Согласно современным представлениям, метаболический синдром (МC) представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обмена, механизмов регуляции артериального давления и функции эндотелия. Возникновение МС напрямую связано с накоплением интраабдоминального жира. Критерии диагноза МС включают наличие не менее 3-х из следующих признаков: абдоминальное ожирение [окружность талии (ОТ) у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см], гипертриглицеридемию (>1,7 ммоль/л), снижение ЛПВП (<1,1 ммоль/л у мужчин, <1,3 ммоль/л у женщин), гипергликемию (гликемия натощак >5,6 ммоль/л), артериальную гипертонию (САД >130 мм рт.ст., ДАД > 85 мм рт.ст.) [1]. Неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) не относят к компонентам МС, однако тесная ассоциация НАЖБП с ожирением, дислипидемией, сахарным диабетом позволяет рассматривать ее как один из компонентов метаболического синдрома.

НАЖБП является самой распространенной формой хронического поражения печени и включает спектр заболеваний, начинающихся с доброкачественного стеатоза и через ряд последовательных стадий стеатогепатита и прогрессирующего фиброза, заканчивающихся циррозом. Морфологическим субстратом НАЖБП является накопление в гепатоцитах липидов (преимущественно триглицеридов), превышающее 5% от общей массы печени, при отсутствии злоупотребления алкоголем или других возможных причин вторичного стеатоза.

НАЖБП, которую часто называют «простым стеатозом», относится к доброкачественным формам хронических болезней печени и возникает, когда захват и синтез жирных кислот превышает их окисление. С течением времени у существенной части пациентов с НАЖБП (10—25%) развивается стеатогепатит (НАСГ) [2]. Для этой стадии характерны воспаление и повреждение печеночных клеток. У 15—20% таких пациентов возможно развитие прогрессирующего фиброза с исходом в цирроз печени и его осложнения, в частности — гепатоцеллюлярную карциному [3].

Патогенез НАЖБП/НАСГ рассматривается в рамках теории «двух ударов», предложенной в 1998 г. E. Fabbrini и соавт. [4]. Первым «ударом» является накопление жира в гепатоцитах. Этот процесс является следствием нарушения баланса между поступлением триглицеридов и их бета-окислением и выведением. «Жирная печень» становится чувствительной к факторам, которые играют роль «второго удара» (оксидативный стресс и последующее перекисное окисление липидов, а также повышение экспрессии ФНО-α, ИЛ-8 и ТРФ-β), приводящим к развитию воспаления. Оксидативный стресс обусловлен образованием в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме токсичных молекул свободных радикалов — анионов супероксида, гидроксильных и нитро-групп, и Н₂О₂. Эта довольно простая модель, вероятно, не является окончательной.

Данные о распространенности НАЖБП ограничены в связи с отсутствием возможностей для точной неинвазивной популяционной диагностики. Так, УЗИ не способно выявить ранние стадии стеатоза и не позволяет дифференцировать НАЖБП от НАСГ и фиброза. Абсолютной точностью обладает только пункционная биопсия, но инвазивный характер этой процедуры лимитирует ее широкое применение. По данным популяционных исследований, 20—30% населения имеет НАЖБП; в группе лиц с ожирением этот показатель достигает 75%, а среди пациентов с СД2 и ожирением — 100% [5]. Значимым фактором риска НАЖБП является абдоминальный (висцеральный) тип ожирения даже при нормальном ИМТ [6].

Известно, что у большинства пациентов с ожирением возникает дисфункция жировой ткани, приводящая к ее эктопическому накоплению в печени, скелетных мышцах и сердце. Возможно, висцеральное ожирение также является одним из вариантов эктопического ожирения, свидетельствующем о нарушении нормального депонирования избытка жировой ткани в подкожной ткани.

Жировая ткань является не только местом накопления энергетических запасов, но также представляет собой активно функционирующую железу внутренней секреции, синтезирующую адипокины. Эти вещества полипептидной природы участвуют в формировании инсулинорезистентности (ИР), влияют на липидный обмен, артериальное давление, процессы коагуляции, фибринолиза и системного воспаления [7].

Взаимосвязь между СД2 и НАЖБП была впервые отмечена в 30-е годы прошлого века [8]; выявляется как повышенный риск СД2 у пациентов с НАЖБП, так и повышенный риск НАЖБП у пациентов с СД2 [9]. Основным направлением терапии НАЖБП и НАСГ является воздействие на главный патогенетический фактор формирования стеатоза печени — ИР. Уменьшение воспалительного процесса в печени на фоне гепатопротекторов при сохранении ожирения рассматривается как временный эффект. Именно поэтому гепатопротекторной терапии при НАЖБП отводят второе место после рекомендаций по питанию и физической активности (направленных на снижение массы абдоминального жира) и коррекции ИР.

Существует большое количество исследований, свидетельствующих об эффективности метформина, тиазолидиндионов, орлистата в терапии НАЖБП [10, 11]. С позиций эффективного управления СД2, достижение целевых показателей гликемического контроля не является основной целью терапии этого заболевания. Любые медикаментозные вмешательства всегда стоят после рекомендаций по питанию и физической активности. Снижение массы тела и уменьшение ОТ традиционно считается одним из основных показателей результативности лечения, позволяющим достичь улучшения всех параметров метаболического синдрома [12]. До недавнего времени все сахарснижающие препараты, за исключением метформина, приводили к прибавке массы тела или в лучшем случае были нейтральны в этом отношении. Недавно появилась возможность осуществлять эффективный гликемический контроль и безопасно снижать массу тела у пациентов с СД2.

Препараты из группы аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), представленные лираглутидом (Виктоза), открыли принципиально новую эру в управлении СД2 у пациентов с МС. Молекула лираглутида синтезирована с применением генно-инженерных технологий и на 97% гомологична по аминокислотному составу нативному ГПП-1 человека. В России препарат зарегистрирован в мае 2010 г. Эффективность и безопасность препарата доказаны результатами масштабной международной многоцентровой программы клинических исследований LEAD, которая включала 6800 пациентов с СД2, 4600 из них получали препарат Виктоза). Программа осуществлялась в 600 центрах 41 страны, включая Россию. Результаты метаанализа подтверждают возможность комплексного терапевтического воздействия на спектр проблем при СД2. Виктоза по сравнению с другими сахароснижающими препаратами обеспечивает более эффективное достижение комплексных целевых параметров метаболического контроля, объединяющих три важнейших параметра: достижение целевых уровней HbA1c (без развития гипогликемии) и САД в отсутствии увеличения массы тела. Помимо значимого и устойчивого снижения уровня гликированного гемоглобина, лираглутид способствует уменьшению количества потребляемой пищи и, соответственно, снижению массы тела и уменьшению ОТ пациентов, причем отмечено, что чем больше исходная масса тела пациента, тем больше килограммов он теряет. Преимущественная потеря висцерального жира также относится к несомненным преимуществам препарата и является одним из объяснений его благоприятного влияния на САД, маркеры сердечно-сосудистого риска (С-РБ, предсердный натрийуретический фактор), показатели липидного спектра [13].

Логично предположить, что препарат, благоприятно влияющий на основные компоненты МС, окажется эффективным и в отношении НАЖБП. Тем более, что, по данным метаанализа исследований LEAD, у пациентов, получавших лираглутид, отмечено статистически значимое снижение АЛТ при исходном высоконормальном его уровне и уменьшение фиброза [14]. Существуют исследования, свидетельствующие об эффективности инкретиномиметика эксенатида со сходным механизмом действия в терапии НАЖБП [15].

Для подтверждения этой гипотезы мы провели пилотное описательное исследование и оценили влияние лираглутида, применяемого в дозе 1,2 мг в течение 6 мес, на уровень печеночных ферментов и степень фиброза по шкале Metavir у пациенток с СД2.

В исследуемую группу были включены 10 женщин с СД2 длительностью от 6 мес до 2 лет и ожирением I и II степени, ранее не получавших сахароснижающую терапию или находящихся на терапии метформином в дозе от 1000 до 2500 мг/сут в течение не менее 6 мес, с выявленными при УЗИ признаками жировой инфильтрации печени и повышением активности печеночных ферментов без признаков печеночной недостаточности. Повышение активности печеночных ферментов в отсутствие нарушений белковосинтетической и дезинтоксикационной функции печени не является противопоказанием к применению препарата Виктоза. У всех пациентов было исключено носительство вирусов гепатита В и С (HBsAg и anti-HCV — отрицательны), злоупотребление алкоголем, аутоиммунный гепатит (ANA, ASMA, AMA, anti-LKM-1 — отрицательны). Оценивали антропометрические показатели (ОТ, ИМТ), а также проводили лабораторное обследование с определением гликированного гемоглобина (норма 4—6%), АЛТ (норма 0—30 ЕД/л), АСТ (норма 0—32 ЕД/л) на анализаторе ARCHITECT ci 8200 («Abbott», США). Все пациенты в качестве скриннингового неинвазивного исследования стадии фиброза печени обследованы на аппарате FibroScan 502 («Echosens», Франция) датчиком для тучных пациентов (XL-probe) с оценкой эластичности ткани печени в кПа. Показатели эластометрии соотносятся со стадиями фиброза по Metavir (выделяют следующие стадии: F0 — фиброз отсутствует; F1 — портальный фиброз без септ; F2 — портальный фиброз с одиночными септами; F3 — много септ без цирроза; F4 — цирроз.) Женщин обследовали перед началом терапии и через 6 мес лечения. Учитывая малый объем выборки, статистический анализ полученных данных не проводился. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Лечение хорошо переносилось всеми пациентами; побочные эффекты (преходящая тошнота) отмечены у 1 из них; отмены препарата не потребовалось.

Как видно из данных, представленных в таблице,

Полученные данные позволяют заключить, что применение препарата Виктоза у пациенток с СД2 снижает активность АЛТ и степень фиброза, предупреждая тем самым риск дальнейшего прогрессирования НАЖБП. Это может быть дополнительным аргументом в пользу назначения препарата Виктоза пациентам с СД2 при выявлении у них повышенной активности АЛТ.

Применение препарата Виктоза у женщин с СД2 и НАЖБП в течение 6 мес не только уменьшает уровень гликированного гемоглобина и ИМТ, но и снижает исходно повышенные уровни АЛТ и степень фиброза печени.