Несмотря на множество исследований, освещающих проблемы гиперпролактинемии (ГП) у взрослых, ряд вопросов, касающихся особенностей клинического течения ГП опухолевого генеза и подходов к терапии в детском и подростковом возрасте, остается нерешенным [1, 2]. Скудные клинические проявления ГП и отсутствие типичной симптоматики гипогонадизма у детей и подростков лежат в основе крайней ограниченности сведений об отнюдь нередких случаях ГП в этом возрастном периоде [3, 4]. Пролактин, обладая широким спектром биологических эффектов, обусловливает столь неспецифическую клиническую симптоматику синдрома ГП, что затрудняет как диагностику заболевания, так и оценку частоты его встречаемости [5].

По данным разных исследований [6—8], на долю пролактином у детей и подростков приходится до 50% всех аденом гипофиза. Среди всех же интракраниальных опухолей аденомы гипофиза встречаются приблизительно в 2% случаев.

Обследовали 183 пациентов с ГП различного генеза, из них 27 детей и подростков с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза, находившихся на лечении в Институте детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ России в период 2009—2011 гг.

Окончательный диагноз устанавливался на основании клинической картины заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований, МРТ-исследований хиазмально-селлярной области и консультаций различных специалистов. Большинство детей осмотрены неоднократно (от 2 до 8 раз). Сроки наблюдения составили от 1 года до 7 лет.

Содержание в крови СТГ, АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, а также кортизола, тестостерона, свТ4, адипонектина и др., определяли радиоиммунологическими методами. Уровень пролактина определяли методом усиленной хемилюминесценции с использованием технологии MicroWell. Референсные значения для общего пролактина составили 60,0—540,0 МЕ/л. Одновременно с целью исключения феномена макропролактинемии исследовали уровень биоактивного пролактина. Референсные значения для биоактивного пролактина составили 74,0—390,0 МЕ/л.

Содержание ЛГ, ФСГ, пролактина и эстрадиола в сыворотке определяли на 5—6-й день у менструирующих девочек и в момент обращения у девочек с олиго- и аменореей.

Всем девочкам, включенным в исследование, проводили УЗИ органов малого таза с оценкой размеров матки и яичников, а также состояния эндометрия. УЗИ органов малого таза у менструирующих девочек проводилось в I фазу цикла (на 5—6-й день), а у девочек с олиго- и аменореей — в момент обращения.

С целью дифференциальной диагностики генеза ГП проводили МРТ головного мозга. При необходимости МРТ проводили с контрастным усилением с использованием парамагнитного контрастного средства гадодиамид (омнискан, «Никомед», Швейцария), вводимого в кубитальную вену. Объем опухоли гипофиза рассчитывали по формуле Di Chiro Nelson: V (мм³) = 0,5 × (вертикальный (высота) × поперечный (ширина) × сагиттальный (длина).

Для определения минеральной плотности костной ткани (МПК) проводили рентгеноденситометрию поясничного отдела позвоночника. Измеряли суммарную МПК поясничного отдела позвоночника (L₁—L₄). Данные выражали абсолютной величиной Z-критерия со стандартным отклонением (SD) от половозрастного норматива и средне-теоретической нормы. О снижении МПК тел поясничных позвонков у детей по сравнению с возрастной нормой судили по Z-критерию >–2,0 SD.

Все пациенты были осмотрены офтальмологом с исследованием глазного дна и определением остроты зрения и периметрией на белые и хроматические цвета, а также консультированы нейрохирургом с последующими рекомендациями в отношении выбора оптимального метода лечения.

Статистическую обработку результатов производили с помощью пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.0 для Microsoft Windows XP. Для непараметрических количественных признаков указаны медиана и интерквартильный интервал (25—75‰). Для сравнения непараметрических количественных признаков использовался критерий Манна—Уитни. Достоверным считался уровень значимости p<0,05.

Из 27 пациентов с аденомами гипофиза у 23 был установлен диагноз — пролактинома, у 4 — смешанная аденома гипофиза (СТГ- и пролактинсекретирующая). Гендерное распределение пациентов было следующим: 9 мальчиков в возрасте от 8,9 года до 20 лет (15 лет [13,9—18]) и 18 девочек в возрасте от 3,7 года до 17 лет (15,7 лет [14,0—16,7]). Среди детей допубертатного возраста мальчиков было 3 (11%), девочек — 2 (8%); среди детей пубертатного и постпубертатного возраста мальчиков было 6 (22%), девочек — 16 (59%). Таким образом, среди пациентов с опухолевой ГП преобладали девочки пубертатного возраста.

