Вторая половина XX века ознаменовалась рядом достижений в репродуктивной медицине. Процедура ЭКО, эффективность которой сопоставима с успешным зачатием в естественном цикле у совершенно здоровой фертильной женщины, позволяет добиться долгожданной беременности тысячам женщин. Однако достигнуть подобных успехов было бы невозможно без открытия новых гормонально-активных соединений типа рилизинг-факторов, без расшифровки структуры и химического синтеза гормонов гипоталамуса и гипофиза, а также установления связи гормональной рецепции с чувствительностью клеток к гормональным соединениям.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) изначально были созданы как препараты, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Однако оказалось, что длительное непрерывное введение а-ГнРГ обеспечивает лишь кратковременное повышение уровня гонадотропинов, а затем синтез и секреция ФСГ и ЛГ снижаются. Этот эффект получил название десенсибилизации и оказался очень полезным в лечении гормонзависимых заболеваний, а также в современной репродуктологии. К настоящему времени накопился большой клинический опыт использования а-ГнРГ. В основном эти препараты применяются для торможения секреции половых стероидов при метастатическом раке предстательной железы, молочной железы, эндометрия; при центральной форме преждевременного полового развития, что способствует задержке преждевременного закрытия эпифизов трубчатых костей и обеспечивает продолжение роста детей; для возможного местного влияния на ткани, имеющие ГнРГ рецепторы (при некоторых типах опухолей), а также при индукции овуляции в циклах ЭКО.

Агонисты ГнРГ в 1984 г. впервые были использованы в цикле ЭКО, что позволило значительно увеличить эффективность этой процедуры по критерию частоты наступления беременности (ЧНБ), однако при этом увеличилась частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). С тех пор применение агонистов ГнРГ для предотвращения преждевременного пика ЛГ, а также с целью улучшения качества и получения большего количества ооцитов вошло в клиническую практику врачей репродуктологов [1]. S. Neveu и соавт., J. Antoine и соавт. [1, 2] представили статистически значимые данные о преимуществах применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО. Метаанализ рандомизированного исследования, проведенного E. Hughes и соавт. [3] в 1992 г., показал, что применение агонистов ГнРГ снижает частоту отмены лечебного цикла, а также повышает частоту клинических беременностей на стимулированный цикл и перенос эмбрионов.

Когда агонисты ГнРГ первоначально были включены в протоколы стимуляции суперовуляции, предполагалось, что применение этих препаратов снизит клинические проявления СГЯ. Это предположение было основано на том, что у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом сравнительно редко встречается подобное осложнение [4]. Однако эти предположения не подтвердились. Согласно работам R. Forman и соавт. [5], T. Tanbo и соавт. [6], в протоколах с использованием агонистов ГнРГ выше риск развития и тяжесть течения СГЯ, но несмотря на это, длинный протокол с агонистами ГнРГ является «золотым стандартом» лечения бесплодия, поскольку благодаря эффекту десенсибилизации обеспечивает нивелирование преждевременной лютеинизации, что способствует более «гибкому» выбору времени введения триггера овуляции. При этом использование агонистов сопровождается большей ЧНБ, а частота самопроизвольных выкидышей, по данным R. Homburg и соавт. [7], ниже, что обеспечивает увеличение частоты родов.

Первый аналог ГЛ — лейпрорелина ацетат был синтезирован в 1974 г., в настоящее время синтезировано более 3500 препаратов.

Широкое распространение получил препарат Диферелин (трипторелин, или D-Trp6-LHRH), который представляет собой аналог естественного ГЛ, полученный путем замещения глицина в положении 6 на D-аминокислоту (D-триптофан). Эта замена увеличивает период полувыведения препарата до 7,5 ч. Препарат содержит 0,1 мг активного вещества (для ежедневного подкожного введения) или 3,75 мг активного вещества в виде микросфер с продолжительностью действия на протяжении 1 мес (депо-форма для однократного внутримышечного введения).

При длительном ежедневном введении или применении депонированной формы Диферелин вызывает стойкое подавление гонадотропной функции аденогипофиза со снижением уровня ЛГ и ФСГ и стероидогенной активности яичников, создавая состояние «обратимой медикаментозной гонадэктомии».

Основными преимуществами данного препарата являются отсутствие строгих требований к температурному режиму хранения, более низкая частота формирования ретенционных образований яичников в период десенситизации, стабильная блокада функциональной активности аденогипофиза на этапе гонадотропиновой стимуляции [8].

Существуют две основные схемы применения агонистов ГнРГ в стандартных длинных протоколах: введение препарата с 21-го дня менструального цикла, при этом возможно использование как препаратов для ежедневного подкожного введения, так и депо-формы, а также введение депо-формы на 2-й или 3-й день менструального цикла.

