Эндометриоз можно считать распространенным гинекологическим заболеванием, встречается у 6—10% женщин репродуктивного возраста. При хронических тазовых болях и бесплодии наблюдается у 40—70 и 30—50% соответственно [1, 2]. Эндометриоз — доброкачественное разрастание ткани, функционально и морфологически подобной нормальному эндометрию, которое характеризуется повышенным локальным образованием эстрогенов и чувствительностью к ним, а также резистентностью к прогестерону. Сопутствующий воспалительный процесс, иммунологическая дизрегуляция, ингибирование апоптоза, активация ангиогенеза — патогенетические факторы, способствующие выживанию и росту эндометриоидных имплантов [1].

Хирургическое лечение принято считать терапией первой линии, однако риск рецидивов высок (40—50% в течение 5 лет) [3]. Гормонотерапию относят к альтернативе хирургическому лечению при симптомах, характерных для эндометриоза, и отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению, гормонотерапию применяют также в качестве послеоперационной адъювантной терапии, снижающей риск возникновения рецидивов. Гормонотерапия эндометриоза основана на двух основных стратегиях. Это либо создание состояния «псевдоменопаузы» за счет блокады гипофизарно-яичниковой системы с инициацией гипоэстрогении, приводящей к атрофии очагов эндометриоза (агонисты и антагонисты ГнРГ, ингибиторы ароматазы), либо индукция состояния псевдодецидуализации с последующей блокадой пролиферации и атрофией очагов эндометриоза (комбинированные оральные контрацептивы — КОК, прогестагены, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов). До недавнего времени «золотым стандартом» медикаментозной терапии считались агонисты ГнРГ (а-ГнРГ). Однако при их применении более 6 мес (без «возвратной терапии» эстрогенами) возникают нежелательные гипоэстрогенные эффекты, как то: приливы, сухость влагалища, головная боль, снижение либидо, потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [4]. В последние годы повышается внимание к антагонистам ГнРГ и ингибиторам ароматаз, однако их эффективность и безопасность нуждаются в углубленном изучении [5, 6]. Эндометриоз традиционно считают персистирующим, рецидивирующим заболеванием, требующим длительного лечения, поэтому нужно думать о безопасности и степени переносимости препаратов, в связи с этим ведущие специалисты международных обществ к терапии первой линии относят КОК и прогестагены [7, 8]. Но лишь некоторые прогестагены в настоящее время одобрены регулирующими органами для лечения эндометриоза, к числу этих препаратов в нашей стране относят диеногест в дозе 2 мг в сутки.

Прогестагены используют для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза, поскольку по эффективности они не уступают а-ГнРГ и КОК. Во-первых, прогестагены оказывают «центральное воздействие», угнетая систему гипоталамус—гипофиз—яичники, вследствие этого снижается секреция эстрогенов, во-вторых, при непрерывном приеме они оказывают прямое влияние на очаги эндометриоза, вызывая дифференциацию стромальных клеток (децидуализацию) и атрофию железистого компонента эндометрия. В-третьих, прогестагены активируют фермент 17β-гидроксистероиддегидрогеназу 2 типа, преобразующий эстрадиол в «слабый» эстрон, это меняет эстрогенный баланс на локальном уровне [9]. Прогестагены оказывают также блокирующее влияние на ключевые звенья патогенеза — пролиферацию, ангиогенез и воспаление.

Диеногест (ДНГ) относят к прогестагенам четвертого поколения, он сочетает свойства производных 19-нортестостерона (доказаны высокая селективность и антипролиферативная активность, короткий период полувыведения из кровотока, высокая биодоступность при пероральном применении, низкий риск кумуляции при ежедневном приеме) и свойства прогестерона (хорошая переносимость, отсутствие негативных метаболических, сосудистых и печеночных эффектов [10—13]. Особенность химической структуры ДНГ — отсутствие этинильного радикала, вероятно, обусловливает его метаболическую нейтральность. Это преимущество, позволяющее длительно использовать ДНГ. В настоящее время ДНГ, фактически, единственный пероральный прогестаген, эффективность и безопасность которого доказаны в двух параллельных клинических программах, выполненных в Японии и Европе (в сравнении с плацебо или с а-ГнРГ).

