Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Макрецкая Н.А.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Безлепкина О.Б.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

Чикулаева О.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

Васильев Е.В.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва

Петров В.М.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Дедов И.И.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Тюльпаков А.Н.

Эндокринологический научный центр, Москва

Случай врожденного гипотиреоза в сочетании с нейросенсорной тугоухостью (синдром Пендреда), обусловленный дефектом гена TPO

Авторы:

Макрецкая Н.А., Безлепкина О.Б., Чикулаева О.А., Васильев Е.В., Петров В.М., Дедов И.И., Тюльпаков А.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2017;63(2): 110‑113

Просмотров : 309

Загрузок: 3

Как цитировать:

Макрецкая Н.А., Безлепкина О.Б., Чикулаева О.А., Васильев Е.В., Петров В.М., Дедов И.И., Тюльпаков А.Н. Случай врожденного гипотиреоза в сочетании с нейросенсорной тугоухостью (синдром Пендреда), обусловленный дефектом гена TPO. Проблемы эндокринологии. 2017;63(2):110‑113.
Makretskaya NA, Bezlepkina OB, Chikulaeva OA, Vasil’eva EV, Petrov VM, Dedov II, Tiul'pakov AN. A case of congenital hypothyroidism combined with sensorineural hearing loss (Pendred syndrome) caused by a TPO gene defect. Problemy Endokrinologii. 2017;63(2):110‑113. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl2017632110-113

Список сокращений

SDS — коэффициент стандартного отклонения

ЩЖ — щитовидная железа

ТТГ — тиреотропный гормон

ВГ — врожденный гипотиреоз

МИТ — монойодтирозин

ДИТ — дийодтирозин

ТПО — тиреопероксидаза

СП — синдром Пендреда

Врожденный гипотиреоз (ВГ) является одним из наиболее распространенных заболеваний эндокринной системы с частотой встречаемости 1 на 3000—4000 новорожденных [1]. В структуре ВГ, представляющего собой гетерогенную группу заболеваний, выделяют как изолированные поражения щитовидной железы (ЩЖ), так и синдромальные формы, характеризующиеся сочетанием гипотиреоза с другой патологией. К числу последних относится синдром Пендреда (СП), впервые описанный в 1896 г. [2] и проявляющийся гипотиреоидным зобом и нейросенсорной тугоухостью. Проведенные спустя столетие молекулярно-генетические исследования показали, что в основе СП лежат дефекты гена SLC26A4, белковый продукт которого был назван пендрином [3, 4]. Последующие работы, включая и эксперименты на мышиных моделях, продемонстрировали, что сочетание ВГ с нейросенсорной тугоухостью может наблюдаться и при других формах гипотиреоза, что связано с критическим значением уровня тиреоидных гормонов для формирования внутреннего уха в процессе эмбриогенеза [5—8].

Нами изучена молекулярная основа ВГ у пациента с клиническими проявлениями С.П. Использование секвенирования следующего поколения (NGS), при котором осуществляется анализ последовательности сразу нескольких генов-кандидатов, позволило установить, что заболевание связано не с дефектом пендрина, а с дефицитом тиреопероксидазы (ТПО).

Нами проведена оценка анамнестических, клинико-лабораторных данных и результатов инструментальных исследований пациента. Молекулярно-генетическое исследование проведено методом секвенирования следующего поколения (NGS). Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ панель праймеров Ion Ampliseq Custom DNA Panel («Life technologies», США), охватывающая кодирующие области следующих генов: TPO, PAX8, NKX2−5, IYD, SLC26A4, TG, GLIS3, FOXE1, NKX2−1, DUOX2, DUOX1, DOUXA2, TSHR, SLC5A5, TSHB, THRB, THR, UBR1, THRA, SLC16A2. Секвенирование осуществлялось на полупроводниковом секвенаторе PGM (Ion Torrent, «Life Technologies», США). Биоинформатическая обработка результатов секвенирования была проведена с помощью программного модуля Torrent Suite 4.2.1 (Ion Torrent, «Life Technologies», США) и пакета программы Annovar (версия 2014Nov12) (http:/www.openbioinformatics.org/annovar/) [9]. Для подтверждения выявленных изменений в гене TPO проведено секвенирование соответствующих участков по Сенгеру с использованием специфических праймеров.

Описание клинического случая

Пробанд от восьмой беременности (первая и вторая беременности — медицинский аборт, с третьей по седьмую беременности — самопроизвольные аборты), протекавшей на фоне токсикоза первой половины. При проведении планового ультразвукового исследования на сроке 30 нед у плода выявлено увеличение Щ.Ж. На 31-й неделе гестации уровень ТТГ в пуповинной крови превышал 200 мЕд/л. Семейный анамнез по эндокринопатиям не отягощен.