Опухолевая ГП чаще диагностировалась у девочек, и соотношение мальчиков к девочкам с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза составило 1:2 (мальчиков 33%, девочек 67%). Среди детей со смешанной аденомой гипофиза было 3 мальчика и 1 девочка.

По данным анамнеза, возраст манифестации пролактином у девочек составил 13 лет (min—max от 7,8 года до 16 лет; 12—14), у мальчиков — 12 лет (min—max 9—15 лет; 10—14,5). Смешанные аденомы (СТГ- и пролактинсекретирующие) гипофиза, в отличие от пролактином, диагностировались у пациентов в более раннем возрасте — 4,3 года (min—max 2—9 лет), что обусловлено специфической клинической симптоматикой, и в первую очередь опережением сверстников по росту.

Первыми симптомами заболевания у девочек с пролактиномами были головные боли (78%) и увеличение массы тела (39%), слабость и утомляемость (33%), головокружение (33%), эмоциональная лабильность (28%), которым девочки и их родители, как правило, не предавали существенного значения и не обращались за медицинской консультацией. Первое обращение к врачу было связано с жалобами на галакторею и/или различные нарушения менструального цикла. Так, нарушения менструальной функции диагностировались у девочек с пролактиномой в 72% случаев и проявлялись олигоменореей у 2, первичной аменореей — у 7, вторичной аменореей — у 4. У 5 пациенток нарушений менструальной функции в анамнезе не было, причем у 3 из них заболевание манифестировало в препубертатном возрасте до физиологического менархе, когда было начато лечение агонистами дофамина.

Из 17 девочек с пролактиномой у 10 (59%) была диагностирована галакторея, причем у 9 из них имелись нарушения менструального цикла. У 2 пациенток с пролактиномой и галактореей были выявлены признаки фиброзно-кистозной мастопатии. Кроме того, у 2 девочек были выявлены офтальмологические нарушения в виде снижения остроты и сужения полей зрения (12%). Симптомы дебюта заболевания у девочек с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза представлены на рис. 1.

Диагностика синдрома ГП опухолевого генеза у мальчиков значительно затруднена из-за отсутствия специфической симптоматики. Такие симптомы, как бесплодие, гипогонадизм, снижение потенции, могут быть оценены лишь у взрослого мужчины. Поэтому в ряде клинических ситуаций, особенно при наличии макроаденом гипофиза, на первое место среди клинических признаков у мальчиков и юношей выходят зрительные и неврологические расстройства.

Так, при анализе первых симптомов заболевания у мальчиков с пролактинсекретирующими аденомами было выявлено, что жалобы на головные боли предъявляли 9 (100%) пациентов, на увеличение массы тела — 6 (67%), на слабость и утомляемость — 4 (44%), на головокружение — 3 (33%) и на эмоциональную лабильность — 2. Ложная гинекомастия диагностирована у 1 пациента. У 3 (33%) мальчиков с макроаденомами гипофиза были выявлены сужения полей зрения по типу битемпоральной гемианопсии, у 1 — частичная атрофия зрительного нерва (рис. 2).

У пациентов со смешанной аденомой гипофиза (СТГ- и пролактинсекретирующей) одним из первых симптомов было опережение сверстников по росту. На момент осмотра (возраст обследуемых 9,9 года) SDS роста у мальчиков — 3,54 (2,7—4,2).

Таким образом, при оценке клинических признаков дебюта ГП опухолевого генеза выявлено, что у девочек первыми симптомами заболевания являются расстройства менструальной функции, галакторея и прибавка массы тела, тогда как у мальчиков на первый план выступают неврологические и офтальмологические расстройства, связанные с «масс-эффектом» опухоли.

Оценка базального уровня пролактина у детей и подростков с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза

Исследование базального уровня пролактина у пациентов с пролактиномами выявило его повышение до 2933,0 МЕ/л, (min—max 1100—20500; 2002,0—9106,0), а у пациентов со смешанными аденомами гипофиза — до 3195,0 МЕ/л (min—max 1605,0—9583,0) (p=0,54).

При сравнении базального уровня пролактина в группах микро- и макропролактином статистически достоверных различий не выявлено (р=0,08). Тем не менее, чем выше был уровень базального пролактина у пациентов с синдромом ГП, тем чаще обнаруживалась макроаденома гипофиза (рис. 3).

При сравнительном анализе базального уровня пролактина до начала терапии у девочек с пролактиномами без нарушения менструальной функции и девочек с олиго-/аменореей и галактореей были выявлены статистически значимые различия. У девочек-подростков с нарушениями менструальной функции базальный уровень пролактина крови был достоверно выше — 3285,5 МЕ/л (2686,3—3056,0), чем у девочек с регулярными менструациями — 2045,4 МЕ/л (1599,2—2121,7) (p=0,04).

Определение биоактивного пролактина у детей и подростков с пролактинсекретирующими аденомами

Пролактин, циркулирующий в крови, имеет различную молекулярную массу, которая определяет биологическую активность гормона. Биологически активным считается мономерный пролактин (монПРЛ), поэтому с целью диагностики истинной ГП рекомендовано определение как общего пролактина, так и монПРЛ.

Частота макропролактинемии среди пациенток репродуктивного возраста с ГП по обращаемости в специализированные эндокринологические центры составляет 25,5%, а нарушения менструального цикла у них встречаются реже, чем при истинной ГП: 24,5 и 65,5% соответственно [9]. Данные о встречаемости макропролактинемии в российской детской и подростковой популяции в настоящее время отсутствуют.

У 20 пациентов с ГП опухолевого генеза уровень общего пролактина составил 3084,0, МЕ/л (2031,0—8622,0), а биоактивного пролактина — 2866,0 МЕ/л (1499,5—6666,5), что свидетельствовало об истинной ГП.

Таким образом, для правильной интерпретации результатов исследований у всех пациентов с повышенным уровнем пролактина необходимо определять содержание биоактивного пролактина в крови с целью исключения феномена макропролактинемии и гипердиагностики ГП, а также необоснованной последующей терапии агонистами дофамина.

Состояние углеводного и липидного обмена у детей и подростков с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза

При проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) у 7 (47%) из 15 пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза была выявлена инсулинорезистентность, у 6 (40%) из 15 — гиперинсулинемия, у 3 (20%) из 15 — нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). При этом у всех пациентов со смешанной аденомой гипофиза диагностировалась гиперинсулинемия.

У 13 (48%) из 27 больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза за период болезни отмечено увеличение массы тела; SDS индекса массы тела (ИМТ) на момент осмотра 1,87 [1,0—2,3]. Таким образом, SDS ИМТ у пациентов с опухолевой ГП повышено в среднем на 20% от верхней границы нормы.

Выявлена прямая сильной степени корреляция между уровнями пролактина и SDS ИМТ (r=0,79, p=0,001), прямая сильной степени корреляция между уровнями пролактина и иммунореактивного инсулина (ИРИ) (r=0,8, p=0,002), а также прямая умеренной степени зависимость между уровнем пролактина и индексом атерогенности (r=0,6, p=0,04). С одной стороны, изменения липидного профиля могут быть обусловлены избыточной массой тела у пациентов с опухолевой ГП, а с другой — не исключается прямое действие повышенного уровня пролактина на липидный обмен.

Половой статус детей и подростков с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза

Помимо определения уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона и эстрадиола в сыворотке проводили анкетирование мальчиков старше 15 лет (опросник андрогенного дефицита). У большинства подростков с синдромом ГП опухолевого генеза базальные уровни гонадотропных и половых гормонов находились в пределах референсных значений (табл. 1).

Стимуляционная проба с синтетическим аналогом ГнРГ (бусерелин, диферелин) выявила гипогонадотропный гипогонадизм у 4 (33%) пациентов: у 2 юношей (подтвержденного также результатами анкетирования) и у 2 девушек.

При УЗИ органов малого таза у 12 (71%) пациенток с пролактиномой из 17 обнаружены признаки генитального инфантилизма (несоответствие размеров матки и яичников возрасту).

МПК у детей и подростков с пролактиномами

Исследование содержания кальция (общего и ионизированного), щелочной фосфатазы (ЩФ) и МПК поясничного отдела позвоночника было проведено у 40 пациентов с ГП различного генеза; средний возраст обследованных составил 14,8 года (12,4—16,2). Пациенты были распределены на две группы, сопоставимые по полу и возрасту: 1-я группа — больные с ГП опухолевого генеза (пролактинома), 2-я — пациенты с вторичной ГП, обусловленной различной эндокринной патологией.

Уровень пролактина у больных 1-й группы составил 2683,0 МЕ/л [1653,8—9217,5] (n=20), у больных 2-й группы — 986,0 МЕ/л [825,9—1048,5] (n=20) (табл. 2).

В группах пациентов с ГП опухолевого генеза и ГП вторичного генеза статистически значимых различий между уровнями ЩФ, общего и ионизированного кальция отмечено не было (p>0,05). При проведении корреляционного анализа между уровнями общего пролактина и общего и ионизированного кальция, ЩФ статистически значимых зависимостей выявлено не было (p>0,05).

