Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) является третьей по распространенности эндокринной патологией (после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы) [1—3]. В первых описаниях ПГПТ он всегда характеризовался гиперкальциемией и осложнениями в виде почечных камней и фиброзной остеодистрофии. С внедрением в практику автоматического определения уровня кальция в сыворотке (около 40 лет назад) клинический фенотип ПГПТ сменился заболеванием c умеренным повышением уровня кальция в крови и отсутствием классических признаков. «Мы сейчас, возможно, входим в третью эру истории этого заболевания, в которой пациенты выявляются с нормальными концентрациями общего и ионизированного кальция крови в сочетании с постоянно повышенным уровнем паратгормона», — пишут J. Bilezikijan и соавт. [4].

Нормокальциемический первичный гиперпаратиреоз (нПГПТ) — клинический феномен, при котором наблюдается повышение уровня паратгормона (ПТГ) при нормальных значениях кальция в сыворотке и отсутствии причин вторичного гиперпаратиреоза, таких как недостаточность витамина D, заболевания почек, мальабсорбция и др. Первый случай нПГПТ описал H. Mather [5] в 1953 г. У 33-летней женщины имелись жалобы на слабость, боли в костях и мышцах, поли- и никтурию. Уровень кальция в сыворотке при четырехкратном определении был нормальным, а диагноз гиперпаратиреоза был поставлен на основании низкой концентрации фосфора в сыворотке, распространенного остеопороза (по данным рентгенографии) и кистозно-фиброзного остеита (по данным биопсии кости). У пациентки была обнаружена аденома паращитовидной железы (ПЩЖ), после удаления которой все симптомы регрессировали.

Нормокальциемический ПГПТ был впервые официально признан новой клинической нозологией в 2008 г. на III Международном конгрессе, посвященном обсуждению лечения асимптомного ПГПТ, однако в настоящее время эпидемиология, клиническая картина и естественное течение нПГПТ остаются недостаточно изученными. Неизвестно, является ли изолированно повышенный уровень ПТГ самостоятельным патологическим состоянием, ранним маркером развивающегося ПГПТ или частью естественного процесса старения [6]. Показано, что содержание ПТГ на уровне третьего терциля (≥4,5 пмоль/л) при наблюдении в течение 15 лет у женщин в постменопаузе отражает повышенный риск переломов [7]. Эти данные свидетельствуют о необходимости углубленного изучения данной проблемы для последующей выработки общемировых клинических рекомендаций по тактике лечения пациентов с нПГПТ.

Диагноз нПГПТ должен базироваться на нормальных значениях общего и ионизированного кальция в сыворотке (при повторных определениях) в сочетании с повышенным уровнем ПТГ. У 4—10% пациентов с нормальным уровнем общего кальция может быть выявлен повышенный уровень ионизированного кальция, что не соответствует критериям диагностики нПГПТ. Таким образом, определение ионизированного кальция помогает избежать ошибок диагностики, однако не все медицинские учреждения в настоящее время располагают технической возможностью определения этого параметра. В таких случаях следует рассчитывать уровень кальция, скорректированный на концентрацию альбумина. Четкие указания на необходимую частоту определений уровня кальция в сыворотке отсутствуют, но согласно рекомендации экспертов IV Международного консенсуса 2014 г., повышенный уровень ПТГ должен выявляться по меньшей мере 2 раза в течение 3—6 мес [8]. Важным аспектом также является исключение возможных причин вторичного гиперпаратиреоза, таких как:

1) недостаточность витамина D: его уровень должен быть не менее 20 нг/мл, однако некоторые эксперты настаивают на более высоком показателе — ≥30 нг/мл. У пациентов с подозрением на нПГПТ при повышении уровня витамина D до 30 нг/мл может развиться гиперкальциемия, а в отдельных случаях — нормализация содержания ПТГ [9];

2) хроническая болезнь почек [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤60 мл/мин]. Популяционные исследования показали, что уровень ПТГ начинает повышаться при СКФ ≤60 мл/мин;

3) препараты, повышающие уровень ПТГ: тиазиды, бисфосфонаты, деносумаб, препараты лития. Тиазидные диуретики повышают ПТГ, несмотря на усиление реабсорбции кальция в почках [10]. Препараты лития снижают чувствительность ПЩЖ к кальцию крови, а также могут уменьшать экскрецию кальция с мочой, что в конечном счете приводит к гиперплазии ПЩЖ [11]. Для корректной диагностики нПГПТ рекомендуется по возможности отменять тиазиды и препараты лития. При применении бисфосфонатов или деносумаба у здоровых людей может наблюдаться компенсаторное временное повышение уровня ПТГ вследствие ингибирования костной резорбции [12, 13]. При терапии алендронатом и деносумабом уровни ПТГ могут возрастать в первые 1—3 мес, но затем обычно нормализуются [12—14].

