Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является наиболее частым состоянием, при котором наблюдается сочетание гиперандрогенемии и инсулинорезистентности. Нарушение толерантности к глюкозе обнаруживается у 30—40% больных с СПЯ, а сахарный диабет 2-го типа (СД2) — у 7,5% больных [1, 2]. Исследования A. Dunaif и соавт. [3—5] продемонстрировали, что больные с СПЯ имеют бóльшую инсулинорезистентность, чем аналогичные им по массо-ростовым характеристикам и соотношению содержания жировой ткани в организме женщины без СПЯ. Международное общество по гиперандрогении и с СПЯ рекомендует всем больным с СПЯ проводить пробу на толерантность к глюкозе (ПТГ) [6]. При отсутствии явных нарушений углеводного обмена рекомендуется оценивать инсулинорезистентность, что затруднительно из-за нечетких диагностических критериев этого состояния.

В последние годы одной из наиболее используемых оценок инсулинорезистентности является гомеостатическая модель определения (HOMA).

D. Mаtthews и соавт. [7] обнаружили высокую корреляцию результатов клэмп-метода с индексом HOMA (r=0,83 для здоровых лиц и r=0,92 для больных CД2). По мнению J. Caro [8], достаточно надежным критерием инсулинорезистентности является отношение концентрации глюкозы крови натощак (ммоль/л) к уровню инсулина натощак (в мкЕд/л) ниже 0,33. Этот индекс также применяется в клинической практике. Между индексами HOMA и Caro выявлена обратная корреляция высокой степени, что указывает на возможность использования обеих формул.

Цель исследования — уточнение взаимосвязи между массой тела, гиперинсулинемией и нарушением углеводного обмена и их роли в появлении клинических симптомов СПЯ.

В исследуемую группу вошли 117 больных с СПЯ. Критерии включения соответствовали Роттердамскому консенсусу 2003 г. Контрольную группу составили 20 здоровых женщин (средний возраст 23,9±0,4 года) репродуктивного возраста с регулярным овуляторным менструальным циклом без симптомов андрогензависимой дермопатии. Средний возраст наступления менархе 13,3±0,1 года и не отличался от такового у женщин контрольной группы (13,0±0,1 года; р>0,1). Жалобы на нарушение менструального цикла (НМЦ) предъявляли 116 (99,1%) больных, опсоменорея имела место у 91 (78,5%), вторичная аменорея — у 17 (14,7%), меноррагии — у 6 (5,1%). Жалобы на первичную аменорею предъявляли 2 (1,7%) женщины. У 1 больной сохранялся регулярный менструальный цикл. Средний возраст нарушения менструального цикла составил 14,5±0,2 года. Корреляции между возрастом больных и возрастом нарушения менструального цикла выявлено не было (r=0,14; р=0,051), что может указывать на поражение яичников до пубертатного периода. Гирсутизм был диагностирован у 60 (51,3%) женщин. Среднее гирсутное число составило 17,8±0,6 балла.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включающее оценку выраженности гирсутизма по шкале Ферримана—Галлвея, расчет индекса массы тела (ИМТ). Содержание в крови ФСГ, ЛГ, тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), с расчетом индекса свободного андрогена (ИСА), андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), дигидротестостерона, пролактина определяли в фолликулярную фазу менструального цикла иммуноферментным методом с использованием реагентов фирмы «Алкор-Био». Уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) в крови определяли иммуноферментным методом с использованием реагентов фирмы DRG (Германия). Всем больным проводили пробу на толерантность к глюкозе (ПТГ) с определением уровня инсулина в крови натощак и после нагрузки глюкозой, после чего рассчитывали индексы инсулинорезистентности (Caro, HOMA). УЗИ органов малого таза проводили на 5—8-й день менструального цикла на аппарате Medison SA-8000 EX с использованием вагинального датчика с переменной частотой 4—9 МГц и абдоминального датчика с частотой 3—7 МГц.

Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием стандартного пакета пpогpамм прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Для оценки межгрупповых различий признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Манна—Уитни, а при сравнении частотных величин критерий χ² Пирсона и точный метод Фишеpа (ТМФ). Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона, r_s-критерия Спиpмена и χ²-критерия Пирсона. Критический уровень значимости различий составлял 0,05.

У 3 (2,6%) больных имел место дефицит массы тела, у 52 (44,4%) масса тела была нормальной. Избыток массы тела был обнаружен у 33 (28,2%) больных, ожирение встречалось у 29 (24,8%), из них ожирение I степени — у 22 (18,8%), ожирение II степени — у 6 (5,1%) и ожирение III степени — у 1 (0,9%). Таким образом, избыточная масса тела была у 53% больных с СПЯ. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) выявлено у 42 (36%) больных, из них у 1 (0,9%) был диагностирован СД2. У 75 (64%) больных ПТГ оставалась в пределах нормы. У 36 больных НТГ было выявлено в возрасте менее 30 лет и у 6 — в 30—34 года; это свидетельствует о нарушении углеводного обмена у больных с СПЯ в молодом возрасте. При сравнении больных с нормальной или нарушенной ПТГ не было выявлено различий по возрасту, гинекологическому анамнезу, наличию симптомов андрогензависимой дермопатии, возрасту их появления и степени выраженности, а также по массо-ростовым показателям (табл. 1).

У больных с нормальной ПТГ уровни инсулина в крови и значения индексов инсулинорезистентности были значительно ниже, чем у больных с НТГ. Однако по сравнению с контрольной группой наблюдались значимые различия по всем вышеперечисленным показателям. Гормональные исследования продемонстрировали отсутствие различий между больными с нормальной ПТГ и НТГ по уровню гонадотропных гормонов и андрогенов в крови. При этом у больных обеих групп уровни гонадотропинов, тестостерона, дигидротестостерона в крови и ИСА были значительно выше, чем аналогичные показатели в контрольной группе. В то же время уровни адреналовых андрогенов у больных с нормальной ПТГ и с НТГ соответствовали таковым у здоровых женщин. Не было выявлено взаимосвязи между содержанием ЛГ в крови и уровнем как базального, так и стимулированного глюкозой инсулина у больных с нормальной ПТГ или НТГ. Нормальный индекс Сaro был у 35 из 44 больных с нормальной ПТГ, а нормальный индекс HOMA — у 28 из 44 женщин. Выявлены значимые различия между больными с нормальной ПТГ и НТГ по частоте встречаемости нормальных и измененных индексов инсулинорезистентности (χ²=8,98; р=0,003 и r_s=2,61; р=0,034).

В группе с НТГ число больных с одновременным изменением двух индексов превышало таковое в группе с нормальной ПТГ (р=0,04). У 19 из 44 больных с нормальной ПТГ была гиперинсулинемия натощак. При этом различия в частоте встречаемости базального нормального уровня инсулина в крови (25 и 9 женщин соответственно) и гиперинсулинемии (19 и 15 женщин соответственно, χ²=1,61; р>0,1) между группами с нормальной и нарушенной ПТГ отсутствовали. Полученные данные указывают на необходимость определения уровня инсулина натощак у всех больных, так как этот уровень является более ранним предиктором нарушения углеводного обмена при СПЯ. В то же время были выявлены значимые различия между группами по содержанию в крови инсулина после нагрузки глюкозой: в группе больных с НТГ число женщин с чрезмерным увеличением секреции инсулина было значительно больше, чем при нормальной ПТГ (χ²=5,21; р=0,022; ТМФ: р=0,016). В обеих группах была выявлена положительная корреляция между ИМТ и уровнем инсулина в крови натощак (r=0,51; р=0,001 в группе с нормальной ПТГ и r=0,43; p=0,034 в группе с НТГ), что указывает на роль гиперинсулинемии в развитии ожирения. Кроме того, выявлена отрицательная корреляция между ИМТ и индексом Caro (r=–0,51; р=0,001 и r=–0,58; p=0,03 соответственно) и положительная — с индексом HOMA (r=0,48; р=0,002 и r=0,41; p=0,047 соответственно).

В группе больных с НТГ высокая положительная корреляция (r=0,72; р=0,009) обнаружена между гирсутным числом и уровнем инсулина в крови натощак, а также между гирсутным числом и уровнем инсулина в крови после нагрузки глюкозой (r=0,67; р=0,025), что указывает на роль гиперинсулинемии в развитии симптомов гиперандрогении. Также имела место положительная корреляция между ИСА и уровнем инсулина в крови натощак (r=0,57; р=0,04), что подтверждает прямое влияние инсулина на продукцию андрогенов яичниками. У 24 (38,7%) из 62 больных с избыточной массой тела было выявлено НТГ. В группе НТГ число больных с нормальной — 18 (32,7%) из 55 — и избыточной массой тела — 24 (38,7%) из 62; χ²=0,23; p>0,10 — было практически одинаковым. Не установлено различий в числе больных с разной массой тела, имеющих нормальную ПТГ или НТГ. Полученные данные указывают на отсутствие взаимосвязи между избытком массы тела и развитием нарушения углеводного обмена при СПЯ.

Все больные с СПЯ были разделены на пять групп в зависимости от ИМТ. В 1-ю группу вошли 8 больных с дефицитом массы тела (ИМТ<18,5 кг/м²), во 2-ю — 115 больных с нормальной массой тела (18,5≤ИМТ<25 кг/м²). 3-ю группу составили 37 больных с избытком массы тела (25≤ИМТ<30 кг/м²), 4-ю — 26 женщин с ожирением I степени (30≤ИМТ<35 кг/м²) и 5-ю — 7 больных с ожирением II—III степени (ИМТ>35 кг/м²). Не было выявлено различий между группами по частоте встречаемости и проявлениям нарушения менструального цикла, а также по числу беременностей и их исходам. Обнаружено значимое различие по частоте встречаемости гирсутизма в зависимости от ИМТ (χ²=10,76; р=0,03). При увеличении массы тела увеличивалось число больных с гирсутизмом. Кроме того, с увеличением массы тела увеличивалось и гирсутное число. При этом с увеличением степени ожирения ИСА возрастал в 1,5 раза. Также была выявлена прямая зависимость между возрастом и ИМТ (χ²=20,59; р=0,009); дефицит массы тела чаще встречался у больных до 20 лет, избыточная масса тела — у больных от 20 до 30 лет, а ожирение — у больных старше 30 лет. Кроме того, у больных с дефицитом или нормальной массой тела инсулинорезистентность встречалась значительно реже, чем у больных с избытком массы тела и ожирением (индекс Caro: χ²=17,79; р=0,002, индекс HOMA: χ²=10,54; р=0,032).

Таким образом, у 39,4% больных с СПЯ имеется избыток массы тела, причем чаще в виде избыточной массы тела (21%) или ожирения I степени (13%). Отклонения от нормальной массы тела в виде выраженного ожирения или дефицита массы тела встречались редко (5,7 и 5,2% соответственно). По данным разных авторов [9—11], частота встречаемости избытка массы тела у больных с СПЯ колеблется от 30 до 75% и зависит от исследуемой популяции (выше всего в США и Греции). В нашем исследовании распространенность избыточной массы тела и ожирения составила 21 и 18% соответственно. Полученные результаты согласуются с данными И.И. Дедова и соавт. [12], которые показали, что частота избыточной массы тела и ожирения при СПЯ составляет 30 и 10% соответственно и не отличается от популяционной (среди женщин репродуктивного возраста). В нашем исследовании увеличение массы тела у больных с СПЯ чаще всего происходило через несколько лет после нарушения менструального цикла (в среднем в возрасте 20—21 год). По-видимому, ожирение не играет определяющей роли в развитии СПЯ, являясь лишь его проявлением.

При оценке состояния углеводного обмена обнаружена высокая частота НТГ (у 36% больных), что соответствует данным других авторов [2]. Частота выявления НТГ при СПЯ была существенно выше, чем в здоровой популяции женщин репродуктивного возраста (7,8%). При этом НТГ у большинства (85,7%) больных выявлялась в возрасте до 30 лет. Полученные результаты согласуются с данными R. Legro и соавт. [2] о том, что у больных с СПЯ повышен риск НТГ и СД2 в молодом возрасте по сравнению с популяционными данными. Обращает на себя внимание одинаковая частота НТГ у больных с нормальной и избыточной массой тела (32,7 и 38,7% соответственно; р>0,1), тогда как другими авторами [2, 13—15] приводятся данные о преобладании НТГ у больных с избытком массы тела. Полученные данные указывают на необходимость проведения ПТГ всем больным с подозрением на СПЯ, независимо от возраста и ИМТ, что соответствует рекомендациям Международного общества по гиперандрогении и СПЯ [6]. Даже при нормальной ПТГ уровень инсулина в крови при СПЯ был значимо выше, чем в контрольной группе. Гиперинсулинемия натощак встречалась у 43% больных с нормальной ПТГ и у 62,5% — с НТГ, тогда как повышенные уровни инсулина в ответ на прием глюкозы зарегистрированы у 50 и 83% больных соответственно. Оценка инсулинорезистентности (по индексам HOMA и Caro) показала, что у больных с дефицитом массы тела или нормальным ИМТ инсулинорезистентность и гиперинсулинемия встречаются значительно реже, чем у больных с избытком массы тела и ожирением, что было обнаружено также другими авторами [16]. Частота инсулинорезистентности составила 32%, что соответствует данным литературы (35—60%) [16]. Выявленная положительная корреляция между ИМТ и уровнем инсулина в крови натощак, между ИМТ и индексом Caro и отрицательная — между ИМТ и индексом HOMA указывает на роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в развитии ожирения. Мы не выявили различий в уровне гонадотропинов и андрогенов при СПЯ в зависимости от толерантности к глюкозе, однако имеются указания на то, что у больных без НТГ уровень ЛГ и андрогенов в крови выше, чем у больных с НТГ [17, 18]. Не было обнаружено корреляции между уровнем ЛГ и продукцией инсулина. При этом обнаруженная в группе больных с НТГ высокая положительная корреляция между гирсутным числом, ИСА и уровнем инсулина в крови как натощак, так и после приема глюкозы указывает на прямое влияние инсулина на синтез андрогенов яичниками и подтверждает роль инсулина в развитии гиперандрогенемии и симптомов андрогенизации при СПЯ.

1. Нарушение толерантности к глюкозе встречается у 36% больных с СПЯ. При этом у 50% больных с нарушенной толерантностью к глюкозе отсутствует избыток массы тела.

2. Увеличение массы тела при СПЯ приводит к повышению индекса свободного андрогена и степени выраженности гирсутизма.

3. При СПЯ гиперинсулинемия чаще наблюдается у больных с избыточной массой тела.

4. Гиперинсулинемия приводит к гиперандрогенемии и гирсутизму, о чем свидетельствует положительная корреляция между уровнем инсулина в крови натощак и индексом свободного андрогена, а также между уровнем инсулина натощак и гирсутным числом у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе.