Эндометриоз справедливо назвали болезнью-загадкой ХХ века. Несмотря на более чем вековую историю изучения различных сторон эндометриоза, это заболевание остается одной из центральных медико-социальных проблем.

Эндометриоз является одним из наиболее частых гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, 7—59% менструирующих женщин страдают этим заболеванием [1—3, 16, 27]. В структуре гинекологической патологии эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных заболеваний и миомы матки, однако до настоящего времени нет четкого понимания этиологии и патофизиологии данного заболевания [4, 5].

Патогенез эндометриоза остается предметом многочисленных дискуссий. Выяснение механизмов инвазивного роста эндометриоидных гетеротопий, причин диссеминации особенно важно для разработки патогенетических методов лечения, поскольку эндометриоз практически не поддается консервативному лечению используемыми на сегодняшний день препаратами.

Существуют несколько теорий (ретроградная менструация, целомическая метаплазия, эмбриональная, иммунологическая) [1, 2], объясняющих процесс происхождения эндометриоза. Имеются и клинические данные, подтверждающие правоту каждой из них. Однако ни одна теория в отдельности не может полностью объяснить патогенез этого заболевания.

Этиология наружного генитального эндометриоза (НГЭ) на сегодняшний день носит противоречивый характер. В настоящее время продолжают обсуждать теории происхождения эндометриоза: метапластическую, дизонтогенетическую, лимфогенную и гематогенную диссеминацию (метастатическая теория), ятрогенную диссеминацию в брюшную полость [1]. Однако транслокационная (имплантационная) теория развития эндометриоза в настоящее время является наиболее распространенной. Рефлюкс менструальной крови происходит у каждой менструирующей женщины, однако эндометриоз развивается только у 10% пациенток [1, 6].

У больных с генитальным эндометриозом чаще развивается синдром лютеинезации фолликула (ЛЮФ-синдром) [7]. Экспериментальные и клинические наблюдения показывают, что эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием [2, 8]. Однако эндометриоидные гетеротопии лишены достаточного количества эстрогенных, андрогенных и прогестероновых рецепторов [35]. Установлена зависимость уровня стероидных рецепторов в гетеротопиях от их локализации: экспрессия рецепторов снижается по мере удаления эндометриоидного очага от матки [5, 9].

Особая роль в развитии НГЭ принадлежит процессам, происходящим в перитонеальной полости и приводящим к развитию или регрессу эндометриоидного очага. Известно, что количество перитонеальной жидкости (ПЖ) у женщин с эндометриоидной болезнью значительно увеличено [36]. У этих больных ПЖ характеризуется высоким содержанием активированных макрофагов, продуцирующих цитокины: фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ)-1β, -6, -8 [10, 11], а также высоким содержанием фактора роста эндотелия сосудов (СЭФРА), фактора роста фибробластов (ФРФ), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β) [12, 13], стимулирующих ангиогенез. По мнению E. Seli и соавт. [12], концентрация ФРФ при НГЭ не отличается от аналогичных показателей у здоровых женщин. При этом ТФР-β обнаружен в высоких концентрациях в ПЖ больных НГЭ, обладая противовоспалительными свойствами, он способен ингибировать синтез ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α и других цитокинов, угнетая пролиферацию эндотелиальных клеток. ТФР-β проявляет абсолютно разные биологические свойства и играет ключевую роль в миграции, пролиферации и дифференцировке мезенхимальных клеток в процессе эмбриогенеза, восстановлении и регенерации тканей у взрослых. Белки семейства ТФР-β могут стимулировать пролиферацию некоторых фибробластических клеток, блокировать рост эпителиальных, эндотелиальных клеток и предшественников гемопоэза и, кроме того, стимулировать или ингибировать развитие определенных клеточных типов нейронального или мезенхимального происхождения [13]. Трансформирующая активность данного полипептида (ТФР-β) выражается прежде всего ингибированием роста различных типов клеток.

В этой связи изучение особенностей функционирования вышеназванных полипептидов представляет особенный интерес, поскольку использование подобного свойства может найти применение для ингибирования роста опухолевых клеток.

ФНО-α является одной из основных молекул, секретируемой многими клетками (макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, Т- и NK-клетками, астроцитами, клетками микроглии, гладкой мускулатуры, фибробластами, клетками Лангерганса, купферовскими клетками) в ответ на бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и опухолевый рост [37]. Синтез ФНО-α индуцируется многими факторами, в то время как его продукция ингибируется ТФР-β [13]. Наибольший интерес ФНО-α вызывает как активный «участник» процессов, приводящих к программируемой клеточной смерти многих клеточных линий — апоптозу. Имеющиеся сведения относительно его роли в клетке довольно противоречивы, и зачастую, по данным разных авторов, на одни и те же типы клеток он оказывает противоположное действие. ФНО-α активирует процессы липолиза и подавляет липогенез. Данные о локальной продукции факторов роста при эндометриозе неоднозначны.

