Сахарный диабет (СД) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний. Основную часть (85—90%) пациентов с данной патологией составляют больные СД 2-го типа (СД2). К моменту диагностики примерно у 50% пациентов уже имеются осложнения СД, что значительно ухудшает качество жизни и повышает стоимость лечения.
Важная роль в патогенезе СД2 отводится инсулинорезистентности (ИР) и дисфункции β-клеток, которая в свою очередь приводит к относительному дефициту инсулина. Около 15 лет назад ключевую роль в развитии заболевания усматривали лишь в ИР [1]. Позже внимание начали уделять и дисфункции β-клеток поджелудочной железы [2]. В настоящее время очевидно, что эти дефекты нельзя рассматривать отдельно друг от друга. У лиц с факторами риска СД2, даже без наличия нарушений углеводного обмена, выявляется дисфункция β-клеток. Известно, что ИР присутствует у большинства пациентов с ожирением, что может влиять на развитие СД при наличии у этих лиц дисфункции β-клеток [3, 4].
На проявление этих составляющих патогенеза СД2 оказывает влияние генетическая предрасположенность, а также факторы внешней среды, такие как питание и образ жизни.
Наибольшее значение в развитии ИР имеют дефекты инсулиновых рецепторов (уменьшение количества и сродства к инсулину) и патология транспортеров глюкозы. При нарушении последовательности аминокислот в молекуле инсулина или превращения проинсулина в инсулин снижается его сродство к рецепторам, что и обусловливает гипергликемию. Нарушение секреции инсулина может быть связано с дефектами развития b-клеток при неадекватном внутриутробном и постнатальном питании, при длительной глюкозотоксичности, которая усугубляет нарушение секреции инсулина. Возможны и генетические дефекты в механизмах инкреции гормона [3, 5].
На ранних стадиях заболевания ИР не сопровождается выраженной гипергликемией, поскольку b-клетки секретируют достаточно инсулина. На этой стадии может быть выявлено нарушение толерантности к глюкозе. Хроническая гиперинсулинемия уменьшает число рецепторов на клетках-мишенях, и ИР усиливается. Кроме того, гиперинсулинемия способствует ожирению. Постепенно b-клетки теряют способность реагировать на повышение концентрации глюкозы. Гипергликемия развивается вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину, нарушения индуцированной глюкозой секреции инсулина и истощения «немедленного» запаса инсулина [6, 7]. Длительная гипергликемия сама по себе уменьшает чувствительность к инсулину, что усугубляет имеющиеся нарушения [8]. В дебюте СД2, как правило, имеют место оба дефекта. Однако основной вклад в клиническую манифестацию и прогрессирование СД вносит относительный дефицит инсулина, связанный с уменьшением массы функционирующих β-клеток [9, 10].
Большинство пациентов с СД2 в дебюте заболевания имеют нормальный или повышенный уровень инсулина в крови; при этом для них характерен недостаточный инсулиновый ответ на постпрандиальную гипергликемию. Нарушатся первая фаза секреции инсулина (снижается ранний пик его секреции). Продукция глюкозы печенью во время приема пищи не подавляется, как и секреция глюкагона. Наряду с ИР это приводит к повышению концентрации глюкозы в плазме. Постпрандиальная гликемия не успевает возвратиться к нормальному уровню до следующего приема пищи, что обусловливает хроническую гипергликемию в течение дня [11]. Учитывая эти патогенетические особенности, очевидным подходом было бы восстановление ранней фазы секреции инсулина путем фармакологических вмешательств.
В настоящее время в распоряжении эндокринолога имеется несколько классов сахарснижающих препаратов: бигуаниды, производные сульфонилмочевины, глиниды, ингибиторы α-глюкозидазы, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и инсулин.
Производные сульфонилмочевины широко применяются в клинической практике для лечения пациентов с СД2, поскольку они эффективно снижают уровень глюкозы в плазме. Одним из представителей данной группы препаратов является гликлазид, который, помимо гипогликемизирующего действия, положительно влияет на микроциркуляцию и реологические показатели. В настоящее время в клинической практике в основном используется форма препарата с модифицированным высвобождением — диабетон МВ («Сервье»), что позволяет принимать его однократно. Этот препарат стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, тогда как глибенкламид не влияет на раннюю фазу высвобождения инсулина. Глибенкламид вызывает преимущественно увеличение концентрации инсулина в позднюю фазу, а также влияет в основном на базальную концентрацию гормона, что повышает риск гипогликемических состояний.
Другой группой препаратов, стимулирующих раннюю фазу секреции инсулина, являются глиниды. Они оказывают наибольшее влияние на скорость секреции инсулина в течение первых 30 мин после приема пищи [12]. C.-Z. Wu и соавт. [13] сравнивали эффективность гликлазида и репаглинида у пациентов с впервые выявленным СД2. Авторы не наблюдали значимых различий в концентрации глюкозы натощак, инсулина, гликированного гемоглобина, показателях артериального давления, индекса массы тела, липидного спектра крови при использовании двух препаратов.
В другом исследовании также не было отмечено значимых различий в действии гликлазида и репаглинида на гликемический контроль [14]. После 4-недельного лечения у пациентов обеих групп значительно улучшились показатели глюкозы плазмы натощак и после еды, увеличилась постпрандиальная концентрация инсулина (р<0,05). Площадь под кривой инсулина увеличилась в обеих группах (р<0,05). Индекс ранней фазы секреции инсулина (ΔI30/ΔG30) также увеличился у пациентов обеих групп (р<0,05). Был сделан вывод о сходном влиянии репаглинида и гликлазида на гликемический контроль и общую секрецию инсулина.
Длительное повышение концентрации глюкозы в крови, помимо нарушения функции β-клеток, приводит к их апоптозу [15]. Одним из механизмов, инициирующих апоптоз β-клеток, является избыточное образование реактивных форм кислорода (РФК) в островках поджелудочной железы. Стойкое избыточное образование РФК приводит также к подавлению экспрессии гена инсулина [16] и индуцирует апоптоз β-клеток [17]. Постоянное использование производных сульфонилмочевины также может приводить к дисфункции и апоптозу β-клеток, причиной которого может явиться увеличение поступления ионов Ca2+ в клетку [18, 19].
Показано, что инкубация островковых клеток человека глибенкламидом значительно снижает содержание инсулина в β-клетках, а также примерно в 2 раза усиливает их апоптоз, преимущественно за счет повышения концентрации РФК [20, 21]. С другой стороны, длительное лечение гликлазидом МВ (диабетоном МВ) защищает панкреатические β-клетки от апоптоза [22—24].
F. Sawada и соавт. [24] изучили дозозависимые эффекты глибенкламида, глимепирида, гликлазида, а также натеглинида на образование РФК и апоптоз в культуре панкреатических β-клеток линии MIN6 и мышиных островках. Глибенкламид, глимепирид и натеглинид в концентрации 0,1—10 мкмоль/л увеличивали внутриклеточный синтез РФК. Эти эффекты полностью блокировались ингибиторами НАД(Ф)H-оксидазы (апоцинин) или протеинкиназы С (кальфостин C). Воздействие сахарснижающих препаратов в течение 48 ч увеличивало и число апоптозных клеток. Этот эффект подавлялся апоцинином и антиоксидантом N-ацетил-L-цистеином. Гликлазид в любых концентрациях не влиял на внутриклеточное образование РФК и число апоптозных клеток. Препараты сульфонилмочевины (глибенкламид или глимепирид, но не гликлазид), а также натеглинид стимулировали образование РФК посредством зависимой от протеинкиназы С активации НАД(Ф)Н-оксидазы и, как следствие, вызывали апоптоз β-клеток in vitro. Поскольку при использовании гликлазида подобных нежелательных эффектов не наблюдалось, данный препарат может быть более полезным в отношении сохранения массы функционирующих β-клеток.
В структуре гликлазида присутствует аминоазабициклооктиловое кольцо, которое обладает антиоксидантными свойствами [25, 26]. Этим может быть обусловлено защитное действие гликлазида на β-клетки поджелудочной железы [22, 23]. Кроме того, этот препарат защищает β-клетки от окислительного стресса через увеличение активности супероксиддисмутазы и каталазы [27]. L. Chen и соавт. [28] оценили влияние гликлазида на функцию эндотелия у больных с впервые выявленным СД2. Пациенты получали гликлазид МВ в течение 12 нед. После лечения отмечено значительное улучшение функции эндотелия, увеличение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и активности супероксиддисмутазы (р<0,05). Уровни малонового диальдегида и окиси азота в сыворотке снизились. Эти результаты показывают, что гликлазид МВ (диабетон МВ) улучшает функцию эндотелия у больных СД за счет своих антиоксидантных свойств.
В исследование польских ученых [29] были включены 24 пациента в возрасте 61,2±15,4 года с плохо контролируемым СД2 (уровень HbA1c 7,6±1,1%). Все пациенты в течение 12 нед получали гликлазид МВ. Лечение эффективно снизило концентрацию глюкозы в плазме натощак (с 7,6±1,4 до 6,6±1,2 ммоль/л, р<0,01), уровень HbA1c (с 7,6±1,1 до 6,9± 0,8%, р<0,01) и концентрацию ИЛ-6 в плазме (с 2,5±1,8 до 1,8±1,2 пг/мл, р<0,05). Было отмечено также повышение уровня адипонектина в плазме (с 6,4±3,3 до 7,6±4,4 мкг/мл, р<0,05). Снижение концентрации ФНО-α в плазме и показателя ИР (HOMA-IR) оказалось незначительным.
Таким образом, применение гликлазида МВ (диабетона МВ) не только улучшает гликемический контроль, но и положительно влияет на концентрацию в крови некоторых маркеров воспаления и адипонектина. Этим, по крайней мере, частично, может быть объяснено антиатерогенное действие диабетона МВ. С другой стороны, конечные продукты гликирования и свободные радикалы ускоряют прогрессирование атеросклероза и сосудистых осложнений СД [30]. Образование свободных радикалов зависит от скорости гликозилирования белков, уровня и продолжительности гипергликемии. Исследования последних 15 лет показали, что гликлазид МВ не только снижает содержание глюкозы в крови, но и улучшает реологические свойства крови у больных СД с осложнениями [31, 32]. Гликлазид МВ (диабетон МВ) уменьшает реактивность тромбоцитов и стимулирует синтез простациклина клетками эндотелия, а также увеличивает фибринолиз путем влияния на тканевой активатор плазминогена. Эти эффекты, наблюдаемые как in vitro, так и in vivo, не зависят от гликемического контроля и не отмечены в отношении других производных сульфонилмочевины. Они обусловлены снижением проявлений окислительного стресса [33].
Таким образом, гликлазид МВ (диабетон МВ) обладает уникальными свойствами, а именно оказывает щадящее действие на β-клетки, способствуя сохранению их массы и функции, положительно влияет на реологические свойства крови и снижает окислительный стресс. Эти преимущества позволяют рекомендовать данный препарат широкому кругу пациентов с СД2.