4) гиперкальциурия. Ранее считалось, что идиопатическая гиперкальциурия способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза [15]. Однако более поздние исследования показали, что у многих пациентов с идиопатической гиперкальциурией, несмотря на хроническую потерю кальция через почки, вторичный гиперпаратиреоз отсутствует [9, 16];

5) заболевания желудочно-кишечного тракта с мальабсорбцией. Как правило, синдром мальабсорбции клинически очевиден. Однако глютеновая энтеропатия, например, может не сопровождаться явными симптомами заболевания желудочно-кишечного тракта. Ключом к диагнозу в этом случае могут быть низко нормальный уровень кальция в сыворотке наряду с дефицитом витамина D и низкой экскрецией кальция с мочой [17].

Данные о распространенности нПГПТ противоречивы в связи с различными методами исключения вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). По данным разных авторов, частота нПГПТ варьирует от 0,4 до 16,7% (табл. 1).

В популяционном исследовании CaMos (Canadian Multicenter Osteoporosis Study) в 1995 г. была выявлена достаточно высокая распространенность нПГПТ — 16,7%. Нормальным считали уровень 25 (OH)D ≥20 нг/мл; при уровне 25 (ОН)D ≥30 нг/мл частота нПГПТ снижалась до 6,7% [18]. В шведском исследовании, являющемся частью исследования WHO MONICA, в 1995 г. нПГПТ был диагностирован в 2,0% случаев, а при повторном обследовании через 13 лет его частота составила 11% [6]. По данным Lundgren и соавт. из 5202 женщин, прошедших популяционный маммографический скрининг, выявлено 109 случаев ПГПТ [19]. У 66% из этих женщин наблюдалась нормокальциемия, однако только у 30 (0,58%) из них при последовательных анализах был выявлен постоянно нормальный уровень кальция в сыворотке крови; у всех этих пациенток, кроме 2, наблюдался нормальный уровень ионизированного кальция [19]. Сходная распространенность нПГПТ (0,44%) установлена в популяционном исследовании в Италии [20]. Верхний уровень ПТГ в данном исследовании был принят за 99 процентиль (+3 SD), что, по мнению авторов, исключало диагноз нПГПТ у здоровых лиц. При установлении верхней границы ПТГ на уровне 97,5 процентиля частота заболевания увеличилась до 0,73% [20]. N. Cusano и соавт. [21] провели оценку распространенности заболевания по двум выборкам из двух крупных исследований. В первую вошли 2364 амбулаторных пациента из исследования MrOs, пациенты отбирались независимо от костного статуса. Распространенность составила 0,4%, что сравнимо с данными других авторов [19, 20]. Вторая выборка включала 3450 пациентов из исследования DHS (Dallas Heart Study), частота нПГПТ оказалась более высокой и составила 3,1% [21]. H. Majid и cоавт. [22] выявили 8,5% случаев нормокальциемической формы ПГПТ среди 534 амбулаторных пациентов в Пакистане. Сходную величину (8,9%) получили T. Marques и соавт. [23] в Бразилии при диагностике этого заболевания у женщин, направленных для скрининга остеопороза

В России данных о заболеваемости нПГПТ катастрофически мало, в литературе описано лишь несколько клинических случаев. Первая попытка оценить распространенность гиперпаратиреоза в нашей стране сделана в исследовании Н.Г. Мокрышевой [24]. За период с 1990 по 2009 г. при первичном обследовании 561 пациента со спорадическим ПГПТ было обнаружено 53 (9%) случая заболевания с нормальным уровнем общего и ионизированного кальция в сыворотке.

