В настоящее время отмечается рост распространенности сахарного диабета (СД) и его осложнений. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из микрососудистых осложнений СД, приводящим к снижению качества жизни, полной потере зрения и инвалидизации среди пациентов с СД 1-го типа (СД1). В РФ распространенность ДР среди больных СД1 выше, чем у больных СД2. По данным последних исследований [1], она составляет 53,6 и 34,2% соответственно.

Многими клиническими и экспериментальными исследованиями доказана роль дисфункции эндотелия и нарушения эластичных свойств артерий в развитии сосудистых осложнений СД [2—5]. Увеличение жесткости артериальной стенки у больных СД связывают с гликированием эластиновых волокон, входящих в ее состав, что сопровождается гипоксией сетчатки и играет важнейшую роль в инициации и прогрессировании ДР.

Один из неинвазивных методов оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) включает механическую стимуляцию эндотелия повышенным кровотоком и регистрацию степени изменения диаметра артерии (чаще плечевой артерии) с помощью УЗИ высокого разрешения. После окклюзии артерии развивается реактивная гиперемия дистальнее расположения окклюзионной манжеты [6]. Результат теста оценивается по приросту амплитуды фотоплетизмографического сигнала.

Цель настоящей работы — оценка показателей жесткости сосудистой стенки и эндотелиальной функции у пациентов с СД1 на разных стадиях ДР и без нее.

Исследование включало 141 человека. Из них 118 — больные СД1 и 23 — группа контроля (здоровые добровольцы). Возраст пациентов с СД1 колебался от 18 до 40 лет (в среднем 28,13±5,56 года). Среди пациентов были 62 мужчины и 56 женщин с длительностью заболевания СД более 5 лет. У 40 из них отмечалась артериальная гипертония. Исключались больные с системными сосудистыми заболеваниями и ожирением. Все пациенты находились на стационарном лечении в Эндокринологическом научном центре в период 2009—2011 гг. Основным критерием формирования групп больных СД1 являлось наличие ДР. У 100 (84,7%) человек наблюдалась ДР. У 46 (46,0%) человек — непролиферативная ДР (НПДР), у 15 (15,0%) — препролиферативная ДР (ППДР), у 39 (39,0%) — пролиферативная стадия ДР (ПДР). У 18 человек признаков ДР на глазном дне не наблюдалось (ДР0). Группа контроля состояла из 23 здоровых человек (18 женщин и 5 мужчин), средний возраст составлял 25±2,2 года.

Проводили контурный анализ пульсовой волны и пробу с реактивной гиперемией на аппарате Ангиоскан (ООО «Ангиоскан», Россия). При статистической обработке данных использовали пакет программ SPSS 17.0 для Windows (SPSS Inc., 2008). Проверку параметров на нормальность распределения проводили по Колмагорову—Смирнову. Полученные данные представлены в виде средних значений (М) ± стандартное отклонение (SD). Достоверность различий оценивали с помощью U-теста Манна—Уитни для двух независимых выборок. Значимость различий между группами для частотных показателей оценивали с помощью критерия χ-квадрат. Ранговый коэффициент Спирмена (r) применялся для корреляционного анализа. Статистическую значимость определяли с помощью двустороннего сравнения, достоверными считали показатели при р<0,05.

У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие.

Для выполнения окклюзии на плечо испытуемого накладывалась стандартная манжета сфигмоманометра, которая надувалась до давления, превышающего систолическое на 50 мм рт.ст. Длительность окклюзии составляла 5 мин, после чего давление в манжете быстро снижалось, что приводило к кратковременному повышению скорости кровотока в плечевой артерии. Повышение скорости кровотока приводит к увеличению напряжения сдвига на поверхности эндотелиального слоя. Механорецепторы эндотелиальных клеток способствуют активации синтеза оксида азота из L-аргинина с участием эндотелиальной NO-синтазы. Синтезированный оксид азота, действуя на гладкие мышцы стенки артерий, снижает их тонус, а следовательно, увеличивает амплитуду сигнала. Для регистрации этого эффекта проводилось мониторирование сигнала в течение 90 с. Результат теста оценивался по приросту диаметра плечевой артерии после окклюзии.

В ходе исследования оценивали кривую пульсовой волны на рабочей руке для расчета индекса жесткости (SI), рост испытуемого в метрах делили на время между прямой и отраженной волной (в секундах). Величина индекса жесткости определяется, в первую очередь, ригидностью аорты. Рассчитывали также индекс отражения (RI), который свидетельствует о тонусе мелких резистивных артерий. Для его вычисления амплитуду отраженной волны делили на амплитуду прямой волны, и полученное число умножали на 100%. График окклюзионной пробы анализировался с расчетом процента прироста амплитуды сигнала (ПАС). В норме, когда эндотелиальные клетки в состоянии вырабатывать оксид азота, наблюдается увеличение прироста амплитуды сигнала после окклюзии в 1,5—2 раза.

Пациенты были разделены на четыре группы, в зависимости от наличия и стадии ДР (табл. 1).

Данные, полученные при анализе контурного анализа пульсовой волны, представлены в табл. 2.

При контурном анализе пульсовой волны показатель жесткости аорты во всех группах пациентов с ДР был достоверно выше, чем у здоровых испытуемых. Однако при сравнении пациентов с СД1 без ДР с контролем достоверных отличий показателя SI выявлено не было. Необходимо отметить, что увеличение значения SI практически не зависело от наличия артериальной гипертонии у пациентов.