На 40-й неделе гестации проведено родоразрешение путем кесарева сечения. При рождении масса тела 4100 г, длина 55 см, оценка по шкале Апгар 4/6 баллов. При рождении у ребенка отмечалась деформация шеи за счет увеличения объема щитовидной железы (гигантский зоб). Переведен в отделение реанимации (15 сут на ИВЛ) в связи с врожденной пневмонией, отечным синдромом, нарушением мозгового кровообращения, синдромом дыхательных расстройств.

В возрасте 4,5 года в связи с задержкой речевого развития, снижения слуха ребенок обследован у сурдолога, выявлена двусторонняя нейросенсорная тугоухость 2—3-й степени. Пациент имеет логопедические расстройства, сходящееся содружественное косоглазие; умственную отсталость легкой степени.

С первых месяцев жизни пациент наблюдался в ФГБУ ЭНЦ. Со второго дня жизни назначена заместительная терапия левотироксином, которую пациент в последующем получал в возрастающих дозах под контролем уровня ТТГ. Общий объем ЩЖ в 1-й месяц составлял 40 мл. На фоне проводимой терапии сначала отмечалось уменьшение размеров ЩЖ, однако с 8-летнего возраста объем ЩЖ начал прогрессивно нарастать, появились узловые образования в обеих долях.

При плановом обследовании в ФГБУ ЭНЦ в возрасте 16 лет: рост 196,2 см (SDS =+3,4), масса тела 71,5 кг (SDS ИМТ =–0,73). При осмотре отмечается деформация шеи за счет значительного увеличения Щ.Ж. Пальпаторно: ЩЖ увеличена (2-я степень по ВОЗ), умеренной плотности, бугристая, безболезненна, в левой доле пальпируется узловое образование размером до 2,5 см.

Гормональный профиль (на фоне приема левотироксина 150,0 мкг/сут): ТТГ 1,3 мМЕ/л (референсные значения 0,43—4,2), св. Т4 12,75 пмоль/л; кальцитонин 1,0 пг/мл (референсные значения 0,4—18,9).

При ультразвуковом исследовании ЩЖ выявлены эхографические признаки двустороннего многоузлового зоба: общий объем 122 мл (объем правой доли 64,15 мл, левой доли 58,76 мл, толщина перешейка 1,75 см), эхогенность умеренно снижена; множественные образования округлой формы, пониженной и нормальной эхогенности, максимальным размером до 2,8×1,7×2,7 см (в нижней трети левой доли). При ЦДК васкуляризация не изменена. Региональные лимфатические узлы не изменены.

По результатам тонкоигольной аспирационной биопсии выявлены признаки коллоидного зоба с различной степенью пролиферации и регрессивными изменениями.

Пациенту проведена экстрафасциальная тиреоидэктомия. Послеоперационные осложнения отсутствовали. При гистологическом исследовании: картина доброкачественного образования ЩЖ. В препаратах из перешейка обнаружено два очага опухолевого роста солидно-альвеолярного и микрофолликулярного строения. Бо́льшая из опухолей окружена тонкой фиброзной капсулой без признаков инвазии. В меньшей опухоли собственная капсула отсутствует, и ее элементы располагаются среди гиперплазированной ткани Щ.Ж. Отмечается высокая концентрация клеток опухолей, очаговое просветление ядерного хроматина и напластования ядер. Фигуры митоза, некроз опухолей не обнаружены.

При молекулярно-генетическом исследовании на панели генов «Гипотиреоз» выявлена составная гетерозиготная мутация в гене TPO: c.265C>T p. R89X (замена цитозина на тимин в положении 265, приводящая к образованию стоп-кодона) и c.1181_1184dupCGGC p. A397PfsX76 (дупликация 4 пар оснований в экзоне 8 со сдвигом рамки считывания).

Обсуждение

В 1896 г. английский врач Воген Пендред (Vaughan Pendred) описал семейный случай тугоухости в сочетании с увеличением ЩЖ, и в дальнейшем данный симптомокомплекс получил название синдрома Пендреда (СП) [2]. Этиопатогенез С.П. был изучен в конце прошлого столетия, когда L. Everett и соавт. было доказано, что заболевание сцеплено с геном SLC26A4 [3], и позднее, в 1999 г., был охарактеризован кодируемый данным геном белок пендрин [4].

