Сахарный диабет (СД) является мощным фактором развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии (ССП) и ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой и общей смертности. Достижение целевого уровня гликемии — единственная эффективная тактика снижения риска осложнений, эффективность которой подтверждена результатами многих рандомизированных исследований [1—5].

Следует отметить, что благоприятные эффекты интенсивного контроля гликемии накапливаются и сохраняются длительное время. Это убедительно продемонстрировано результатами наблюдений за пациентами после окончания рандомизированной фазы в исследованиях Diabetes Control and Complications trial (DCCT) и UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Отсроченный эффект наблюдается именно в отношении риска макрососудистой патологии — ведущей причины смертности пациентов независимо от типа СД. Так, в исследовании DCCT снижение уровня HbA_1c до 7% сопровождалось уменьшением частоты микрососудистых осложнений и нейропатии на 60% в течение первых 6,5 лет интенсивной терапии [1]; последующее 9-летнее наблюдение выявило снижение риска любой ССП на 42% (р=0,02) и риска инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или сердечно-сосудистой смертности на 57% (р=0,02) [2]. В исследовании UKPDS [3] при интенсивном контроле гликемии у пациентов с впервые выявленным СД2 снижения риска микрососудистых осложнений на 25% достигнуто снижение частоты ИМ на 15% и общей смертности на 13% [4]. При этом преимущества интенсивной терапии непосредственно в дебюте СД2 сохранялись, несмотря на значимое ухудшение компенсации в наблюдательной фазе исследования, когда средний уровень HbA_1c вернулся к исходному (около 8%).

Следует признать, что кроме UKPDS [4] ни одно из последующих крупных исследований [5—7] не выявило достоверного снижения рисков макрососудистой патологии у пациентов с СД2 при интенсивной терапии. Более того, исследование ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [6] было досрочно остановлено из-за повышения риска сердечно-сосудистой и общей смертности в группе интенсивного контроля гликемии. Главное отличие исследований ACCORD [6], VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [7] и ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PretarAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation) [5] заключалось в том, что в них участвовали пациенты с большой длительностью СД (в среднем 10, 11,5 и 8 лет соответственно) и высокой частотой (30–40%) предшествующей ССП (табл. 1),

Инсулинотерапия на ранних этапах СД2. СД2 является прогрессирующим заболеванием, ведущим к ухудшению компенсации углеводного обмена по мере увеличения длительности. Основная причина снижения эффективности терапии с течением времени — прогрессирующее снижение секреторной функции β-клеток с развитием потребности в инсулине [8].

Важнейший фактор дисфункции β-клеток — глюкозотоксичность. Устранение глюкозотоксичности в дебюте СД2 посредством введения экзогенного инсулина способствует сохранению функции β-клеток. Действительно, инсулинотерапия у 382 пациентов непосредственно в дебюте СД2 (ИМТ 25 кг/м², средний возраст 51 год, HbA_1c 9,7%) значительно больше снижала риск прогрессирования СД, чем пероральная сахарснижающая терапия (ПССТ). Инсулин назначали в виде непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) или многократных инъекций инсулина (МИИ), нормогликемия поддерживалась в течение 2 нед, а затем возобновляли терапию диетой и физическими нагрузками. Через год количество пациентов с ремиссией диабета в группах, получавших в дебюте СД2 инсулин, было выше (51,1% на НПИИ и 44,9% на МИИ), чем в группе ПССТ (26,7%, р=0,0012) [9].

Прогрессирующий характер нарушений углеводного обмена при СД2 требует интенсификации терапии. Инсулин обладает наиболее высокой сахарснижающей активностью и позволяет в самые короткие сроки добиться целевого контроля гликемии. Однако в реальной клинической практике интенсификация терапии СД2 гораздо чаще направлена на поэтапную эскалацию дозы и количества пероральных препаратов. Инсулин, как правило, назначают после двух- или трехкомпонентной комбинированной ПССТ, когда любые другие методы лечения теряют свою эффективность. Итогом подчас становится очень длительный период неадекватной коррекции гипергликемии, за который успевают реализоваться механизмы, ведущие к развитию сосудистых осложнений.

Результаты многих исследований подтверждают преимущества тактики раннего добавления инсулина при неэффективности ПССТ [10]. Так, в субисследовании UKPDS — Glucose Study 2 [11], пациенты с впервые выявленным СД2, как и в основном исследовании, рандомизировались в группу стандартной диетотерапии (n=242) и в группу интенсивной терапии инсулином (n=245) или препаратами сульфонилмочевины (СМ) (n=339). Наблюдение продолжалось 6 лет. Если при максимальных дозах СМ целевые значения гликемии (<6,0 ммоль/л) не достигались, пациентов переводили на комбинированную терапию СМ и инсулином. Дополнительное назначение инсулина потребовалось 53% пациентов группы СМ. По окончании наблюдения уровень HbA_1c в группе СМ+инсулин был достоверно ниже, чем при монотерапии инсулином (6,6% против 7,1%, р=0,0066), и у большего числа пациентов достигался уровень HbA_1c <7% (47% против 35%, р=0,11). Лучшие показатели углеводного обмена достигались при меньшей частоте гипогликемий (1,6% против 3,3% в год, р=0,017), меньшей потребности в инсулине (0,24 Ед/кг против 0,30 Ед/кг, р=0,0049) и одинаковом повышении массы тела [11].

Коррекция гликемии натощак или после еды: с чего начинать? Повышение гликемии натощак (ГН) — один из наиболее ранних дефектов углеводного обмена, связанный с активацией глюконеогенеза вследствие инсулинорезистентности печени. Инсулин представляет собой мощный ингибитор глюконеогенеза; поэтому начало терапии СД2 именно с введения базального инсулина патогенетически обоснован. В то же время, преимущественное влияние ГН или постпрандиальной гликемии (ППГ) на суммарный гликемический статус и уровень HbA_1c окончательно не определено. Считается, что относительный вклад ГН в уровень HbA_1c наиболее значим при выраженной декомпенсации углеводного обмена (при HbA_1c >8,5%), в то время как по мере приближения HbA_1c к целевым значениям прогрессивно возрастает роль ППГ. Этим достаточно часто аргументируют необходимость коррекции ППГ на ранних этапах СД2, когда уровень HbA_1c повышен умеренно. Однако такое представление основано на результатах относительно небольшого исследования с измерением профиля гликемии в 4 точках у 290 пациентов с СД2 [12].

Анализ 6 рандомизированных исследований с участием 1699 пациентов с СД2, получавших диетотерапию и ПССТ, выявил противоположную зависимость. Профиль гликемии оценивался по 7 точкам, гипергликемией считался уровень глюкозы в крови >5,6 ммоль/л. До назначения инсулинотерапии почти 80% повышения уровня HbA_1c было связано с гипергликемией натощак [13] (рис. 1).

Таким образом, у пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем гликемии на ПССТ гипергликемия натощак и между приемами пищи является основной проблемой независимо от уровня HbA_1c. Коррекция этого параметра в качестве первого этапа интенсификации терапии может иметь приоритетное значение для улучшения показателей углеводного обмена.

Современные международные [14—16] и российские [17] стандарты сахарснижающей терапии СД2 рекомендуют добавление базальной инсулинотерапии в качестве предпочтительной лечебной стратегии при неэффективности ПССТ на самых ранних этапах заболевания.

Согласно консенсусу Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской Ассоциации по изучению диабета (EASD) [14], базальная инсулинотерапия признана терапией первого ряда при недостаточном контроле СД2 (изменением образа жизни и терапией метформином). Эта форма лечения представляет собой «наиболее доказанную, эффективную и экономически выгодную терапевтическую тактику для достижения целевых значений гликемии у большинства пациентов с СД2».

Ограничения инсулинотерапии при СД2. Препятствием для широкого применения инсулинотерапии у пациентов с СД2 традиционно считают побочные эффекты инсулина — увеличение массы тела и высокий риск гипогликемий. Повышение веса у пациентов с СД2, большинство из которых уже имеют избыточную массу тела или ожирение, крайне неблагоприятно. Связь ожирения с развитием и прогрессированием сердечно-сосудистых осложнений и смертности является мощным фактором, ограничивающим использование инсулина. Однако увеличение массы тела при инсулинотерапии в значительной степени зависит от дозы инсулина и исходного уровня HbA_1c: чем ниже уровень HbA_1c, тем ниже конечная доза инсулина, которая требуется для достижения целевых значений гликемии, и меньше прирост массы тела [18] (рис. 2).

Гипогликемии у пациентов с СД2 являются очень серьезной проблемой, так как они повышают сердечно-сосудистый риск [19]. По данным метаанализа 102 проспективных исследований (более 200 тыс. пациентов), риск ИБС, ассоциированный с уровнем ГН <3,9 ммоль/л, почти столь же высок, что и при прогрессивном повышении уровня гликемии (1,07 против 1,11 и 1,17 при ГН 5,6—6,09 и 6,1—6,99 соответственно) [20]. Любая интенсификация лечения (не только инсулинотерапия, но и увеличение количества компонентов ПССТ) повышает риск гипогликемий. Практически во всех крупных исследованиях частота тяжелых гипогликемий возрастала при интенсивной терапии: ACCORD — 16,2% против 5,1% [6], VADT — 21,2% против 9,9% [7], UKPDS — 1,0% против 0,7% [3] (см. табл. 1).

