Нарушения чувствительности к инсулину проявляются снижением инсулиностимулированного усвоения глюкозы в скелетных мышцах, нарушением тормозного действия инсулина на продукцию глюкозы в печени, угнетением способности инсулина ингибировать липолиз в жировой ткани. Развитие инсулинорезистентности (ИР) обусловлено генетическими факторами, избытком энергетических субстратов вследствие переедания и малоподвижного образа жизни, а также старением. Действие этих факторов реализуется в первую очередь через ожирение и обусловленное им воспаление жировой ткани (ВЖТ).

Физиологические эффекты инсулина проявляются в результате активации клеточного каскада реакций, инициирующихся при связывании гормона со специфическим рецептором плазменной мембраны. Связывание инсулина с рецептором ведет к фосфорилированию остатков тирозина в молекуле субстрата рецептора инсулина-1 (ISR-1). Активация ISR-1 cчитается ключевым звеном внутриклеточного проведения инсулинового сигнала. На последующих этапах определяющим является активация PKB/Akt и PKC-λ/ζ, что ведет к транслокации GLUT4 из внутриклеточного пула на плазменную мембрану, обеспечивая транспорт глюкозы внутрь клетки [1, 2]. Антилиполитический эффект инсулина в жировой ткани и угнетение выделения жирных кислот из адипоцитов связано с подавлением активности липазы и жировой триглицеридлипазы (ATGL) [3]. В печени инсулин угнетает гликогенолиз и секрецию основных ферментов гликонеогенеза, что в итоге ведет к подавлению выделения глюкозы.

Угнетение нормального проведения инсулинового сигнала на одном или нескольких звеньях внутриклеточного каскада реакции обусловливает ИР. Центральное место в развитии ИР занимает инактивация IRS-1 вследствие фосфорилирования сериновых остатков в составе его молекулы (у человека Ser36, Ser312, Ser1101). Их фосфорилирование нарушает нормальную связь IRS-1 с рецептором инсулина, препятствуя проведению инсулинового сигнала. Хотя пути и факторы, ведущие к фосфорилированию серина в молекуле IRS-1, окончательно неясны, несомненна роль киназ серина, включая IκB (Inhibitor of kappa B) киназу (IKK), JNK (c-Jun N-terminal kinase), mTOR (mammalian target of rapamycin) и PKC-θ [4]. Эти киназы, особенно IKK и JNK, являются компонентами двух основных провоспалительных путей [5, 6], что объясняет связь ВЖТ и ИР. Жирные кислоты и аминокислоты также способны индуцировать ИР, стимулируя фосфорилирование серина в молекуле IRS-1.

Meханизмы развития ИР и сахарного диабета 2-го типа (СД2) при ВЖТ представлены в части 2 данной серии обзоров [5]. Проведенный анализ позволил выделить три пути развития ИР под влиянием ВЖТ: 1) нарушение секреции адипокинов, 2) метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ, 3) собственно воспалительная реакция в жировой ткани, особенно на внутриклеточном уровне. Изменение секреции таких адипокинов, как лептин, адипонектин, резистин (по-видимому, более значимый для грызунов, чем для людей), ингибитор активатора плазминогена-1, адипсин, оментин, васпин, связывающий протеин-4 ретинол, обестатин, цитокинов — ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, хемокина — CCL-2 обусловливает развитие ИР в первую очередь за счет активации киназ серина и тем самым усиления фосфорилирования сериновых остатков в молекуле IRS-1, что в итоге препятствует проведению инсулинового сигнала. Среди метаболических сдвигов особенно следует подчеркнуть повышение концентрации насыщенных жирных кислот, ведущее к ИР.

ИР обычно рассматривается как фактор патологический, способствующий развитию ожирения, метаболического синдрома (МС), СД2, атеросклероза, дислипидемии, артериальной гипертензии. Наряду с этим накапливаются данные, указывающие на то, что ИР в определенных условиях играет протективную роль, обеспечивая оптимальное развитие организма и функциональную деятельность отдельных органов и систем. Подобную положительную ИР (в противоположность общепризнанной патологической ИР) мы предлагаем обозначать термином «физиологическая инсулинорезистентность». Это неминуемо ставит вопрос о соотношении двух видов ИР, о возможности и механизмах трансформации физиологической ИР в патологическую.

Важнейшей функцией физиологической ИР является обеспечение функциональной деятельности и развития организма и его систем, органов, тканей. Соответственно она проявляется при повышенной потребности органов и систем организма в энергетическом обеспечении. Физиологическая ИР характеризуется тем, что она ограничивается определенными органами и тканями и не имеет системного характера. Физиологическая ИР в отдельных органах (в первую очередь в печени и жировой ткани) ведет к повышению образования и выделения в кровь глюкозы и жирных кислот. Этим гарантируется их доступность для работающих органов и систем, для размножающихся и растущих клеток. Особенно ярко физиологическая ИР и ее особенности демонстрируются при беременности, иммуновоспалительных реакциях, физической деятельности.

Наличие ИР при беременности продемонстрировано многочисленными исследованиями. Необходимо подчеркнуть наличие трех состояний: СД2 беременных, гестационный диабет и физиологическую ИР беременных. СД2 беременных развивается до или во время беременности, имеет типичные для этого заболевания клинико-лабораторные изменения, сохраняющиеся после родов. Гестационный диабет отличается тем, что диабетические изменения развиваются только во время беременности. Он протекает бессимптомно и выявляется лишь при оральной пробе толерантности к глюкозе.

У большей части беременных также наблюдается ИР, которая, однако, не находит отражения при определении таких параметров, как базальная и постпрандиальная гликемия, толерантность к глюкозе при стандартном оральном тесте. ИР в этой группе проявляется базальной и стимулированной гиперинсулинемией, повышением необходимых количеств внутривенного вводимого инсулина для сохранения постоянного уровня гликемии в условиях инфузии глюкозы (глюкозный клаэмп).

Многочисленные исследования убедительно показали, что чувствительность тканей организма к инсулину снижается по мере прогрессирования беременности и возвращается к норме в послеродовом периоде. В III триместре беременности действие инсулина снижено на 45—70% по сравнению с небеременными женщинами. Аналогичные данные получены у животных. При изучении отдельных органов и тканей при беременности установлена ИР скелетных мышц [7, 8], жировых клеток [9], печени [8, 10]. В результате повышается образование глюкозы и жирных кислот, уменьшается их утилизация скелетными мышцами и жировой тканью организма матери и улучшается доступность этих ключевых энергетических субстратов для плода. Развитие ИР обычно связывают с увеличением секреции плацентарных гормонов. Действительно, типичные для беременности метаболические сдвиги развиваются у небеременных при введении плацентарного лактогена, прогестерона, эстрогенов [11]. Кроме того, в культуре адипоцитов установлено нарушение действия инсулина при обработке клеток прогестероном, кортизолом, пролактином и плацентарным лактогеном. Роль плацентарных гормонов подтверждается еще и тем, что по мере увеличения их секреции при беременности усиливается выраженность ИР. Наконец, восстановление нормальных параметров углеводного обмена или исчезновение симптомов диабета беременных после удаления плаценты в послеродовом периоде убедительно демонстрирует значение плацентарных факторов.

Таким образом, беременность всегда сопровождается ИР. СД2 беременных отражает состояние патологической ИР, беременность без СД2 и без гестационного диабета — состояние физиологической ИР. Гестационный диабет можно рассматривать как переходное состояние между физиологической и патологической ИР. Это чрезвычайно важно, так как указывает на возможность трансформации физиологической ИР в патологическую, а также на отсутствие четких границ между ними. Косвенно это свидетельствует о том, что физиологическкая и патологическая ИР имеют общие механизмы развития.

Другим состоянием, вызывающим физиологическую ИР, является мышечная активность. Деятельность скелетных мышц сопровождается повышением образования и потребления энергии в мышечных клетках за счет усиления метаболизма глюкозы, гликогена, жирных кислот. Их содержание в клетках довольно ограничено. Поэтому при достаточно продолжительной физической активности мышцы нуждаются в постоянном притоке глюкозы и жирных кислот. Их поставщиком является печень и жировая ткань. Физическая активность сопровождается усилением гликонеогенеза и гликогенолиза в печени, активацией синтеза жирных кислот в адипоцитах. Усвоение глюкозы и жирных кислот мышцами при физической активности повышается. Концентрация этих субстанций в крови определяется соотношением их образования в печени и жировой ткани, с одной стороны, и усвоением мышцами, с другой. Уровень жирных кислот при длительной физической нагрузке растет, в то время как концентрация глюкозы в крови не меняется.

