Влияние производных ГАМК на функцию эндотелия крыс с экспериментальным гестозом

Гестоз — тяжелое осложнение беременности, вызывающее нарушение функций различных органов и систем у матери и ребенка. Гестозы во многом определяют уровень перинатальной заболеваемости и смертности, который остается высоким (3,8—9,5%), значительно возрастает и становится максимальным (30%) при эклампсии [3, 4, 7, 8, 11, 14].

В настоящее время ведущая роль в патогенезе гестоза отводится острому повреждению периферической сосудистой системы. Возникающая гипоперфузия тканей вследствие вазоконстрикции, гиповолемии, нарушений реологических свойств крови и гиперкоагуляции приводит к ишемическим повреждениям в тканях различных органов с формированием полиорганной недостаточности. Важное место в этом процессе занимает функциональное состояние эндотелия сосудов, который является одним из главных факторов регуляции сосудистого тонуса, иммунных реакций организма, состояния микроциркуляции и всех ее составляющих [1, 2, 5, 8, 13].

Несмотря на широкий спектр лекарственных средств, используемых в акушерской практике, частота неблагоприятного исхода беременности остается на том же уровне. Поэтому поиск новых эффективных средств лечения гестоза остается одной из важнейших задач современной фармакологии и акушерской практики.

ГАМК и ее производные играют существенную роль в центральной регуляции кровообращения, обладают эндотелиопротекторным [9, 10], антигипоксическим [5], антиоксидантными свойствами [7], оказывают нормализующее влияние на реологические свойства крови [6]. Все это позволяет предположить, что производные ГАМК могут предупреждать развитие эндотелиальной дисфункции при экспериментальном гестозе (ЭГ), выяснению чего и посвящена настоящая работа.

Исследование проведено на 33 беспородных белых крысах-самках массой 220—250 г с гестозом. Изучали влияние производных ГАМК-соединений под лабораторным шифром РГПУ-189 в дозе 15 мг/кг (n=7), РГПУ-147 в дозе 50 мг/кг (n=6) и препарата сравнения сулодексида 30 мг/кг (n=6) на вазодилатирующую функцию эндотелия. Гестоз моделировался заменой питьевой воды на 1,8% раствор NaCl у беременных самок с 1-го дня гестации до родов [12]. Первый день гестации определялся по влагалищному мазку. Исследуемые вещества вводились перорально, 1 раз в день, ежедневно до 20-го дня гестации. Группой позитивного контроля служили беременные самки, получавшие обычную воду (n=8), группу негативного контроля составили беременные самки с гестозом (n=6), получавшие физиологический раствор в аналогичном с опытными группами режиме. Вазодилатирующая функция эндотелия оценивалась на 20-й день гестации при модификации синтеза эндогенного оксида азота путем внутривенного введения анализаторов — ацетилхолина (АЦХ; 0,01 мг/кг), нитроглицерина (0,007 мг/кг) и блокатора синтеза нитрооксида — нитро-L-аргинина (10 мг/кг). Регистрировали изменения скорости мозгового кровотока (СМК) в проекции средней мозговой артерии в теменной области головного мозга крыс с помощью ультразвукового допплерографа, датчика УЗОП-010—01 с рабочей частотой 25 МГц и рабочей компьютерной программой ММ — Д — К — Minimax Doppler v.1.7 ( Санкт-Петербург, Россия) [10].

Статистическую обработку результатов исследований проводили в пакете прикладных программ Statistika 6.0, используя методы параметрической статистики (t-критерий Стьюдента) с учетом предварительной проверки выборок на нормальность распределения. Результаты представлены в виде М±S.

В результате исследования выявлено, что замена питьевой воды на 1,8% NaCl вызывает развитие эндотелиальной дисфункции у беременных крыс, что проявляется констрикцией сосудов на введение АЦХ и сниженной реакцией на введение нитро-L-аргинина в контрольной группе животных с ЭГ по сравнению с беременными самками, получавшими обычную воду. При введении АЦХ в группе животных без гестоза максимальный прирост СМК равнялся 30,2% от исходного, в то время как у самок с ЭГ данный показатель снизился на 7,9%, что свидетельствует о выраженной дисфункции эндотелия на введение АЦХ в данной группе. У животных с гестозом, получавших соединения РГПУ-189, РГПУ-147 и сулодексид, при введении АЦХ наблюдалось повышение СМК на 22,9, 20,8 и 17,4% соответственно по сравнению с исходными показателями, что было значительно выше, чем у беременных самок с гестозом, получавших во время беременности физиологический раствор в том же объеме, в каком получали животные опытных групп исследуемые вещества (см. рисунок, А).

На введение нитроглицерина у животных всех экспериментальных групп отмечалось практически равное увеличение кровотока, что свидетельствует о сохранении эндотелийнезависимой вазодилатации (см. рисунок, Б).

На введение нитро-L-аргинина — ингибитора NO-синтазы, у беременных самок без ЭГ отмечено снижение СМК на 29,1%, у самок контрольной группы с гестозом показатель снижался на 10%. У животных, получавших РГПУ-189, РГПУ-147 и сулодексид, после введения нитро-L-аргинина СМК уменьшилась на 26, 22,6 и 21,8% соответственно (см. рисунок, В).

1. Замена питьевой воды на 1,8% раствор NaCl у беременных самок способствует развитию дисфункции эндотелия, о чем свидетельствует ослабление реакции сосудов на введение анализаторов у животных контрольной группы.

2. Соединения РГПУ-189, РГПУ-147 и сулодексид ограничивают нарушение функции эндотелия при экспериментальном гестозе, что проявляется улучшением его вазодилатирующей функции у животных опытных групп.

3. Соединение РГПУ-189 оказывает наиболее выраженное эндотелиопротекторное действие по сравнению с соединением РГПУ-147, сопоставимое с таковым препарата сравнения сулодексида.