В отделении репродуктологии МОНИИАГ в период 2009—2010 гг. было проведено обследование и лечение бесплодия методом ЭКО по стандартному длинному протоколу 330 пациенток, отвечающим критериям включения в наблюдение. В том числе 208 пациенткам инъекция агониста ГнРГ, препарата Диферелин («Ипсен Фарма Биотек», Франция) проводилась однократно в дозе 3,75 мг на 2-й или 3-й день менструального цикла при условии отсутствия ретенционных образований в яичниках, а также при наличии адекватной эхоструктуры эндометрия; 122 пациенткам с 21-го дня менструального цикла был назначен препарат Диферелин («Ипсен Фарма Биотек», Франция) в дозе 0,1 мг (для ежедневного подкожного введения), при условии регулярного менструального цикла, а также при отсутствии ультразвуковых признаков патологии на 2-й или 3-й день менструального цикла.

Основными критериями включения женщин в ретроспективное наблюдение были наличие бесплодия у пациенток в возрасте от 24 до 38 лет (средний возраст 31±2,7 года), нормальные показатели индекса массы тела, нормальные показатели гормонов крови, отсутствие инфекционных заболеваний. Критериями исключения были пороки развития органов репродуктивной системы, синдром преждевременного истощения яичников, а также синдром «пустого» турецкого седла.

Известно, что механизм действия препаратов агонистов ГнРГ заключается в смене двух фаз, при этом первая фаза, фаза активации, характеризуется выбросом ФСГ и ЛГ, затем наступает фаза десенситизации, при которой происходит снижение уровня гонадотропинов, что сопровождается значительным уменьшением уровня эстрадиола. Основным побочным эффектом фазы активации является формирование ретенционных образований в яичниках, что несколько чаще наблюдалось в группе пациенток, которым вводилась депо-форма препарата Диферелин в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла.

При этом 6 (2,9%) из 208 пациенток, которым проводилось лечение по схеме с использованием депо-формы, потребовалась повторная инъекция препарата.

Следует также отметить, что у 4 (3,3%) из 122 пациенток, которым проводилось лечение по стандартному длинному протоколу с применением препарата Диферелин 0,1 мг для ежедневного подкожного введения, на этапе десенситизации, до начала гонадотропиновой стимуляции, наступила спонтанная беременность. Хотя результаты проведенных клинических исследований с участием небольшого количества беременных женщин при использовании аналога ГнРГ показали отсутствие пороков развития плода или фетотоксичности [9], тем не менее необходимо дальнейшее изучение последствий воздействия препарата на беременность. При достижении блокады функциональной активности аденогипофиза проводилась стимуляция суперовуляции гонадотропинами.

Дозу препарата для стимуляции подбирали индивидуально, с учетом возраста женщины, данных анамнеза, принимая во внимание риск развития СГЯ.

Продолжительность стимуляции составляла от 11 до 16 дней (в среднем 13±1,6 дня). Стимуляцию проводили до достижения фолликулами диаметра 18—20 мм, на этом этапе прекращали введение гонадотропинов и назначали триггер овуляции.

Трансвагинальную пункцию яичников, оплодотворение полученных ооцитов, культивирование и перенос эмбрионов проводили по стандартной методике.

В полость матки пациентки переносили 2—3 эмбриона. После переноса эмбрионов поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла осуществлялась препаратами Прогестерона 2,5% (масляный раствор), Утрожестан (интравагинально), а также по показаниям (при неадекватной толщине М-эха) назначались препараты эстрогенов.

Биохимическую беременность диагностировали на 14-й день после переноса эмбрионов, на основании определения концентрации хорионического гонадотропина в плазме крови. На 21-й день после переноса эмбрионов проводилось подтверждение диагноза по данным ультразвукового исследования.

Клиническая беременность была диагностирована у 67 из 208 пациенток (ЧНБ на перенос эмбрионов 32%), у которых проводилась попытка ЭКО с использованием депо-формы препарата Диферелин, что оказалось сопоставимым с частотой клинической беременности в группе пациенток, где для достижения десенситизации использовались ежедневные подкожные инъекции препарата Диферелин. В этой группе клиническая беременность была диагностирована у 35 из 122 пациенток (ЧНБ на перенос эмбрионов 28,7%) (см. таблицу).

Суммируя вышесказанное, хотелось бы отметить, что обе схемы с применением как ежедневной, так и депонированной формы препарата Диферелин широко используются в клинической практике врачей репродуктологов и имеют определенные положительные и отрицательные моменты [10]. Обе схемы сопоставимы по эффективности, оцениваемой по критерию частоты наступления беременности. Однако введение депонированной формы препарата Диферелин в раннюю фолликулярную фазу несколько чаще сопровождается возникновением ретенционных образований в яичниках, и в некоторых случаях требуется повторная инъекция, что увеличивает стоимость лечения. Формирование ретенционных образований возможно и при ежедневном подкожном введении препарата с 21-го дня менструального цикла, что создает необходимость пролонгированного использования препарата.

При этом проведение процедуры ЭКО с использованием ежедневных подкожных инъекций препарата Диферелин с 21-го дня менструального цикла недопустимо у женщин с олигоменореей, а также у пациенток с «коротким» менструальным циклом, а наступление спонтанной беременности на фоне десенситизации вызывает у самой пациентки сомнения в компетенции врача.

В заключение следует отметить, что, учитывая сопоставимую эффективность обоих протоколов, существует возможность использования любого варианта введения препарата без снижения эффективности ЭКО.