В настоящее время при изучении эндометриоза уделяется особое внимание ангиогенезу и ангиогенным факторам роста, поскольку для успешной имплантации и роста гетеротопий требуется новообразование сосудов. Процессы ангиогенеза контролируются действием ряда активаторов и ингибиторов.

К числу ведущих активаторов ангиогенеза относятся факторы роста, принадлежащие к семейству СЭФРА, основной функцией которого являются стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и регуляция проницаемости сосудов. Показано, что основным индуктором выработки СЭФРА служит локальная гипоксия [38]. ПЖ играет активную роль в формировании и поддержании роста гетеротопий и является специфической микросредой, содержащей стероидные гормоны, цитокины, факторы роста и ангиогенные соединения в определенных концентрациях.

В образовании ПЖ основное участие принимают транссудат плазмы и экссудат яичников. Меньшее значение имеют трубная жидкость, менструальное содержимое и секрет макрофагов. Считается, что в норме естественные защитные факторы обеспечивают «клиренс» регургитированного эндометрия [39]. Возможно, локальная воспалительная реакция создает благоприятные условия для развития эндометриоидных трансплантатов. Формирование и функционирование эндометриального трансплантата во многом определяется степенью васкуляризации. Неадекватная продукция как факторов роста, так и медиаторов воспаления приводит к дисбалансу процессов пролиферации и апоптоза [14].

У пациенток с эндометриозом имеется неблагоприятный липидный профиль. ПЖ этих пациенток также содержит большое количество липопротеинов, особенно низкой плотности, которые генерируют окисленные липидные компоненты в составе макрофагальной воспалительной среды [30, 31].

Оксиданты усиливают рост гетеротопий путем активации факторов роста эндометриальных клеток. N. Santanam и соавт. [15] обнаружили наличие кислой среды в ПЖ у женщин с эндометриозом, так как липопротеины ПЖ у больных эндометриозом обладают высокой способностью к окислению по сравнению с липопротеинами плазмы крови. Если действительно окислительные свойства ПЖ являются важным медиатором роста гетеротопий, то перспективным в лечении эндометриоза является применение противовоспалительных препаратов и антиоксидантов. Противоположные данные получили S. Pretta и соавт. [16] и F. Vivian и соавт. [26], которые не выявили различий в липидных профилях женщин с эндометриозом и фертильных здоровых женщин.

В связи с этим необходимы дополнительные исследования для выяснения вопроса, принесет ли пользу таким пациенткам ранний скрининг дислипидемии в качестве меры профилактики?

Установлено, что повышение уровня липидов у больных снижает функцию эндотелия и повышает степень окислительного стресса (повышается уровень продуктов окисления) [17].

Понятие «окислительный стресс» впервые ввел Sies в 1991 г. и определил как состояние, при котором активированные кислородные метаболиты (АКМ) оказывают токсическое действие на клеточную регуляцию вследствие их повышенного образования или в результате нарушений механизмов антиоксидантной защиты [18, 19, 28, 29]. Исследования последних лет [29] показали, что свободные радикалы, к которым относятся активированные кислородные метаболиты и оксид азота (NO), при избыточном образовании могут играть важную роль в возникновении различных патологических состояний (в том числе эндометриоза) и индукции канцерогенеза. Обобщая данные литературы относительно роли NO, можно сделать вывод, что NO является универсальным регулятором таких биологических процессов в организме, как регуляция сосудистого тонуса, свертывание крови, регуляция иммунных реакций, апоптоза клеток, гормоноуправляющие функции, антимикробная и противоопухолевая защита [18, 19]. В зависимости от количества NO может обладать наряду с положительными и отрицательными свойствами, выступая как мутагенный и канцерогенный фактор или антиапоптозный фактор, или медиатор воспаления, иммунных нарушений, опухолевого роста и многих других заболеваний [18, 20]. NO ингибирует активность цитохрома Р450, может модулировать гены транскрипции и транслокации в эндотелиальных клетках. Изменяя метаболизм арахидоновой кислоты, он активирует циклооксигеназу и стимулирует образование простагландинов, являющихся, как известно, провоспалительными факторами, стимулирующими фермент ароматазу [21]. Таким образом, окислительный стресс обеспечивает условия для воспалительного процесса тазовой брюшины, имеющего место при эндометриозе.

Эндометриоз сочетается с развитием воспаления и спаечным процессом [4]. При этом известно, что хронические воспалительные процессы часто сопровождаются гиперхолестеринемией. Последняя может способствовать развитию поствоспалительного фиброза и органосклероза [33]. Доказано, что при хронической альтерации ткани и воспалительной реакции холестериновая диета вызывает резкое усиление фиброгенного ответа, являясь подтверждением развития гиперхолестеринемии в данных условиях. Такой усиленный фиброгенез ассоциирован с повышенной экспрессией ТФР-β₁ — ключевого цитокина профиброзного действия [32, 33]. Основным клеточным продуцентом ТФР-β₁ считаются мононуклеарные фагоциты. Однако механизмы повышения уровня ТФР-β₁ при гиперхолестеринемии остаются малоисследованными. Вероятно, холестерин может непосредственно индуцировать синтез и секрецию ТФР-β₁ в моноцитах — макрофагах. Действие холестерина на макрофаги может быть связано с его способностью ингибировать 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу — ключевой фермент мевалонового биохимического пути, осуществляющего синтез мевалоновой кислоты. Применение производных продуктов мевалонового пути при фиброзных процессах может оказаться новым подходом к лечению органосклерозов.

В экспериментах показано, что инкубация рекрутированных макрофагов с холестерином вызывает достоверный рост ТФР-β₁ [33]. В противоположность эффекту холестерина инкубация макрофагов с агонистами ядерных рецепторов снижает повышенную при рекрутировании секрецию ТФР-β₁. При этом наиболее эффективно уровень ТФР-β₁ снижает фарнезил и геранилгеранил (изопрены — промежуточные продукты обмена холестерина). Эти продукты участвуют в посттрансляционной модификации ряда белков, включая G-белки, ядерные ламины и небольшие ГТФ-связывающие белки (Ras, Rho, Rab, Rac, Rap). Данные белки являются регуляторами очень многих процессов, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, митогенез, апоптоз.

В частности, одни из продуктов мевалонового пути — изопреноиды, осуществляющие посттрансляционную модификацию Rho-протеина, активирует ядерный транскрипционный фактор (рецептор) NF-kB, который активирует продукцию ФНО-α и повышает транскрипцию NO-синтазы (NOS), увеличивая стабильность мРНК NOS и повышая синтез NO.

Изопреноиды приобретают важное значение в регуляции пролиферации клеток, апоптозе, дифференциации и биосинтезе липидов, что особенно существенно для роста гетеротопий при НГЭ [22—24]. Изопреноидный путь приводит к синтезу фарнезил пирофасфата (фарнезил-ПП) и геранилгеранил пирофасфата (геранилгеранил-ПП), которые участвуют в посттрансляционной модификации (прениляции) ряда белков, а затем в биосинтезе холестерина и его производных [23, 25].

Как указывалось выше, важную роль в патогенезе эндометриоидных образований играет воспалительный процесс, индуцируемый также, в частности, ФНО-α. В то же время установлено, что ФНО-α активирует ядерный фактор транскрипции (NF-kB). Последний вызывает широчайший интерес у исследователей благодаря следующим особенностям: широким спектром контролируемых генов, центральной ролью в иммунологических процессах, вовлечением в развитие воспалительных заболеваний [40, 41]. В цитоплазме NF-kB существует в виде неактивных тримерных комплексов, состоящих из субъединиц р65/р50 гетеродимерного NF-kB и ингибированного белка I-kB. Для активации фактора транскрипции необходима диссоциация I-kB от комплекса. После фосфорилирования специфическими киназами, так называемыми IkB киназами, ингибиторный белок подвергается дегидратации протеазами цитоплазмы. Индуцибельная активация NF-kB стимулирует транскрипцию индуцибельной NO-синтазы (iNOS), катализирующей синтез NO. Особый интерес вызывает регуляция NF-kB, индуцируемая ФНО-α. Последний способствует активации NF-kB и, следовательно, стимуляции клеточной пролиферации и развитию воспаления, а с другой стороны — активирует каскад каспаз, что ведет к апоптозу клетки [40, 41].

Из вышеизложенного следует, что полученные в течение последних 5 лет данные [34] свидетельствуют о значительной роли воспалительного процесса в брюшной полости при развитии эндометриоза, оказывающего влияние на метаболические изменения на системном уровне. При этом воспалительные реакции вносят существенный вклад в модификацию липидного обмена, результатом чего является продукция соединений, участвующих не только в развитии фиброза тканей, но и изменяющих ангиогенную ситуацию, в том числе с участием ядерного фактора NF-kB. В связи с чем существенное значение в формировании эндометриоидных гетеротопий отводится усилению их кровоснабжения, обусловленного нарушением метаболизма полипептидов, инициирующих ангиогенез.

Таким образом, в настоящее время не существует единой общепризнанной теории возникновения эндометриоза, хотя исследования последних лет значительно расширили наши представления о данном заболевании.