Пендрин состоит из 780 аминокислот и относится к ионным транспортерам. Он экспрессируется преимущественно в тиреоцитах, в меньшей степени — в клетках внутреннего уха и в почках. В щитовидной железе пендрин необходим для регуляции транспорта йодида через апикальную мембрану в просвет фолликула, во внутреннем ухе — для поддержания баланса ионов хлорида и бикарбоната [4].

К настоящему времени в гене SLC26A4 описано более 160 мутаций [10]. Спектр фенотипических проявлений варьирует от наличия классического СП (врожденный гипотиреоз, зоб и нейросенсорная тугоухость) до несидромальной потери слуха [11].

Ген TPO (OMIM # 606765) был клонирован в 1987 г. [12]. Кодируемый геном одноименный белок состоит из 933 аминокислот и представляет собой димер, мономеры которого соединены дисульфидными связями. Каждый мономер содержит гемсвязывающий домен, три внеклеточных домена, трансмембранную спираль и короткий цитоплазматический «хвост» [13]. ТПО катализирует перекисное окисление йодида, йодирование тирозина с последующим соединением остатков йодтирозина и образованием активных йодтиронинов (тироксина и трийодтиронина) [14].

Инактивирующие мутации в гене TPO приводят к развитию врожденного гипотиреоза в сочетании с увеличением размеров Щ.Ж. Первое описание пациента с врожденным гипотиреозом, обусловленным мутацией гена TPO, было опубликовано в 1992 г. M. Abramowicz и соавт. [15]. На сегодняшний день описано более 60 мутаций в гене TPO, большинство из которых локализованы в экзонах 7, 8 и 9, кодирующих гемсвязывающий домен белка [16].

Клинический случай сочетания тяжелого врожденного гипотиреоза и снижения слуха у человека, обусловленный составной гетерозиготной мутацией Q235X/Y453D в гене TPO, был впервые описан в 2006 г. N. Pfarr и соавт. [17]. Следует отметить, что механизмы формирования нейросенсорной тугоухости при мутациях в генах TPO и SLC26A4 различны. Инактивирующие мутации гена SLC26A4 приводят к изменению баланса ионов во внутреннем ухе, повышению осмотического давления, вследствие чего развивается мальформация в виде недоразвития улитки и расширения вестибулярного акведука [4]. Развитие тугоухости при мутациях гена TPO связано с дефицитом тиреоидных гормонов в эмбриональном и неонатальном периодах, следствием чего является замедление формирования структур внутреннего уха [8].

В 2013 г. K. Johnson и соавт. оценили влияние мутаций в гене TPO на развитие внутреннего уха. Для исследования были выведены две линии мутантных мышей (Tpo tee и Tpo tee-2J). Применялся метод определения коротколатентных слуховых вызванных потенциалов. Пороги слуха у гомозиготных мутантных мышей (tee/tee и tee-2J/tee-2J) были резко повышены (60—70 дБ). Гистологические исследования позволили установить, что нарушение слуха у мутантных мышей связано с изменением размеров и формы текториальной мембраны и отставанием в развитии архитектоники внутреннего уха [8].

У нашего пациента выявлена составная гетерозиготная мутация p. R89X/p.A397PfsX76 в гене TPO. Нонсенс-мутация c.265C>T, расположенная в экзоне 4, приводит к образованию стоп-кодона в положении 89 и выраженному укорочению белка ТПО с полной потерей гемсвязывающего домена. Вторая мутация c.1181_1184dupCGGC расположена в экзоне 8. Результатом такой мутации также является образование преждевременного стоп-кодона с потерей части гемсвязывающего домена. Таким образом, можно предполагать, что сочетание данных мутаций у пробанда приводит к полной потере функциональной активности тиреопероксидазы, чем объясняется столь тяжелое течение заболевания.

Заключение

Представленные результаты обследования ребенка с клиническими проявлениями синдрома Пендреда свидетельствуют о генетической гетерогенности данного состояния и иллюстрируют возможности использования современных методов молекулярно-генетического анализа (NGS).

Дополнительная Информация

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Источники финансирования. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов: Макрецкая Н.А. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, проведение молекулярно-генетического исследования, написание текста; Безлепкина О.Б. — сбор материала; Чикулаева О.А. — сбор материала; Васильев Е.В. — проведение молекулярно-генетического исследования; Петров В.М. — проведение молекулярно-генетического исследования; Дедов И.И. — концепция и дизайн исследования; Тюльпаков А.Н. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, проведение молекулярно-генетического исследования.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении исследования.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail