Последнее десятилетие ознаменовалось стремительным ростом числа больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ). Среди причин развития терминальной почечной недостаточности лидирующую позицию во многих развитых странах занимает диабетическая нефропатия (ДН). Нарушение функции почек определяет развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) и повышение риска преждевременной смерти у больных сахарным диабетом (СД). При ДН на стадии микроальбуминурии (МАУ) этот риск возрастает в 2—3 раза, а на стадии протеинурии (ПУ) — в 9—10 раз по сравнению с лицами без СД и патологии почек, сопоставимыми по полу и возрасту [1].

Механизмы развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных с хронической болезнью почек (ХБП) привлекают большое внимание [2, 3]. Возрастание риска развития и скорости прогрессирования неблагоприятных ССС при почечной дисфункции определило современную концепцию нефрокардиального синдрома [4]. Изучение механизмов формирования нефрокардиального синдрома у больных СД 1-го типа (СД1) весьма актуально, поскольку пациенты с длительным течением заболевания, в большинстве своем являясь людьми молодого и среднего возраста, не испытывают на себе традиционных возрастных факторов риска ССС и позволяют оценить относительно изолированное воздействие «почечных» факторов на формирование сердечно-сосудистой патологии.

В развитии кардиоваскулярной патологии одну из ведущих ролей играют нарушения минерального и костного обмена (НМКО), неизбежно развивающиеся при ХБП — гиперфосфатемия, дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), повышение уровня фактора роста фибробластов 23 (FGF-23), внекостная кальцификация. Многочисленные исследования [5—9] указывают на ключевую роль НМКО в формировании гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), резистентной к терапии анемии, атеросклеротического поражения сосудов и, как следствие, возрастании сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных с ХБП.

Гиперфосфатемия, развивающаяся в условиях недостаточной функции почек, является одним из факторов риска возрастания кардиоваскулярной смертности у пациентов с ХБП [10—12]. Повышение кардиоваскулярного риска при гиперфосфатемии отмечается не только у пациентов с ХБП и у лиц, получающих программный гемодиализ [6, 13, 14], но и у больных, имеющих сердечно-сосудистые заболевания без сопутствующей патологии почек [15], а также в общей популяции [16]. При гиперфосфатемии и повышении фосфорно-кальциевого произведения (Р×Са) возрастает частота ишемической болезни сердца (ИБС), аритмий, сосудистой кальцификации. Имеются данные об ассоциации между величиной Р×Са и степенью сужения просвета общей коронарной артерии, между ГЛЖ и выраженностью гиперфосфатемии [6]. Один из наиболее неблагоприятных эффектов гиперфосфатемии — влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, приводящее к изменению ее фенотипа по типу костных клеток с экспрессией остеогенных протеинов и отложением везикул матрикса, содержащих кальций и фосфор. Эти везикулы образуют центры минерализации экстрацеллюлярного матрикса, что и обусловливает кальцификацию сосудов [17]. Гиперфосфатемия неизбежно приводит к развитию ВГПТ за счет увеличения продукции фосфатурического фактора FGF-23, ингибирования им 1α-гидроксилазы, вследствие чего подавляется синтез 1,25-дигидроксивитамина D [18]. Паратгормон (ПТГ) является одним из основных уремических кардиотоксинов, индуцирующих ГЛЖ [19]. Кроме того, при ВГПТ у больных с ХБП нередко развивается фиброз костного мозга, что повышает резистентность к терапии нефрогенной анемии, усугубляет состояние больных, ухудшает их прогноз [20].

Дефицит витамина D, сопровождающий почечную дисфункцию, ассоциирован с кардиоваскулярными заболеваниями и смертностью больных. Витамин D подавляет активность рениновой системы, благоприятно влияет на липидный обмен, обладает антипротеинурическим и нефропротективным эффектами, поэтому дефициту витамина D отводится важная роль в развитии артериальной гипертензии (АГ), ГЛЖ, прогрессировании почечной и сердечно-сосудистой патологии [21, 22].

Прогрессирование ХБП ассоциировано с повышением уровня FGF-23. Этот пептид с массой 32 кДа секретируется остеоцитами, остеобластами и остеокластами в ответ на гиперфосфатемию и повышение уровня кальцитриола [23]. У пациентов с ХБП и СД повышение уровня FGF-23 имеет прогностическое значение в отношении прогрессирования почечной дисфункции [24]. В общей популяции повышенный уровень FGF-23 ассоциирован с ССС [25], ГЛЖ [26], эндотелиальной дисфункцией [27] и атеросклеротическим поражением сосудов [28].

Таким образом, к традиционным факторам развития патологии сердечно-сосудистой системы у больных с почечной дисфункцией присоединяются специфические для ХБП НМКО, что обусловливает значительное возрастание неблагоприятных ССС и смертности пациентов.

Цель исследования — оценка роли НМКО в развитии и прогрессировании кардиальной и почечной патологии у больных с длительным течением СД1.

В исследование были включены 96 пациентов (44 мужчины и 52 женщины), с длительным (более 20 лет) течением СД1 и разной степенью почечной дисфункции, проходивших стационарное лечение в Институте диабета ФГБУ ЭНЦ. Все пациенты проходили общеклиническое обследование, в рамках которого оценивали функцию почек (определение уровня креатинина и экскреции альбумина, расчет скорости клубочковой фильтрации — СКФ по формуле MDRD), определяли показатели фосфорно-кальциевого обмена (уровни кальция, фосфора, Р×Са, ПТГ, витамина D, FGF-23); исследовали один из основных маркеров кардиальной патологии — уровень предсердного натрийуретического пептида (NТ-proBNP). Определение FGF-23 и NT-proBNP проводили путем иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов фирм «Biomedica» (NТ-proBNP) и USCN (FGF-23). Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате SONOS 5500 («Agilent Technologist», США). Вычисляли индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) по формуле R. Devereux. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) сердца была выполнена на 16-спиральном компьютерном томографе Somatom Emotion 16 («Siemens», Германия) с определением индекса Agatston (индекс кальциноза коронарных артерий) и прогноза развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий по шкале N. Wong.

Статистический анализ полученных данных производился при помощи статистического пакета Statistica («Version 8.0 StatSoft», США). Определяли медиану, 25-й и 75-й процентили, средние значения, стандартные квадратичные отклонения. Для оценки статистической значимости различий между группами использовали критерий Манна—Уитни. Коэффициент корреляции определяли по методу Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Из 96 включенных в исследование пациентов 19 не имели признаков поражения почек (нормоальбуминурия, СКФ>60 мл/мин/1,73 м²); у 77 пациентов имелась ХБП разной стадии: у 44 стадии 1—4 и у 33 стадия 5 (19 получали ЗПТ программным гемодиализом — ПГД, 14 находились в состоянии после трансплантации почки — ТП).

Клинико-лабораторные характеристики пациентов приведены в табл. 1.

Наиболее возрастные пациенты были в 1-й группе, а самые молодые — в 3-й группе. У 71% пациентов 1-й группы выявлялось АД >130/80 мм рт.ст., что c учетом более старшего возраста могло иметь первичный характер. Статистически значимые различия между группами по длительности СД, АГ, уровню САД и ДАД, гликированного гемоглобина не наблюдались. Следует отметить превалирование лиц женского пола в группах с ХБП в отличие от пациентов 1-й группы. Важно подчеркнуть также, что у 100% пациентов 1-й группы имела место диабетическая ретинопатия (ДР) (преимущественно непролиферативная). У пациентов 3-й группы распространенность ДР также составляла 100%, однако у них отмечались более выраженные изменения, вплоть до терминальной стадии.

По мере прогрессирования ДН, проявляющейся снижением СКФ, нарастанием уровня креатинина и ПУ, отмечалось повышение уровня фосфора, Р×Са, ПТГ, FGF-23, усугубление дефицита витамина D (рис. 1—5).