Метаболические процессы в адипоцитах, гепатоцитах, мышечных клетках, а также содержание в крови таких важнейших энергоносителей, как глюкоза и жирные кислоты, определяются в первую очередь действием инсулина. На уровне целого организма ведущими являются эффекты гормона в мышечных клетках, составляющих у взрослого человека с массой тела 70 кг 35—40%. Показано, что органы и ткани по разному реагируют на физическую нагрузку: в мышечных клетках чувствительность к инсулину повышается, а в печеночных и жировых — снижается [12, 13]. Частично этот эффект может быть обусловлен повышением образования при мышечной работе таких гормонов, как кортизол, глюкагон, катехоламины, обладающие контринсулярным действием. Однако только влиянием этих гормонов невозможно объяснить противоположные изменения чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток, с одной стороны, и мышечных, с другой. При физической деятельности постулируется секреция фактора или факторов, стимулирующих усвоение глюкозы и жирных кислот мышечными клетками и их повышенное образование печенью и адипоцитами. Наиболее реальный претендент на роль этого гипотетического фактора — ИЛ-6, усиливающий инсулинстимулированное усвоение глюкозы мышечными клетками и ингибирующий действие инсулина в печеночных и жировых клетках [14]. Этот цитокин, наряду с иммунными клетками, секретируется различными органами и тканями, в том числе мышечными клетками. У здоровых людей уровень ИЛ-6 в плазме колеблется в пределах 1—2 пг/мл. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [15, 16], достигая максимума спустя 1—3 ч после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки [15]. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [17], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 ч езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [18]. При экстремальной нагрузке (марафонский бег) концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [19]. Возможность регуляторного действия этого цитокина на обменные процессы следует из наличия в печени, мышцах и жировой ткани рецепторов ИЛ-6 [12].

Разнонаправленность метаболических сдвигов в разных органах в условиях физической деятельности найдена не только у здоровых, но и у больных с умеренным ожирением и легкой формой СД2, т.е. при наличии ИР. При ежедневной 50-минутной физической нагрузке (70% максимального потребления кислорода) в течение 7 дней у больных СД2 установлено достоверное повышение чувствительности к инсулину периферических тканей (практически определяющееся скелетными мышцами), но не печени [13]. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что физиологическая ИР может существовать одновременно с патологической.

Особый интерес представляет развитие физиологической ИР при иммуновоспалительных реакциях. Необходимость энергетического обеспечения подобных реакций очевидна и находит отражение в активации процессов метаболизма и синтеза энергоносителей (НАДФ) в иммунных клетках. Поэтому при сепсисе (состоянии, максимально мобилизирующем иммуновоспалительные реакции) наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций: уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [20]. При бактериальном воспалении у крыс в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [21]. При острой инфекции у животных усиливается гликонеогенез в печени, гиперлипидемия и развивается ИР [22]. Наряду с указанными изменениями, в адипоцитах находили повышение синтеза жирных кислот и образования триглицеридов, активацию липолиза и уменьшение окисления жирных кислот [23]. Во всех экспериментальных исследованиях параллельно с увеличением образования и выделения глюкозы и липидов печеночными и жировыми клетками определялся повышенный уровень цитокинов. Последние рассматривались при этих состояниях как причина ИР и последующего повышения уровня энергетических субстанций.

Иммунокомпетентные клетки обладают механизмами и системами, обеспечивающими в период их активации повышенное поглощение и утилизацию глюкозы и жирных кислот. Основным энергетическим субстратом иммунных клеток является глюкоза. На примере Т-клеток установлено, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором необходимым [24]. Доступность и степень усвоения глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В- и Т-клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ведущей роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует строгая корреляция их функциональной деятельности с активностью основных ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы — PKB/Akt [25]. Интересно, что повышение внеклеточной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует и наличие в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах.