Одной из причин увеличения смертности при интенсивной терапии в исследовании ACCORD могла быть высокая частота гипогликемий, связанных с более частым использованием инсулина: 77% против 55% при стандартной терапии [21]. В обеих группах риск смерти возрастал у пациентов, испытывавших тяжелые гипогликемии. При этом, несмотря на большую частоту гипогликемий, относительный риск смерти, связанной с тяжелыми гипогликемиями, был значительно ниже в группе интенсивной терапии (1,28 против 2,87 в группе стандартной терапии). Факторами риска, ассоциированными со смертностью, оказались женский пол, этническая принадлежность (афроамериканцы), старший возраст, большая длительность СД, повышенное соотношение альбумин/креатинин (т.е. наличие нефропатии) и исходно более высокий уровень HbA_1c. Инсулинотерапии среди этих факторов не было. Определяющее значение имело исходно более тяжелое состояние пациентов, когда интенсивный контроль гликемии не только не давал благоприятного эффекта, но мог даже ухудшать сердечно-сосудистый прогноз из-за учащения гипогликемий.

В исследовании ADVANCE, показавшем некоторое снижение сердечно-сосудистой смертности (на 12%), напротив, отмечалась наименьшая по сравнению с исследованиями ACCORD и VADT частота тяжелых гипогликемий, использования инсулина, а также на 2—3 года меньшая длительность СД и исходно более низкий уровень HbA_1c [5]. В исследовании VADT, где использование инсулинотерапии и частота тяжелых гипогликемий были на порядок выше, чем в исследовании ACCORD, не было выявлено увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений [7].

Таким образом, связь между инсулинотерапией, развитием гипогликемий и риском смерти гораздо более сложна, чем кажется на первый взгляд. Исходы исследования ACCORD ни в коем случае не являются основанием для отказа от интенсивного контроля гликемии, но еще раз акцентируют внимание на необходимости более разумного подхода к формированию целевой категории пациентов и индивидуализации целей терапии в зависимости от тяжести их состояния, наличия осложнений и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [21].

С учетом приведенных данных, применение инсулиновых аналогов у пациентов с СД2 для снижения риска гипогликемий более чем оправдано.

Аналог базального инсулина длительного действия инсулин гларгин (Лантус) обладает 24-часовым беспиковым профилем действия, что обеспечивает эффективный контроль гликемии и низкий риск гипогликемий. Инсулин гларгин является первым аналогом длительного действия, одобренным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США в 2000 г., и имеет более чем 10-летний опыт клинического применения.

Инсулин гларгин в клинических исследованиях. Клиническая эффективность терапии инсулином гларгин 1 раз в сутки, позволяющая достигать эквивалентного с инсулином НПХ гликемического контроля при меньшем риске гипогликемий, была доказана во многих клинических исследованиях. Терапия инсулином гларгин (при сравнении с НПХ 1 раз в сутки в комбинации с метформином) в исследовании LANMET ассоциировалась с достоверно меньшим риском развития ночной гипогликемии (12,6% против 28,8%, p=0,011) [22]. Исследование с дизайном «Лечение до цели» показало, что добавление инсулина гларгин при неэффективности ПССТ позволяет безопасно достигать уровня HbA_1c <7% при значимо меньшей частоте симптоматических гипогликемий (21 и 48% соответственно) и на 25% снижает риск развития ночных гипогликемий по сравнению с инсулином НПХ [23].

Метаанализ 4 исследований, включавший более 2000 пациентов, выявил снижение риска гипогликемий при терапии инсулином гларгин при одинаковом количестве пациентов, достигших целевого уровня HbA_1c<7%. Исследование показало, что терапия инсулином гларгин (однократно в сутки по сравнению с одно- или двукратным назначением НПХ) значимо снижала риск развития суммарной симптоматической (54,2% против 61,2%, р=0,0006), ночной (28,4% против 38,2%, р<0,0001), любой тяжелой (1,4% против 2,6%, р=0,04) и тяжелой ночной (0,7% против 1,7%, р=0,02) гипогликемии, и в том числе — риск ночных гипогликемий у пациентов, достигших целевого уровня HbA_1c <7% (39% против 49%, р<0,01) [24].

Данные о значимо меньшем риске гипогликемий по сравнению с НПХ подтверждают результаты более позднего анализа, включившего 11 исследований с использованием инсулина гларгин у 5074 пациентов с СД1 и СД2 [25]. Терапия инсулином гларгин ассоциировалась с достоверным снижением риска любых симптоматических, подтвержденных и тяжелых гипогликемий на 6,1, 21,6 и 23,9% соответственно (р для всех значений <0,05) и еще большим снижением рисков при пересчете в зависимости от достигнутого уровня HbA_1c: 9,1% (р<0,05), 26,6% (р<0,001) и 30,0% (р=0,08) соответственно [25].

В исследовании INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglysaemia Treatment) тактика раннего добавления базального инсулина гларгин 1 раз в сутки была значимо эффективнее по сравнению со стандартной схемой увеличения дозы и количества ПССТ как в достижении целевых показателей углеводного обмена по уровню HbA_1c: –1,55% против –1,25%, р=0,005, достигнут 7,0% против 7,2%, р=0,0007, так и снижении уровня липопротеидов низкой плотности и триглицеридов сыворотки крови и большей удовлетворенности пациентов лечением [26].

Результаты сравнительного клинического исследования APOLLO ранней инициации инсулинотерапии Лантусом 1 раз в сутки по сравнению с аналогом ультракороткого действия 3 раза в сутки, при равной сахарснижающей эффективности (HbA_1c 7,0 и 6,8%, р=0,157) и одинаковом повышении массы тела (3,01 и 3,54 кг) выявили преимущества инсулина гларгин в отношении значимо меньшего риска гипогликемий (5,2 против 24,0 событий/пациента/лет, р<0,0001), меньшего количества инъекций и потребности в самоконтроле гликемии, а также большей удовлетворенности пациентов режимом терапии [27].

Результаты исследования L2T3 [28] по сравнению базальной инсулинотерапии аналогами инсулина гларгин 1 раз в сутки и детемир 2 раза в сутки показали равную эффективность препаратов, в том числе, по первичной конечной точке — количеству пациентов, достигших целевого уровня HbA_1c<7% при отсутствии подтвержденных симптоматических гипогликемий: 28,4 и 26,2% пациентов, р=0,456. По профилю безопасности — суммарному количеству гипогликемий, частоте тяжелых и ночных гипогликемий гларгин и детемир также не различались. В обеих группах были выявлены преимущества по отдельным вторичным конечным точкам. На терапии детемиром отмечалась меньшая прибавка веса и большее количество пациентов достигли HbA_1c<6,5%. В группе гларгина — более выраженное снижение гликемии плазмы натощак и меньшее количество дневных симптоматических гипогликемий. Средняя доза инсулина детемир была достоверно выше в группе инсулина детемир: 76,5 Ед по сравнению с 43,5 Ед в группе инсулина гларгин. Для достижения равного с инсулином гларгин сахарснижающего эффекта на терапии инсулином детемир требовалось в среднем на 33 Ед (76%) инсулина больше, р<0,001, т.е. при равной сахарснижающей эффективности аналог инсулина гларгин может иметь определенные преимущества с позиций фармакоэкономических аспектов терапии.

Эффективность инсулина гларгин подтверждена крупным проспективным наблюдением. В этот проект были включены более 12 тыс. пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 при ПССТ [29]. Исходный уровень HbA_1c составил 8,7%, длительность СД: более 5 лет — у 47% пациентов, 1—5 лет — у 39%, менее 1 года — у 10% и впервые выявленный СД2 — у 4% пациентов. Представляется крайне важным, что достигнутое в течение первых 3 мес терапии снижение уровня HbA_1c на 1,5% сохранялось и улучшалось при дальнейшем наблюдении в течение 9 и 20 мес (–1,7% по сравнению с базальным уровнем), достигая целевых значений. Стабильные целевые показатели углеводного обмена регистрировались на фоне тенденции к снижению индекса массы тела (ИМТ): с 29,0±4,7 кг/м² до 28,6±4,7 и 28,7±4,7 кг/м² через 9 и 20 мес терапии соответственно. Следует отметить, что столь обнадеживающие результаты были получены не в режиме жесткого следования протоколу, а в условиях реальной клинической практики.