Существуют разные гипотезы о патофизиологии нПГПТ. Функция ПЩЖ при нПГПТ, по всей вероятности, нарушена, поскольку наблюдается притупление реакции ПТГ на нагрузку кальцием [8]. Состояние может прогрессировать до гиперкальциемии и, тем самым, являться начальной стадией ПГПТ, как предполагали D. Rao и соавт. [25] еще в 1979 г. Интерес представляет механизм стойкой нормакальциемии при повышенном ПТГ. Концентрация кальция в крови может повышаться, оставаясь в пределах нормального диапазона, так называемая «относительная гиперкальциемия» [26]. Нормокальциемия может персистировать в связи с тем, что гиперсекреция ПТГ при нПГПТ ниже, чем у пациентов с гиперкальциемией [27]. Другая гипотеза исходит из частичной устойчивости костной ткани и почек к ПТГ при данном заболевании. G. Maruani и соавт. [27] обнаружили, что, несмотря на одинаковые уровни ПТГ, нормокальциемические пациенты имели более низкую суточную экскрецию кальция с мочой и реабсорбцию кальция в почках по сравнению с гиперкальциемической группой. Также когорта с нПГПТ отличалась более низкими значениями маркеров метаболизма костной ткани, более низким уровнем 1,25 (ОН)₂D и более низкой экскрецией фосфатов с мочой. Предполагается, что эстрогены защищают кости от резорбирующего эффекта ПТГ [28], а дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе способствует проявлению гиперкальциемии. Однако этому противоречит тот факт, что нормокальциемический вариант ПГПТ чаще всего встречается именно у женщин в постменопаузе [17], в связи с чем патогенетические механизмы нПГПТ требуют дополнительных исследований.

Естественное течение нПГПТ плохо изучено. Неизвестно, представляет ли этот вариант раннюю стадию асимптомной или манифестной формы ПГПТ с ожидаемой прогрессией к гиперкальциемии или является отдельной нозологической единицей [29]. Данные об осложнениях нПГПТ и скорости его прогрессии в ПГПТ противоречивы.

Некоторые исследования показали, что нПГПТ на самом деле не является бессимптомной формой, так как у пациентов наблюдался достаточно высокий процент осложнений: остеопороз выявлялся в 30—75%, мочекаменная болезнь в 5—35% случаев [4, 26, 27, 30—32] (табл. 2).

В исследовании K. Tordjman и соавт. [31] у 3 (9,4%) из 32 пациентов с нПГПТ при УЗИ были диагностированы камни в почках. Из 34 пациентов с нПГПТ, выявленных G. Maruani и соавт. [27], 35% были направлены для обследования в связи с нефролитиазом в анамнезе. Исследование L. Amaral и соавт. [32] показало, что частота нефролитиаза была сходной в группах пациентов с мягкой формой ПГПТ и пациентов с нормокальциемическим ПГПТ (18,9% против 18,2%; p=0,937). По данным другого исследования [23], мочекаменная болезнь у пациентов с нПГПТ встречается чаще, чем у лиц без повышения уровня ПТГ (28,6% против 0,7%; p<0,001).

У 77% из 26 пациентов с нПГПТ K. Tordjman и соавт. [31] наблюдали снижение костной массы в виде остеопении; у 12 человек имел место остеопороз поясничного отдела позвоночника, у 16 — остеопороз шейки бедра. L. Amaral и соавт. [32] не нашли разницы в частоте переломов в анамнезе у пациентов с нПГПТ и ПГПТ (15,2 и 10,8% соответственно; p=0,726). Также не было выявлено достоверных отличий по величине минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра и поясничного отдела позвоночника, но МПКТ в дистальной части лучевой кости была более сохранена у пациентов с нормокальциемией. В исследовании F. Spivacow и соавт. [33] также не было обнаружено существенных различий результатов денситометрии и частоты переломов у двух типов ПГПТ. По мнению авторов, эти данные подтверждают гипотезу о том, что нПГПТ может быть ранним этапом классического ПГПТ.

Некоторые авторы сообщают о высокой скорости прогрессии нПГПТ в ПГПТ. H. Lowe и соавт. [26] показали, что из 37 пациентов с нПГПТ у 41% в течение 3 лет развивались гиперкальциемия, нефролитиаз, гиперкальциурия, переломы и снижение костной массы. В исследовании J. Bilezikian и соавт. [4] среди когорты с нПГПТ в 22% случаев в течение 4 лет развилась гиперкальциемия. Подтверждением прогрессирования заболевания был также тот факт, что у ряда пациентов были выявлены показания к паратиреоидэктомии.

В исследовании Н.Г. Мокрышевой [24] динамическое наблюдение 77 пациентов с нПГПТ в течение 6—24 мес выявило спонтанное повышение уровня общего кальция у 30% пациентов. В 4% случаев была обнаружена висцеральная, в 51% — костная и 32% — смешанная форма ПГПТ. По мнению автора, это доказывает, что нормокальциемический вариант ПГПТ является начальным этапом гиперкальциемического варианта.