Большое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, играющим роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов — важнейших регуляторов воспалительной реакции [26]. Жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы. Этим соседством созданы анатомические предпосылки обеспечения иммунных клеток липидами. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [27].

При острых заболеваниях, включая иммуновоспалительные процессы, характеризующиеся гиперметаболическим статусом, всегда развивается ИР, которая ведет к гипергликемии и гиперлипидемии [28]. Как в условиях физической деятельности, так и при иммунных процессах ИР может быть частично связана с продукцией стрессовых гормонов, обладающих контринсулярным действием. Однако результаты современных исследований свидетельствуют о том, что ИР при иммуновоспалительных реакциях в первую очередь обусловлена активацией рецепторов врожденного иммунитета. Наряду с клетками иммунной системы эти рецепторы также локализованы в инсулиночувствительных тканях. Среди них наиболее важное значение имеют Toll-подобные рецепторы, особенно TLR-4, количество которого в печеночных, жировых и мышечных клетках существенно больше, чем число других рецепторов врожденного иммунитета. В этих клетках определяется также в физиологически значимых концентрациях TLR-2.

Стимуляция TLR-4 и TLR-2 приводит в инсулиночувствительных тканях к нарушению внутриклеточной сигнальной цепи инсулина, т.е. к ИР. Активация этих рецепторов вызывает в адипоцитах, гепатоцитах и мышечных клетках стимуляцию внутриклеточного каскада молекулярных сдвигов, которые на конечном этапе обеспечивают транслокацию ядерного фактора транскрипции NF-κB в ядро клетки. NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα NF-κB высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины, хемокины [29, 30], способствующих развитию ИР. Активация TLR-4 через описанный каскад молекулярных сдвигов приводит к ИР в адипоцитах [31], гепатоцитах [6], мышечных клетках [32]. Следует подчеркнуть, что молекулярный механизм развития ИР при стимуляции TLR-4 и TLR-2 аналогичен ранее описанному нами [5] механизму развития ИР при ВЖТ. Отсюда следует, что механизмы физиологической и патологической ИР при определенных состояниях идентичны, и что строгое разграничение этих видов ИР не всегда возможно.

Естественным лигандом TLR-4 является липополисахарид (ЛПС). Источником ЛПС здорового человека служит микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент их мембраны ЛПС транслоцируется в капилляры кишечника и затем в кровь. ЛПС содержит в своем составе липиды, включая насыщенные жирные кислоты [33]. Если последние заместить полиненасыщенными жирными кислотами, то ЛПС теряют свойства активировать TLR или даже действуют как антагонисты этих рецепторов. На этом основании предполагают, что насыщенные жирные кислоты, наряду с ЛПС, являются лигандами TLR-4 и способны их активировать. Последующие исследования многократно подтвердили эту гипотезу [31, 34].

Ранее нами были представлены данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований, убедительно демонстрирующих нарушение действия инсулина в инсулиночувствительных органах (мышцах, печени, жировой ткани) при активации иммунных процессов [35]. ИР ведет к повышению высвобождения и концентрации в крови глюкозы и липидов, делая их доступными для иммунных клеток. Выделение цитокинов и адипокинов в ответ на стимуляцию TLR обусловливает ИР и активацию процессов липолиза, что приводит к высвобождению насыщенных жирных кислот, оказывающих дополнительное активирующее действие на TLR-2 и TLR-4. Тем самым формируется замкнутый круг с положительной обратной связью, гарантирующий персистирующую ИР и продолжающееся образование энергетических субстратов. Физиологический смысл подобной реакции очевиден: обеспечение восстановительных процессов после элиминации возбудителя. По-видимому, этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекции, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Таким же образом может обеспечиваться, например, заживление ран. Однако при переедании активация TLR-4 адипоцитов и гепатоцитов насыщенными жирными кислотами ведет к непредусмотренному эволюцией состоянию, когда выделяющиеся энергетические субстраты остаются невостребованными и, как следствие, избыточно накапливаются в жировых и печеночных клетках. Это имеет следствием развитие ожирения и стеатоза печени, последующей слабо выраженной хронической воспалительной реакции в жировой ткани и печени и, наконец, развитие МС, СД2, неалкогольного стеатогепатоза.