У 3 (15%) пациентов из 20 с пролактиномой было выявлено значимое снижение МПК тел позвонков (–2 SD и более). Z-критерий L₁—L₄ у пациентов с опухолевой ГП был значимо ниже, чем у пациентов с вторичной ГП (p=0,005). Выявлена умеренной степени прямая корреляционная связь между содержанием пролактина в сыворотке и показателем Z-критерия L₁—L₄ (r=0,58, p=0,04).

У пациентов с пролактиномой (n=12, возраст 13,2 года) исследовали уровни маркеров костного метаболизма, которые составили: остеокальцин — 53,4 нг/мл [32,1—71,2] (норма 16,3—68,7) и β-crossLaps — 1,17 нг/мл [0,56—1,32] (норма 0,01—0,69), усредненные референсные значения с учетом пола и возраста на основании данных лабораторий Москвы).

Таким образом, выявленные нами особенности позволили включить пациентов с ГП опухолевого генеза (пролактинома) в группу риска по снижению МПК тел позвонков.

МРТ в диагностике пролактинсекретирующих аденом гипофиза у детей и подростков

У всех 27 пациентов диагноз аденомы гипофиза был подтвержден МРТ исследованием головного мозга, с уточнением размеров образования и характера распространения (табл. 3).

У пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза наблюдался различный характер их распространения: эндосупраселлярное — у 17 (63%) пациентов, эндоселлярное — у 9 (33%), инфраселлярное — у 1 (4%). У 8 (29%) пациентов с пролактиномой аденома гипофиза содержала кистозные компоненты. Хиазмальный синдром, обусловленный макроаденомой гипофиза, обнаружен у 5 (19%) пациентов.

У мальчиков макроаденомы гипофиза встречались чаще, чем у девочек, тем самым подтверждая результаты многих клинических исследований у взрослых. Некоторые авторы [2] объясняют эту особенность субъективным характером жалоб и поздней диагностикой пролактином. Другие [2, 10] предполагают, что преобладание макроаденом гипофиза у мальчиков может быть обусловлено гендерным различием в строении опухоли. У мальчиков макроаденомы диагностировались в 78% случаев, микроаденомы — в 22%. У девочек макроаденомы и микроаденомы были выявлены в одинаковом соотношении — 1:1.

Необходимо также учитывать, что у здоровых подростков в период полового созревания, особенно у девочек, иногда выявляется увеличение размеров гипофиза, и его верхний край принимает форму «шатра», что может привести к неправильной интерпретации результатов исследования. Так, анализ предварительных и окончательных диагнозов показал, что у 15 (36%) из 42 пациентов отмечалась гипердиагностика пролактином и необоснованное назначение медикаментозной терапии агонистами дофамина. Курсы терапии у большинства пациентов были краткосрочными (1—2 мес) и низкодозированными. При повторном МРТ исследовании у части этих пациентов выявлялась лишь неоднородность структуры аденогипофиза.

1. Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза в 14,8% случаев явились причиной заболевания при обследовании 183 детей и подростков с синдромом ГП, в том числе в 12,6% случаев это были пролактиномы.

2. Начальными клиническими проявлениями ГП опухолевого генеза у девочек являются нарушения менструальной функции (72%) и галакторея (58%), у мальчиков — неврологические и офтальмологические симптомы.

3. Синдром ГП опухолевого генеза у детей и подростков сопровождается повышением SDS ИМТ: выявлены значимые зависимости между уровнями пролактина и SDS ИМТ, ИРИ и индексом атерогенности. Нормализация уровня пролактина под влиянием терапии каберголином приводит к снижению SDS ИМТ у детей и подростков, снижению индекса атерогенности и улучшению липидного профиля.

4. Инсулинорезистентность диагностирована у всех пациентов со смешанной (СТГ- и пролактинсекретирующей) аденомой гипофиза и у 47% пациентов с пролактиномой.

5. МПК поясничных позвонков у детей и подростков с ГП опухолевого генеза статистически значимо ниже, чем у пациентов с неопухолевой ГП.

6. Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения ГП опухолевого генеза у детей и подростков: нормализация уровня пролактина достигнута в 95% случаев, что сопровождалось регрессом клинических симптомов и значимым уменьшением размеров аденомы гипофиза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Б. Журтова, Н.А. Стребкова, В.А. Петеркова

Сбор и обработка материала: И.Б. Журтова, Н.А. Стребкова, В.А. Воронцов, В.А. Ильин

Статистическая обработка данных: И.Б. Журтова

Написание текста: И.Б. Журтова

Редактирование: В.А. Петеркова