В ряде исследований были получены противоположные результаты, говорящие о низком числе осложнений и медленной прогрессии нПГПТ. По данным H. Majid и соавт. [22], лишь у 3 (8%) человек наблюдалась остеопения и у 1 (2,7%) — мочекаменная болезнь. Из 6 женщин с нПГПТ A. Garcia-Martin и соавт. [34] ни в одном случае за 1 год не развилась гиперкальциемия или другие признаки прогрессии заболевания. В другом исследовании [21] за 8 лет наблюдения прогрессия в виде гиперкальциемии имела место всего у 1 (1,6%) пациента из 64, а у 80% пациентов либо развился ВГПТ, либо уровень ПТГ нормализовался. По данным исследования ВОЗ [6], только у одного пациента с нПГПТ (8%) развилась легкая гиперкальциемия; в течение 17-летнего периода не наблюдалось увеличения количества переломов или сердечно-сосудистых заболеваний.

В последнее время мягкая форма ПГПТ приобретает все большую клиническую значимость. Оказалось, что пациенты с ПГПТ имеют повышенную заболеваемость и смертность вследствие метаболических нарушений, которые ведут к сердечно-сосудистым заболеваниям [35, 36]. У них часто выявляются такие аспекты метаболического синдрома, как ожирение, артериальная гипертензия, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, а также сахарный диабет [37—39]. Однако данные о наличии аналогичных метаболических нарушений при нПГПТ в литературе немногочисленны и противоречивы [40—44]. Поскольку высокие концентрации кальция в сыворотке, сопровождаясь ростом внутриклеточного уровня свободного Са, могут стимулировать секрецию инсулина [45], сердечно-сосудистый риск при ПГПТ должен коррелировать с тяжестью гиперкальциемии. Однако связь между уровнем кальция и сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с ПГПТ не обязательно является причинно-следственной [42]. Существуют данные об атерогенном метаболическом профиле при нПГПТ. E. Hagström [43] обнаружил у пациентов с нПГПТ более высокий уровень ЛПОНП и триглицеридов (р≤0,0001–0,035) и более низкий уровень ЛПВП (р=0,013), чем у лиц без повышения концентрации ПТГ. Паратиреоидэктомия оказала положительный эффект и способствовала снижению липидных показателей до уровня контрольной группы, тогда как при консервативном лечении метаболические показатели не нормализовались. Сравнение групп пациентов с нормокальциемическим и манифестным ПГПТ показало одинаковую распространенность гиперлипидемии и артериальной гипертензии в этих группах, хотя ИБС и цереброваскулярная болезнь чаще встречались при клинически выраженном ПГПТ (24,7% против 3,1%; р=0,007) [41].

В 3 исследованиях типа случай—контроль изучался метаболизм глюкозы у пациентов с нПГПТ [40, 43, 44]. В двух [43, 44] из них было выявлено значимое повышение уровня глюкозы натощак (в пределах нормальных значений), но разница в уровнях гликированного гемоглобина между группой нПГПТ и контрольной группой отсутствовала. Также не было обнаружено различий в чувствительности к инсулину между группами.

Хорошо известно, что пациенты с ПГПТ часто имеют неспецифические жалобы, такие как усталость, слабость в мышцах, боли в костях, боли в суставах, поли- и никтурия, потеря памяти, запоры, потеря массы тела. A. Siperstein [30] регистрировал те же жалобы и с той же частотой у пациенток с нПГПТ. Также было показано, что 80% таких симптомов регистрируются после оперативного удаления аденомы ПЩЖ. Таким образом, перечисленные симптомы могут быть связаны не только с повышенным уровнем кальция, но и с другими факторами.

В настоящее время не существует рекомендаций по оптимальному лечению пациентов с нПГПТ. Согласно IV Международному консенсусу (2014), оперативное лечение рекомендуется при выявлении у пациентов с нПГПТ таких осложнений, как остеопороз, малотравматичные переломы или нефролитиаз, даже если нормокальциемия сохраняется [46]. При отсутствии осложнений необходимо ежегодно определять уровень общего/ионизированного кальция и ПТГ, а также каждые 1—2 года регистрировать МПКТ методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (для оценки прогрессирования заболевания) [9, 46].

В настоящее время роль медикаментозной терапии нормокальциемической когорты пациентов с ПГПТ не установлена. Лечение бисфосфонатами показало улучшение плотности костной ткани у пациентов с бессимптомной гиперкальциемией при ПГПТ [47], а недавнее проспективное исследование продемонстрировало эффективность такого лечения и у пациентов с нПГПТ [48]. Тридцать женщин в постменопаузе с нПГПТ и остеопорозом были рандомизированы в группы еженедельного приема алендроната с витамином D или только еженедельного приема витамина D в течение одного года. В группе алендроната плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника значительно увеличилась (на 4,7%), тогда как в контрольной группе отмечено уменьшение показателей МПКТ во всех проекциях. В другом исследовании изучалась эффективность цинокальцета в лечении мочекаменной болезни у 10 испытуемых с ПГПТ, 6 из которых имели нормокальциемическую форму [49]. Было показано, что в дополнение к модификации диеты прием цинакальцета в дозах, нормализующих уровень ПТГ, в течение 10 мес приводил к уменьшению числа и диаметра почечных камней как у гиперкальциемических, так и у нормокальциемических пациентов.

Хирургическое лечение нПГПТ оказывает положительное влияние на плотность костной ткани [50]. В продольном когортном исследовании у 16 пациентов с нПГПТ МПКТ увеличилась на 4,1% в шейке бедра через год после паратиреоидэктомии; результаты были сопоставимы с таковыми при гиперкальциемическом варианте ПГПТ.

нПГПТ представляет собой новую клиническую нозологию, выявляемую благодаря широкому распространению анализа на ПТГ при исследовании костного статуса, в частности у женщин в постменопаузе. Согласно данным литературы [6, 18—21], нПГПТ не является редким заболеванием, его частота сравнима с частотой ПГПТ, а по некоторым сообщениям, даже превышает ее. Эпидемиология нПГПТ изучалась в различных популяциях, но, во-первых, популяционных исследований проведено не так много, а выборки часто имели ограничения по полу и возрасту, а во-вторых, исключались не все причины ВГПТ. Кроме того, уровень ионизированного кальция определялся только в исследовании E. Lundgren и соавт. [19]. Следовательно, распространенность нПГПТ может быть несколько преувеличена.

Нормокальциемический ПГПТ является клинически гетерогенным состоянием. По данным ряда исследований, нПГПТ сопряжен с частым развитием осложнений и, таким образом, может представлять собой одну из стадий развития манифестного гиперпаратиреоза [23, 24, 26, 33]. Однако в большинстве этих исследований у пациентов имелось снижение костной массы или мочекаменная болезнь. Соответственно, процент осложнений и скорость прогрессии могли оказаться значительно выше, чем в общей популяции лиц с нПГПТ. В других исследованиях, наоборот, нПГПТ проявлялся как «тихое» и неопасное в отношении осложнений состояние. Так, в исследовании G. Kontogeorgos и соавт. [6] выборка была случайной, и можно предположить, что нПГПТ не обязательно является ранней стадией ПГПТ, а связан с другими факторами, не всегда учитываемыми при постановке диагноза. К ним относятся возраст, индекс массы тела, окружность запястья, уровень потребления кальция, субклинические желудочно-кишечные заболевания, которые могут присутствовать в каждом отдельном случае и стимулировать секрецию ПТГ [20, 51, 52]. Следовательно, не исключено, что нПГПТ представляет собой раннюю фазу неклассического ВГПТ. В пограничных случаях, по-нашему мнению, целесообразно повторно обследовать пациента после коррекции недостаточности витамина D и терапии препаратами кальция. Также полезным может быть проведение орального нагрузочного теста с пептонами и кальцием для дифференцирования нПГПТ и ПГПТ [53].

Рекомендации по лечению нПГПТ на данный момент отсутствуют, и нельзя с уверенностью применять к этим пациентам рекомендации по лечению гиперкальциемического варианта ПГПТ. Поэтому решение о методах лечения необходимо принимать индивидуально в каждом отдельном случае. Многие специалисты выбирают тактику наблюдения за пациентами с нПГПТ, однако при наличии явных осложнений необходимо отдавать предпочтение оперативному лечению, несмотря на сохранение нормокальциемии. Эксперты IV Международного консенсуса по лечению асимптомного ПГПТ (2014) более четко обозначили критерии диагностики нормокальциемической формы для уменьшения гетерогенности пациентов и проведения будущих исследований по этой теме, что позволит создать рекомендации по лечению нПГПТ.

нПГПТ, его диагностика, патофизиология, клиническая картина и лечение, несмотря на общемировой интерес к этой проблеме, являются малоизученными; диагностика нПГПТ достаточна сложна, течение сложно прогнозируемо, а рекомендации по лечению пациентов пока не разработаны. Все это делает нПГПТ приоритетной темой дальнейших исследований.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов:

Сбор материала для обзора, написание текста статьи — Баранова И.А., Зыкова Т.А.