Рандомизированные контролируемые клинические исследования продолжительностью от 12 до 24 нед предоставили информацию об оптимальной эффективной дозе препарата (2 мг/сут) и подтвердили его хорошую переносимость. По данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), эта доза купирует вызванную эндометриозом боль: дисменорею, диспареунию, диффузную тазовую боль, этот эффект связан с атрофией эндометриоидных очагов по rAFS шкале [14, 15].

Внимание заслуживают результаты трех независимых исследований продолжительностью от 16 до 24 нед, в них проводилось прямое сравнение эффективности ДНГ с различными формами а-ГнРГ — стандартной терапией эндометриоза [16—18]. В выполненном в Европе исследовании [17] 252 пациентки с эндометриозом получали ДНГ (2 мг/сут) или депо-лейпролида ацетата (ЛПА) в стандартной дозе (3,75 мг внутримышечно каждые 4 нед). Лечение сопровождалось сходным по продолжительности уменьшением тазовой боли, к 24-й неделе снижение среднего значения показателя ВАШ составило 47,5 мм для ДНГ и 46,0 мм для ЛПА. Отмечалось также выраженное улучшение физического и ментального благополучия по данным анкетирования (модифицированный опросник здоровья — SF-36). В другом многоцентровом исследовании в течение 16 нед проводилось сравнение эффективности ДНГ (2 мг/сут) и депо-трипторелина (3,75 мг внутримышечно, ежемесячно) в качестве послеоперационного лечения 142 женщин с эндометриозом II—IV стадии [16]. Оба препарата были одинаково эффективными в купировании симптомов и признаков эндометриоза, в том числе показателя распространенности эндометриоидных поражений при повторной лапароскопии (не выявлено существенной разницы в степени тяжести эндометриоза и выраженности спаечного процесса). Эти результаты позволяют утверждать, что ДНГ также эффективен, как трипторелин, даже в отношении достаточно тяжелых форм эндометриоза, гипотеза о превосходстве одного препарата над другим оказалась несостоятельной. Цель третьего, проведенного в Японии, двойного слепого многоцентрового исследования продолжительностью 24 нед состояла в сравнении эффективности и безопасности ДНГ (2 мг/сут) и интраназальной формы бусерелина (900 мкг в сутки), в нем участвовала 271 пациентка с эндометриозом [18]. ДНГ был также эффективен, как бусерелин, выявлено уменьшение выраженности болевого синдрома и уменьшение распространенности очагов эндометриоза, что подтверждено при повторной лапароскопии. Наибольшие улучшения показателей качества жизни в обеих группах касались снижения физической боли с тенденцией к более выраженному купированию этого симптома на фоне ДНГ.

В целом в этих прямых сравнительных исследованиях число, характер и выраженность побочных эффектов на фоне лечения ДНГ и а-ГнРГ были сравнимы, за исключением гипоэстрогенных проявлений, которые встречались существенно чаще при приеме а-ГнРГ. В группе женщин, получавших ЛПА, выявлено снижение среднего показателя МПКТ в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, в то время как на фоне ДНГ отмечался небольшой его прирост, через 6 мес установлены достоверные межгрупповые различия [17]. В исследуемой популяции японских женщин [18] снижение МПКТ отмечено в обеих группах, но статистически значимые различия оказались лишь в группе с бусерелином. При применении ЛПА число дней с «приливами» составило в среднем 4,7 в неделю, на фоне ДНГ — лишь 0,82 [17]. В другой работе при приеме трипторелина «приливы» отмечались у 61,2% женщин, на фоне ДНГ — только у 9,6% [16]. Согласно гипотезе, предложенной R. Barbieri [19] еще в 1992 г., существует некоторая достаточно низкая пороговая концентрация эстрогенов в сыворотке крови (30—60 пк/мл), которая не позволяет стимулировать рост очагов эндометриоза и предотвращает появление признаков гипоэстрогении, обеспечивает стабильную МПКТ. Доклинические и клинические исследования показали, что ДНГ подавляет овуляцию при умеренном снижении синтеза эстрадиола в яичниках, уровень последнего находится в пределах «терапевтического» окна действия эстрогенов [10, 11]. Это не приводит к повышению пролиферации в очагах эндометриоза, но позволяет избежать развития вышеупомянутых симптомов дефицита эстрогенов.

Женщинам, которые закончили европейское плацебо-контролируемое 12-недельное исследование [17], предложили принять участие в открытом дополнительном 53-недельном клиническом испытании, на него дали согласие большинство из них (89%) [20]. Общая продолжительность приема ДНГ составила 65 нед, при этом в дополнение к улучшению состояния женщин во время плацебо-контролируемой фазы испытания замечено значимое дальнейшее снижение интенсивности боли. Результаты европейского долгосрочного исследования согласуются с данными, полученными в ходе 52-недельного применения ДНГ (2 мг/сут) у 135 женщин с подтвержденным эндометриозом в Японии [21]. Общее улучшение самочувствия определялось по тяжести пяти субъективных симптомов (боль внизу живота, боли в пояснице, дисхезия, диспареуния и боль при влагалищном исследовании) и двух объективных признаков (вовлечение в патологический процесс брюшины дугласова пространства и подвижности матки). Важно отметить, что умеренное или значительное улучшение общего состояния было выявлено у 72,5% пациенток после 24 нед терапии и у 90,6% — после 52 нед лечения ДНГ. Это означает, что эффективность лечения была не только стабильной, но и возрастающей, не формировалось состояние резистентности. Терапевтический эффект сохранялся как минимум в течение 6 мес после отмены ДНГ.

Таким образом, результаты клинических программ, состоящих в подборе дозы препарата, сравнительных исследований с а-ГнРГ и долговременных исследований (52—65 недель) продемонстрировали высокую эффективность ДНГ (2 мг/сут) для лечения эндометриоза, значительно превосходящую плацебо и сопоставимую с таковой а-ГнРГ. Следует особо подчеркнуть, что во всех исследованиях побочные эффекты на фоне лечения ДНГ были незначительными или умеренными. Число случаев маточных кровотечений «прорыва» и их интенсивность снижались по мере продолжительности лечения и не отражались на крайне низком уровне (4,4 и 5%) отказа от дальнейшего лечения [17, 18].

Известно, что эндометриоз оказывает негативное влияние на фертильность, его частота среди женщин с бесплодием составляет 30—50%. Ведение бесплодия, обусловленного эндометриозом, вызывает значительные трудности, поскольку до настоящего времени, несмотря на огромное число научных исследований, нет четкого представления о патофизиологических механизмах, препятствующих наступлению беременности, особенно при малых и умеренных формах заболевания. Долгое время не находили эффективного средства лечения эндометриоза, которое бы хорошо переносилось и предсказуемо влияло на овуляцию и сроки восстановления фертильности после прекращения лечения. Результаты метаанализа многих рандомизированных контролируемых исследований [22] показали, что подавление функции яичников для улучшения фертильности при малых и умеренных формах эндометриоза малоэффективно и не рекомендуется пациенткам с единственной целью — восстановление фертильности.

В таких случаях лечение должно включать хирургическое удаление эндометриоидных очагов и спаек для восстановления нормальной анатомии органов малого таза или применение вспомогательных репродуктивных технологий, когда самостоятельно беременность не наступает.

В международных рекомендациях последних лет с высоким уровнем доказательности приводятся данные о том, что лапароскопия повышает вероятность наступления беременности, тогда как последующая гормонотерапия при малых формах эндометриоза существенно не увеличивает фертильность и может приводить к отсрочке наступления беременности. Интересные данные приведены в статье M. Cosson и соавт. [16], касающиеся 86 женщин с эндометриозом и бесплодием из числа всех участниц. В качестве послеоперационного лечения в течение 16 нед им назначали ДНГ (2 мг/сут; n=45) или трипторелин по общепринятой схеме (n=41). После отмены ДНГ беременность самостоятельно наступила в 33% случаев, после отмены трипторелина — в 29%, завершилась родами у 29 и 22% соответственно. Это свидетельствует о том, что при наличии бесплодия у женщин с распространенными формами эндометриоза терапия ДНГ по эффективности не уступает лечению а-ГнРГ и даже несколько снижает риск потерь беременности. В литературе [23] имеются данные о том, что у женщин с эндометриозом, особенно с рецидивами заболевания, подавление функции яичников а-ГнРГ в течение 3—6 мес увеличивает результативность ЭКО. Принимая во внимание схожую эффективность ДНГ и некоторые дополнительные положительные воздействия, представляется возможным назначение этого препарата перед проведением программ ЭКО, результаты сравнительных клинических исследований докажут целесообразность такого подхода.

Следует отметить и тот факт, что многие женщины с эндометриозом имеют овуляторный менструальный цикл и нуждаются в контрацепции. В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что ДНГ (2 мг/сут) обеспечивает надежный антиовуляторный эффект за счет апоптоза гранулезных клеток доминантного фолликула [11, 13, 24]. Ингибирование овуляции осуществляется также за счет слабого центрального эффекта (подавления секреции ФСГ и ЛГ) и умеренного снижения уровня эстрогенов в сыворотке крови, что является преимуществом ДНГ по сравнению с различными формами а-ГнРГ [10, 11]. Несмотря на подавление овуляции, ДНГ пока не зарегистрирован как контрацептивное средство, поэтому женщинам на период лечения приходится рекомендовать использование негормональных методов предохранения от беременности. Во многих работах получены убедительные данные о быстром восстановлении фертильности (в среднем 30 дней) и об успешном наступлении беременности у женщин, получавших достаточно длительное время (сроком до 1 года) ДНГ (2 мг/сут) для лечения эндометриоза [20, 21, 25].

Резистентность к прогестерону рассматривается как один из ключевых патогенетических механизмов развития эндометриоза, поскольку отсутствует антагонистическое эстрогенам прогестагенное влияние. Это свидетельствует в пользу выбора прогестагена, обладающего не только выраженной антипролиферативной активностью, но и влиянием на другие патогенетические звенья заболевания и метаболической нейтральностью, обеспечивающей возможность длительного проведения терапии. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили раскрыть многие стороны механизма действия ДНГ и оценить его эффективность для лечения эндометриоза, превышающую таковую при использовании других прогестагенов, а также безопасность. Доказано, что этот прогестаген, схожий по эффективности с а-ГнРГ, может длительно использоваться для лечения болевого синдрома и профилактики рецидивов эндометриоза, не вызывая неблагоприятных гипоэстрогенных побочных эффектов. ДНГ ингибирует овуляцию на период лечения, при этом не оказывает негативного влияния на восстановление фертильности после отмены лечения. Существует очевидная взаимосвязь эндометриоза и бесплодия, доказано значительное снижение индекса фертильности. Перспективны исследования эффективности применения ДНГ у женщин с эндометриозом и бесплодием перед проведением ЭКО.

Высокая эффективность терапии ДНГ, немногочисленные побочные действия, возможность длительного использования способствуют обоснованному выбору оптимального лечения эндометриоза. Существенно, что во всех представленных выше научных исследованиях приводятся сведения о высокой приверженности терапии и желании большинства женщин продолжить лечение. В целом результаты выполненных в Европе и Японии научно-исследовательских программ указывают на то, что ДНГ в спектре других методов гормонотерапии является перспективным средством долгосрочного лечения эндометриоза.