Следует отметить, что именно FGF-23 оказался наиболее чувствительным маркером ранней почечной дисфункции: его повышение (норма до 50 пг/мл) зафиксировано даже при СКФ >60 мл/мин/1,73 м², когда традиционные показатели фосфорно-кальциевого обмена еще оставались в пределах нормальных значений. Схожие данные, указывающие на FGF-23 в качестве самого раннего маркера развития ХБП, получены в исследовании [29]. Основной функцией FGF-23 является поддержание нормофосфатемии посредством увеличения фосфатурии и снижения продукции витамина D [30]. Именно за счет компенсаторного повышения уровня FGF-23 на ранних стадиях ХБП и обеспечивается поддержание оптимального уровня фосфора в крови [31]. Значимое повышение уровня FGF-23 и наиболее выраженные отклонения других показателей фосфорно-кальциевого обмена отмечались у пациентов, получающих ПГД, имеющих наибольший риск развития неблагоприятных ССС и смертности [32]. У лиц с трансплантированной почкой и удовлетворительной функцией трансплантата указанные показатели находились на уровне 1-й и 2-й групп, что предполагает их нормализацию при адекватной ЗПТ [33].

В мультицентровом проспективном исследовании Chronic Renal Insufficiency Cohort Study (CRIC) [34] уровень FGF-23 у пациентов с СД был выше, чем у пациентов без СД. Это связывали с подавляющим влиянием гипергликемии на костное ремоделирование, приводящее к стимуляции выработки исследуемого фактора [35]. Имеются также клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о ранних тубулярных повреждениях при СД (еще до развития МАУ и снижения СКФ) [36, 37]. Возможно, поэтому у пациентов с СД отмечается повышение уровня FGF-23 по сравнению с лицами без СД при сопоставимом уровне СКФ [38]. Пристальное внимание к FGF-23 обусловлено прогностической значимостью этого показателя в отношении развития и прогрессирования не только почечной, но и сердечно-сосудистой патологии, атеросклеротического процесса, а также выживаемости больных с ХБП, в том числе получающих ПГД [39—41] .

Мы выявили положительную корреляцию между уровнем FGF-23 и длительностью ХБП (r=0,28; p<0,05), содержанием креатинина в крови (r=0,27; p<0,05) и уровнем ПТГ (r=0,30; p<0,05) и негативную — с СКФ (r=–0,21; p<0,05). Положительная корреляция этого показателя с выраженностью ДР (r=0,26; p<0,05), возможно, отражает общность патологических процессов, ответственных за развитие микрососудистых осложнений СД — содружественность прогрессирования ДН и ДР.

Усугубление дефицита витамина D наблюдалось по мере нарастания длительности ХБП (r=–0,28; p<0,05), повышения уровня ПТГ (r=–0,62; p<0,05), фосфора (r=–0,48; p<0,05), P×Ca (r=–0,41; p<0,05), креатинина сыворотки (r=–0,54; p<0,05), ПУ (r=–0,32; p<0,05), ГЛЖ (r=–0,46; p<0,05), САД (r=–0,32; p<0,05) (табл. 2).

Нами выявлено постепенное увеличение ИММЛЖ по мере нарастания почечной дисфункции. 1-я и 4-я группы значимо различались по этому показателю (рис. 6),

Обнаружена положительная корреляция между ИММЛЖ и повышением уровня фосфора (r=0,261; p<0,05), P×Ca (r=0,305; p<0,05), уровнем ПТГ (r=0,458; p<0,05) и снижением уровня витамина D (r=–0,461; p<0,05). САД положительно корреллировало с уровнем фосфора (r=0,281; p<0,05) и ПТГ (r=0,28; p<0,05) и отрицательно — с уровнем витамина D (r=–0,329; p<0,05), что свидетельствует о непосредственном влиянии этих факторов на развитие и прогрессирование кардиоваскулярной патологии и в целом соответствует данным литературы [7, 8, 11, 14, 19—22]. Несмотря на сомнения в ведущей роли ПТГ в качестве маркера метаболических и гемодинамических нарушений, характерных для почечной недостаточности, мы получили данные о его значимой негативной связи с СКФ (r=–0,77; p<0,05), витамином D (r=–0,62; p<0,05) и позитивной связи с длительностью ХБП (r=0,47; p<0,05), уровнем фосфора (r=0,51; p<0,05), креатинина (r=0,75; p<0,05), ГЛЖ (r=0,45; p<0,05), а также с выраженностью ДР (r=0,39; p<0,05) и АГ (r=0,34; p<0,05).

Гипергликемия оказывает супрессивное влияние на секрецию ПТГ [42], что объясняет достаточно высокий риск развития адинамической костной болезни (АКБ) у больных СД1, получающих ПГД. Низкообменная остеодистрофия, развивающаяся при уровне ПТГ <150 пг/мл у пациентов, получающих ЗПТ, ассоциирована с внекостной кальцификацией и смертностью больных [43, 44].

У пациентов, получавших ПГД, средний уровень ПТГ составил 313,6 пг/мл, что практически соответствует целевому значению ПТГ для данной категории больных. У 28,5% пациентов уровень ПТГ был меньше 150 пг/мл, 35,8% достигали целевых значений ПТГ, у 35,7% этот показатель превышал верхнюю границу референсного значения. Ассоциации между уровнем ПТГ и степенью кальцификации коронарных артерий выявлено не было.

Прогрессирование почечной дисфункции сопровождается развитием анемии, что обусловливается рядом факторов (дефицит железа, укорочение продолжительности жизни эритроцитов, дефицит продукции эритропропоэтина — ЭПО, резистентность костного мозга к противоанемическим препаратам и т.д.) [45]. Частота встречаемости анемии у больных СД и ХБП достаточно высока. По данным исследования, проведенного в ФГБУ ЭНЦ [46], снижение уровня гемоглобина у больных СД1 и ХБП выявляется в 2,5 раза чаще, чем у больных СД1 без ХБП. Следует отметить, что частота анемии возрастает по мере снижения почечной функции и достигает 87,5% при СКФ 15—29 мл/мин/1,73 м². Анемия вносит весомый вклад в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХБП и СД. Имеются данные о связи между снижением уровня гемоглобина и прогрессированием ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), развитием ГЛЖ, увеличением риска госпитализации и смертности у больных с ХСН [47—49]. Среди механизмов прогрессирования кардиоваскулярной патологии при анемии выделяют увеличение сердечного выброса и объемную перегрузку в условиях гипоксии [50]. В нашем исследовании была обнаружена отрицательная корреляция между содержанием гемоглобина и уровнем ПТГ (r=–0,58; p<0,05), фосфора (r=–0,59; p<0,05), Р×Са (r=–0,53; p<0,05) и положительная — с уровнем витамина D (r=0,54; p<0,05). В литературе [9, 51, 52] также отмечается значение дефицита витамина D и ВГПТ в развитии анемического синдрома. Установлено, что высокий уровень фосфора в сыворотке ассоциируется со снижением уровня гемоглобина у больных, перенесших ТП. В нашем исследовании подобная ассоциация была выявлена для всей группы пациентов с разными стадиями ХБП.

В качестве маркера сердечно-сосудистой недостаточности нами исследовался уровень NT-proBNP. В литературе имеются данные о повышении NT-proBNP у пациентов с СД1 по мере нарастания альбуминурии [53], развития и прогрессирования поздних микро- и макрососудистых осложнений СД [54]. При обследовании 315 пациентов с СД2 и разными стадиями ХБП (от нормоальбуминурии до ПУ) было показано значение NT-proBNP как сильного независимого предиктора общей и кардиоваскулярной смертности, в том числе у пациентов с безболевой формой ИБС [55].

В нашем исследовании получены данные, свидетельствующие о прогрессировании сердечно-сосудистой патологии по мере снижения почечной функции, что отражалось нарастанием уровня NT-proBNP по мере увеличения длительности ХБП (r=0,304; p<0,05), повышения уровня креатинина (r=0,502; p<0,05), снижения СКФ (r=–0,540; p<0,05). На принципиальное значение НМКО в патогенезе нефрокардиального синдрома указывает наличие положительной корреляции между уровнем NT-proBNP и основными показателями минерального гомеостаза: с FGF-23 (r=0,429; p<0,05), ПТГ (r=0,497; p<0,05), фосфора (r=0,232; p<0,05) и Р×Са (r=0,324; p<0,05) и отрицательной связи с уровнем витамина D (r=–0,344; p<0,05).

Нами выявлены статистически значимые различия в уровне NT-proBNP между исследуемыми группами; при этом наиболее выраженное различие отмечалось между 1-й и 3-й группами, подтверждающее наибольший риск ССС у лиц, получающих ПГД (рис. 7).

Доказано значение кальцификации коронарных артерий в качестве независимого фактора риска развития ИБС, сердечно-сосудистых катастроф [56, 57]. Среди факторов, влияющих на развитие и прогрессирование сосудистой кальцификации у пациентов с СД1, рассматриваются длительность СД, компенсация углеводного обмена, выраженность инсулинорезистентности (у женщин), индекс массы тела (ИМТ) [56, 58, 59]. С инсулинорезистентностью ассоциированы абдоминальное ожирение и дислипидемия, являющиеся независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Инсулинорезистентности отводится главенствующая роль в развитии ИБС и кальцификации коронарных артерий у женщин с СД1 [60].

Ведущую роль среди причин развития и прогрессирования внекостной кальцификации, по данным международных исследований с участием лиц с первичной почечной патологией [61—63], играет прогрессирование ХБП и гиперфосфатемия. В нашем исследовании выраженность кальцификации коронарных артерий ассоциировалась с возрастом пациентов (r=0,41; p<0,05); длительностью СД1 (r=0,41; p<0,05) и АГ (r=0,35; p<0,05), уровнем САД (r=0,23; p<0,05) и ИМТ (r=0,36; p<0,05). У пациентов с верифицированной ИБС (n=11) индекс Аgatston закономерно превышал 100. Ожидаемой корреляционной связи между выраженностью сосудистой кальцификации и снижением СКФ, повышением уровня фосфора и креатинина, а также степенью компенсации углеводного обмена получено не было. Возможно, при интерпретации полученных данных необходимо учитывать проводимую комплексную терапию (фосфатбиндеры, препараты витамина D, антигипертензивные средства, антианемические средства, статины и др.). Особого внимания заслуживает высокий индекс Аgatston у пациентов с трансплантированной почкой, что наряду с ГЛЖ может отражать необратимость некоторых кардиоваскулярных повреждений, несмотря на оптимальную ЗПТ и позитивную динамику фосфорно-кальциевого обмена и NT-proBNP. Более ранние (додиализные) сроки ТП могли бы улучшить эти показатели и общий прогноз пациентов.

Высокая распространенность, быстрое прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, повышение общей и кардиоваскулярной смертности у больных СД1 и ХБП являются неоспоримым фактом. Это может быть связано с воздействием дополнительных «почечных» факторов риска, которыми являются НМКО, потенцирующие развитие и прогрессиование АГ, ГЛЖ, анемии, кальцификации коронарных артерий. Обсуждаемой категории пациентов необходима своевременная диагностика и эффективная коррекция НМКО для улучшения прогноза и выживаемости.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.Ш. Шамхалова, М.В. Шестакова

Сбор и обработка материала — М.С. Бирагова, С.А. Грачева, А.М. Глазунова, Т.И. Дубровская, О.В. Манченко, И.Н. Ульянова, А.В. Ильин

Статистическая обработка данных — М.С. Бирагова

Написание текста — М.С. Бирагова

Редактирование — М.Ш. Шамхалова, С.А. Мартынов, М.В. Шестакова