (Джес Плюс, Новинет), либо не оказывают существенного влияния на липидный профиль (медьсодержащие ВМС и ВМС Мирена).

Дополнительный анализ динамики липидного профиля у женщин с различной степенью компенсации СД показал, что именно последняя в большей степени обусловливает увеличение концентрации атерогенных фракций липидов в плазме крови, чем использование КОК и ВМС. С учетом полученных результатов мы предположили, что на уровень липидного спектра у женщин с СД 1 типа степень компенсации углеводного обмена может оказывать более значимое влияние, чем состав и путь введения контрацептива. Так, у женщин с СД 1 типа с хорошей его компенсацией на фоне использования гормональной контрацепции было выявлено отсутствие изменений липидного спектра крови. Таким образом, у женщин, больных СД 1 типа и СД 2 типа, при использовании высокоэффективных методов контрацепции на фоне удовлетворительной компенсации основного заболевания показатели липидного спектра крови не ухудшались. Результаты настоящего исследования также свидетельствуют о том, что КОК и ВМС не влияют на углеводный обмен у пациенток с СД 1 типа.

Так, оценка показателей липидного обмена у женщин с СД 1 типа и различным уровнем НbА1с (<6,5, ≥6,5, <8, ≥8%) выявила зависимость его нарушений в зависимости от степени компенсации основного заболевания. У 54% женщин с СД и уровнем НbА1с 6,5% и более обнаружено высокое содержание ОХС. Гиперлипидемия, выявляемая у 63% женщин, больных СД 1 типа, была связана с уровнем НbА1с ≥8% (уровень ОХС - 6,89±0,73 ммоль/л), а также с высоким содержанием ХС ЛПНП у 58% женщин. Показатели содержания ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ находились в пределах физиологической нормы. В группе с уровнем НbА1с ≥8% у 84% женщин с СД 1 типа повышенный уровень ОХС был обусловлен содержанием ХС ЛПНП. Обнаружена умеренная статистически значимая корреляционная взаимосвязь уровня HbA1с с уровнем ОХС (r=0,48; р<0,05; rs=0,53; р<0,05), а также содержания ХС ЛПНП (r=0,53; р<0,01; rs=0,56; р<0,01). Сходным образом, большинство авторов указывают на отсутствие изменений уровня ОХС, ХС ЛПНП и повышение содержания ТГ, ХС ЛПВП, при приеме современных низкодозированных пероральных контрацептивных препаратов здоровыми женщинами [7, 9, 10]. А уровень ХС ЛПНП и ТГ повышался параллельно с увеличением дозы эстрогенного компонента КОК.

У женщин, больных СД 1 типа, выявлена положительная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и уровнем ОХС в сыворотке крови (rs1=0,46; р<0,05; rs2=0,48; р<0,05 соответственно).

K. Pеtеrsen и соавт. [9, 10] отметили, что прием современных низкодозированных оральных контрацептивов женщинами репродуктивного возраста с СД 1 типа в течение 12 мес на фоне хорошей компенсации заболевания не ассоциировался с повышением атерогенных свойств крови. Использование 30 мкг этинил­эстрадиола и 3 мкг дроспиренона сопровождалось статистически значимым снижением уровня ХС ЛПНП, повышением содержания ХС ЛПВП и снижением уровня ТГ. Использование низкодозированных КОК в течение 24 мес женщинами, больными СД 1 типа, на фоне интенсифицированной инсулинотерапии не оказывало отрицательного влияния на функцию почек и на прогрессирование диабетической ретинопатии. Применение КОК, содержащих в качестве эстрогенного компонента 30 мкг этинилэстрадиола, сопровождалось снижением уровня ОХС, ХС ЛПНП и повышением содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови. Сравнительный анализ использования нейтральной ВМС и ВМС с левоноргестрелом Мирена также не выявил статистически значимых изменений в показателях углеводного и липидного обмена у женщин с СД 1 типа.

По данным нашего исследования [1], использование контрацепции медьсодержащей ВМС выявило статистически значимое снижение уровня ОХС во всех обследуемых группах женщин через 12 мес и более, что согласуется с данными других исследователей. На фоне левоноргестрелсодержащей ВМС в подгруппе женщин с СД 1 типа и уровнем ОХС менее 5,2 ммоль/л уже к 3-му месяцу использования было зафиксировано повышение данного показателя в среднем на 4,3%, а к 48-му и 60-му месяцам данный показатель вернулся к исходным значениям. По нашему мнению, изменения липидного спектра крови были связаны не столько с действием самого левоноргестрела, сколько с уровнем гликированного гемоглобина.

1. Использование низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде не оказывает клинически значимого влияния на параметры углеводного и липидного обмена на фоне стойкой и удовлетворительной компенсации углеводного обмена (HbA1с≤6,5%).

2. Применение внутриматочных контрацептивных средств, являющихся высокоэффективным и психологически адекватным методом предупреждения беременности, показано женщинам с СД 1 типа в репродуктивном периоде с уровнем HbA1с ≥8% и/или дислипидемией, и/или гипертриглицеридемией на фоне ИМТ ≥30 кг/м².

3. Низкодозированные КОК, содержащие в своем составе в качестве прогестагенового компонента дроспиренон и дезогестрел, не противопоказаны женщинам с СД 1 типа в репродуктивном периоде на фоне стойкой и удовлетворительной компенсации углеводного обмена с учетом критериев приемлемости назначения КОК (ВОЗ, 2009).

4. Использование микродозированного КОК Джес Плюс у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде не оказывает клинически значимого влияния на углеводный обмен, липидный спектр крови и является надежным методом коррекции фертильности для данной категории больных.