При анализе значений RI статистически значимых зависимостей обнаружено не было.

При анализе данных теста с реактивной гиперемией выявлено снижение ПАС у значительного числа пациентов, что является признаком эндотелиальной дисфункции и наблюдается даже у пациентов без признаков поражения сосудов глазного дна. Однако наряду со снижением данного показателя у многих пациентов наблюдались парадоксально высокие его значения (увеличение более чем в 2 раза) (см. рисунок).

Следует отметить сильную положительную корреляцию между ДР и ПАС (r=0,83; р=0,002). При этом у пациентов с ДР0 и ДР1 преобладало снижение ПАС, а у пациентов с более тяжелым поражением сетчатки — увеличение ПАС.

При анализе значений ПАС, превышающих целевые, не выявлено статистически значимых зависимостей от возраста и пола. По мере увеличения длительности заболевания отмечалось нарастание частоты выявления парадоксально высоких цифр ПАС.

В большинстве проведенных ранее исследований [7—9] эндотелиальную функцию оценивали у пожилых пациентов с СД2, имеющих различную сопутствующую патологию. В этих работах, при оценке ЭЗВД отмечалось снижение ПАС по мере развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД. Мы изучали состояние эндотелия у молодых пациентов с СД1, без сопутствующей (не относящейся к СД) сосудистой патологии и дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение амплитуды сигнала является общеизвестным признаком эндотелиальной дисфункции — недостаточной выработки оксида азота эндотелиальными клетками вследствие их повреждения. Однако наряду со снижением ПАС у многих пациентов с микрососудистыми осложнениями мы наблюдали парадоксальное увеличение этого показателя (больше, чем в 2 раза). Чем более выраженными были осложнения, тем чаще увеличение ПАС преобладало над его снижением. Наиболее высокие показатели отмечались нами у пациентов с наиболее выраженными изменениями сетчатки, что могло свидетельствовать о повышенном содержании NO в крови у данной категории больных. Выработка эндотелиального NO происходит под действием эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) и напрямую зависит от сохранности эндотелия. Снижение продукции NO говорит о повреждении эндотелиального слоя, что приводит к развитию и прогрессированию ангиопатий. Большой интерес представляет тот факт, что в ответ на действие многих провоспалительных факторов, напротив, обнаруживается избыточная секреция NO, связанная с действием индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). Это стимулирует выделение оксида азота на протяжении многих часов и дней, что способствует усилению ангиогенеза и пролиферации клеток [10]. Гиперпродукция NO сопровождается цитотоксическим и цитостатическим эффектом, приводя к чрезмерной вазодилатации и повреждению тканей. Проведенные ранее иммуногистохимические исследования подтверждают увеличение уровня iNOS в сетчатке пациентов с ДР без повышения еNOS. Усиленная экспрессия iNOS обнаруживается и при атеросклеротическом поражении сосудов [11].

При развитии диабетических микроангиопатий эндотелиоциты в результате развивающейся их дисфункции практически не вырабатывают NO, и регуляцию сосудистого тонуса начинают выполнять тромбоциты и мононуклеары, вырабатывая NO [12]. Синтез NO тромбоцитами усиливается при их агрегации. Не исключено, что одним из механизмов развития и прогрессирования диабетической ангиопатии является повышение функциональной активности этих клеток крови. Проведенные ранее исследования подтверждают усиление генерации NО у больных СД1 с микрососудистыми осложнениями по сравнению со здоровыми людьми и пациентами без микроангиопатий [13].

При СД (наличие гипергликемии, дислипидемии, окислительного стресса и нарушений цитокинового статуса) система регуляции выработки NO претерпевает сложные изменения. На начальных этапах повреждения сосудистого русла имеет место развитие эндотелиальной дисфункции с последующим снижением выработки эндотелиального NO. В данных условиях экспрессия iNOS окружающими тканями является компенсаторным механизмом восполнения пула NO. Однако при длительном воздействии патогенных факторов NO начинает оказывать повреждающее воздействие на ткани, приводя к преобладанию вазоконстрикции и прогрессированию диабетических ангиопатий [2].

Таким образом, у больных СД1 в возрасте до 40 лет, имеющих высокий риск прогрессирования ангиопатий, возможно резкое увеличение ПАС в условиях повышенного базального уровня NO в крови. У пациентов старшей возрастной категории такой эффект может нивелироваться за счет выраженных атеросклеротических изменений сосудов.

1. Увеличение показателя SI по мере прогрессирования ДР может являться ранним маркером поражений крупных сосудов (аорты) даже при отсутствии признаков артериальной гипертензии.

2. Снижение ПАС у пациентов без признаков поражения сетчатки свидетельствует о наличии дисфункции эндотелия еще на доклиническом этапе ДР.

3. Парадоксально высокий ПАС может свидетельствовать о наличии чрезмерно высокого базального уровня NO, являющегося маркером воспаления и фактором высокого риска прогрессирования ангиопатий и фиброза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.Я. Ярек-Мартынова, М.В. Шестакова

Сбор и обработка материала — Е.П. Кособян

Статистическая обработка данных — Е.П. Кособян

Написание текста — Е.П. Кособян, И.Я. Ярек-Мартынова

Редактирование — А.С. Парфёнов, М.В. Шестакова