Представленные данные свидетельствуют о наличии физиологической ИР и демонстрируют ее отличительные черты, суммированные в таблице.

Предпосылкой для развития физиологической ИР является дефицит энергетических субстратов. Поэтому неудивительно, что при физиологической ИР усиливаются процессы депонирования энергетических субстратов. Это явление обозначают термином «экономичное функционирование» [41]. Как полагают A. Nunn и соавт. [41], депонирование энергетических субстратов при голодании и стрессе необходимо для иммунной системы. Однако этот же процесс может быть исходным стимулом для развития ВЖТ. Активация депонирования энергетических субстратов, будучи целесообразной в условиях их дефицита, становится предпосылкой для патологического накопления (ожирения) при их избытке. Активация процессов накопления углеводов и жиров (при их экзогенном избытке) в печени и жировой ткани ведет к таким состояниям, как ожирение, ВЖТ, неалкогольный стеатогепатоз. Следовательно, физиологическая ИР является предпосылккой развития ожирения и ВЖТ в условиях избыточного поступления в организм энергоносителей.

Регуляция физиологической ИР весьма специфична и определяется видом активированных клеток и систем. При физической активности — это повышенное образование ИЛ-6 в мышечных клетках, который способствует усвоению энергетических субстратов скелетной мускулатурой и развитию ИР в адипоцитах и гепатоцитах. При иммунных процессах угнетение действия инсулина зависит от активации рецепторов врожденного иммунитета, локализованных в мышечных, печеночных и жировых клетках. Косвенные данные указывают на то, что активация этих рецепторов усиливает усвоение глюкозы и жирных кислот иммунными клетками. Большие и сложные гормональные изменения при беременности определяют особенность и многогранность регуляторных механизмов развития ИР при этом состоянии.

Независимо от причин и особенностей начальных сдвигов конечные этапы физиологической ИР практически идентичны и сводятся к прерыванию внутриклеточного сигнального пути инсулина. Единство конечных механизмов нарушения эффектов инсулина подчеркивает универсальность ИР как составного элемента различных адаптивных процессов.

Исследования феномена ВЖТ и физиологической ИР находятся на самом начальном этапе. Их взаимосвязь не вызывает сомнений, однако характер и механизм этой взаимосвязи неясен. ВЖТ является примером состояния, ведущего к развитию как физиологической, так и патологической ИР. Такие составные элементы ВЖТ, как рекрутирование иммуновоспалительных клеток из кровеносного русла в жировую ткань, повышенный синтез внеклеточного матрикса, фиброзирование, могут осуществляться лишь при наличии дастоточного количества энергетических ресурсов. Механизмом энергетического обеспечения в условиях недостатка энергии является физиологическая ИР. Однако в медицине несопоставимо большее значение имеет развитие патологической ИР, которая рассматривается как один из патогенетических факторов ожирения, МС, СД2, атеросклероза.

Примечательно, что стимуляция рецепторов врожденного иммунитета эндогенными насыщенными жирными кислотами в условиях энергетического дефицита вызывает физиологическую ИР [35], а при их избыточном поступлении в организм насыщенные жирные кислоты обусловливают развитие ВЖТ и ИР [5, 35]. Молекулярные механизмы физиологической и патологической ИР при ВЖТ в значительной степени идентичны. Следовательно, есть все основания полагать, что ВЖТ при ожирении и/или чрезмерном поступлении энергетических субстратов с пищей способствует трансформации физиологической ИР в патологическую. Возможность подобной трансформации следует из наличия гестационного диабета, состояния, занимающего промежуточное место между физиологической ИР и СД2 (патологической ИР). Несомненно, что генетические факторы и старение также способствуют этой трансформации. Невозможность изменить последние делает актуальными рекомендации избегать избытка потребляемых с пищей калорий и вести физически активный образ жизни. Это способствует профилактике и лечению ожирения и ВЖТ и предупреждению трансформации физиологической ИР в патологическую.