Таким образом, терапия инсулином гларгин (1 раз в сутки) при неудовлетворительном контроле СД2 при ПССТ обладает рядом преимуществ:

— адекватный контроль гликемии с достижением целевых значений ГН и HbA_1c у значительной части пациентов;

— меньший риск гипогликемий по сравнению с другими режимами инсулинотерапии: базальным инсулином НПХ 1 или 2 раза в сутки, готовыми смесями инсулинов или многократным введением аналогов инсулина ультракороткого действия;

— меньшее количество инъекций в сутки;

— меньшая суточная доза инсулина для достижения равного гликемического контроля (по сравнению с аналогом инсулина детемир);

— отсутствие значительного увеличения массы тела;

— более высокая удовлетворенность пациентов лечением.

Перспективы терапии инсулином гларгин: ожидаемые результаты исследования ORIGIN. ORIGIN (Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention) — многоцентровое международное рандомизированное исследование по оценке влияния инсулина гларгин (по сравнению с традиционной диетотерапией и ПССТ), а также омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (по сравнению с плацебо) на риск ССП и/или смерти у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [30].

Основной целью ORIGIN является проверка гипотезы, что назначение базальной терапии инсулином с достижением нормогликемии у пациентов с самыми ранними нарушениями углеводного обмена — нарушенной гликемии натощак (НГН) и нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), а также СД2 будет способствовать снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Предпосылками для проведения ORIGIN стали данные эпидемиологических исследований о достоверном повышении сердечно-сосудистого риска уже на стадии предиабета [31], а также выявленные преимущества стратегии наиболее раннего интенсивного контроля гликемии в дебюте СД2 [4]. Инсулин обладает целым спектром потенциально благоприятного влияния на функцию эндотелия и процессы атерогенеза посредством снижения глюкозотоксичности и инсулинорезистентности, снижения образования конечных продуктов гликирования и свободных радикалов, атерогенных фракций липидов, провоспалительных и ростовых факторов. Однако дизайн ни одного из завершенных ранее исследований не позволил оценить влияние на сердечно-сосудистые риски раннего назначения инсулинотерапии.

В исследование ORIGIN включены 12 612 пациентов с нарушениями углеводного обмена и высоким сердечно-сосудистым риском (табл. 2):

1) наличием в анамнезе ИМ, инсульта, оперативных вмешательств по реваскуляризации, или 2) документированной ишемией миокарда, или 3) повышенным соотношением альбумин/креатинин, или 4) гипертрофией левого желудочка, или 5) стенозом коронарных, сонных либо артерий нижних конечностей ≥50%, подтвержденным ангиографией, или 6) снижением лодыжечно-плечевого индекса <0,9.

Завершение исследования ожидается в 2012 г. Результаты этого крупнейшего проекта могут пролить свет на многие нерешенные проблемы относительно выбора наиболее эффективной терапевтической тактики для снижения сердечно-сосудистых рисков.

В силу прогрессирующего характера СД2 большинство пациентов с течением времени нуждаются в интенсификации терапии. Стратегия ранней инсулинотерапии при СД2 до настоящего времени остается предметом острых дискуссий. Несмотря на очевидные преимущества в отношении сахарснижающей эффективности, вопрос о том, когда и как назначать инсулин пациентам с СД2, а также выбор оптимального режима инсулинотерапии пока не имеет однозначного решения. Согласно консенсусу ADA и EASD начало терапии с базального инсулина признано терапией первого ряда на самых ранних этапах СД2 (при недостаточном контроле гликемии на фоне изменения образа жизни и терапии метформином). Вместе с тем в реальной клинической практике выбор режима инсулинотерапии зависит от очень многих факторов — особенностей течения СД, характера повышения гликемии, выраженности декомпенсации, наличия тяжелых осложнений, способности пациента к обучению и осуществлению гликемического контроля — и не может иметь абсолютных стандартов. Тем не менее в пользу выбора базальной инсулинотерапии с помощью инсулиновых аналогов свидетельствует меньший риск гипогликемий.

Большинство пациентов с СД2 имеют ту или иную сердечно-сосудистую патологию, часто не диагностированную. Выбор наиболее безопасных режимов инсулинотерапии, которые наряду с высокой сахарснижающей эффективностью вызывают меньше гипогликемий, имеет определяющее значение для снижения сердечно-сосудистых рисков. Кроме того, немаловажным фактором, который необходимо учитывать при выборе того или иного метода лечения, является качество жизни пациента. Назначение базального инсулина, не требующего сложного обучения режиму титрования, необходимости проведения частого самоконтроля гликемии, учета углеводов, может быть наиболее простым и удобным вариантом, особенно у пожилых пациентов со сниженной способностью к обучению.

Таким образом, базальная терапия инсулиновыми аналогами может представлять оптимальный по соотношению эффективность/безопасность выбор интенсификации лечения у значительной части пациентов с СД2 при неудовлетворительном контроле гликемии.