Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мисникова И.В.

Отделение терапевтической эндокринологии ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Древаль А.В.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Барсуков И.А.

Отделение терапевтической эндокринологии ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Новый подход к проведению скрининга для выявления ранних нарушений углеводного обмена

Авторы:

Мисникова И.В., Древаль А.В., Барсуков И.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(1): 80‑85

Просмотров: 199

Загрузок: 4

Как цитировать:

Мисникова И.В., Древаль А.В., Барсуков И.А. Новый подход к проведению скрининга для выявления ранних нарушений углеводного обмена. Проблемы эндокринологии. 2011;57(1):80‑85.
Misnikova IV, Dreval' AV, Barsukov IA. A new approach to the screening for early disturbances in carbohydrate metabolism. Problemy Endokrinologii. 2011;57(1):80‑85. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Срав­ни­тель­ная эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния да­паг­лиф­ло­зи­на и эм­паг­лиф­ло­зи­на для про­фи­лак­ти­ки сер­деч­но-со­су­дис­тых ос­лож­не­ний у па­ци­ен­тов с са­хар­ным ди­абе­том 2-го ти­па: се­те­вой ме­та­ана­лиз. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2022;(4):42-50
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти вы­яв­ле­ния зло­ка­чес­твен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний в рам­ках дис­пан­се­ри­за­ции в пе­ри­од эпи­де­мии COVID-19. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2022;(12):32-36
Скри­нинг па­ци­ен­тов с анев­риз­ма­ми го­лов­но­го моз­га: ма­те­ма­ти­чес­кий ана­лиз и эко­но­ми­чес­кое обос­но­ва­ние. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2023;(1):15-24
Роль вос­па­ле­ния в раз­ви­тии ди­абе­ти­чес­кой по­ли­ней­ро­па­тии и воз­мож­ность его кор­рек­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(4):68-71
Ва­ли­да­ция рус­ско­языч­ной вер­сии Гос­пи­таль­ной шка­лы тре­во­ги и деп­рес­сии в об­щей по­пу­ля­ции. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(4):7-14
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность при­ме­не­ния Ци­тоф­ла­ви­на в те­ра­пии ди­абе­ти­чес­кой по­ли­ней­ро­па­тии: ре­зуль­та­ты мно­го­цен­тро­во­го двой­но­го сле­по­го пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­емо­го ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го ис­сле­до­ва­ния ЦИЛИНДР. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(5):100-107
Пси­хо­па­то­ло­ги­чес­кие син­дро­мы с расстройства­ми сна у па­ци­ен­тов с са­хар­ным ди­абе­том 2-го ти­па. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(6):30-35
При­ме­не­ние ком­пью­тер­но­го зре­ния для про­фи­лак­ти­чес­ких ис­сле­до­ва­ний на при­ме­ре мам­мог­ра­фии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(6):117-123
Ха­рак­те­рис­ти­ка фа­го­ци­тар­но­го зве­на им­мун­ной сис­те­мы на ран­них ста­ди­ях ра­ка же­луд­ка. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2023;(4):30-34
Ха­рак­те­рис­ти­ка и ди­на­ми­ка па­то­ло­ги­чес­ких из­ме­не­ний зри­тель­ных выз­ван­ных по­тен­ци­алов при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2023;(7-2):88-95

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является серьезным социально значимым заболеванием, отличающимся растущей распространенностью, риском тяжелых осложнений, высоким уровнем инвалидизации и ранней смертностью. Реальная распространенность СД2 в несколько раз превышает регистрируемую [1], время от возникновения заболевания до его выявления может составлять 7—12 лет [2]. Соотношение официально зарегистрированного и скрыто протекающего СД в разных странах колеблется в широких пределах. Так, в Испании, Индии и США оно составляет 2:1 [3—5], в Монголии — 1:2 [6], а на островах Тонга — 1:6 [7]. В России, по данным официальной статистики, регистрируемая распространенность СД колеблется от 0,75 до 2,9% [8, 9]. По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2009 г. в России зарегистрированы 3,029 млн больных СД [10], что составляет примерно 3% населения. По результатам ряда эпидемиологических исследований, проведенных в особых группах еще в 1998 г., было сделано предположение о том, что реальная распространенность СД в России гораздо выше, и число больных составляет 8 млн человек [11]. В то же время, по мнению экспертов МДФ, Россия занимает 4-е место в мире по числу больных СД [12]. Однако эти данные получены экспертами МДФ не на основании эпидемиологических исследований, проведенных в России, а на основании экстраполяции результатов двух эпидемиологических исследований по распространенности СД, проведенных в Польше [13, 14].

Около 50% больных СД2 к моменту установления диагноза уже имеют те или иные осложнения заболевания [15], что существенно ухудшает их жизненный прогноз. С другой стороны, выявление СД2 на стадии ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) позволяет провести профилактические мероприятия, существенно снижающие риск возникновения СД2 [16—18].

Проведение популяционных исследований по распространенности СД помогает прояснить реальную эпидемиологическую ситуацию и определить необходимый объем профилактических мероприятий в стране или регионе. Однако распространенность нарушений углеводного обмена, выявляемая при скрининге, может зависеть от диагностических тестов и критериев диагностики, применяемых при скрининге. Следовательно, сама модель скрининга может влиять на выявляемость СД и РНУО.

В данной работе рассмотрены особенности существующих в настоящее время моделей скрининга для выявления нарушений углеводного обмена, а также предложена новая модель скрининга, имеющая определенные преимущества.

Материал и методы

Скрининг нарушений углеводного обмена проведен в апреле—мае 2006 г. среди взрослого населения двух муниципальных образований Московской области (Луховицкий район и г. Жуковский). Стратифицированная выборка лиц для обследования в возрасте от 18 лет и старше (согласно половозрастному составу населения) формировалась методом случайных чисел из базы данных полисов ОМС, насчитывающей 100 666 человек. В скрининге приняли участие 2638 человек (30,2% мужчин и 69,8% женщин). У 130 человек диагноз СД2 был установлен ранее, поэтому они были исключены из дальнейшего анализа. В результате стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) был проведен всем лицам, у которых нарушения углеводного обмена ранее не выявлялись (всего 2508 обследованных). Все участники до проведения обследования подписывали форму информированного согласия, утвержденную независимым комитетом по этике ГУ МОНИКИ. Уровень глюкозы капиллярной крови определяли с помощью автоматического анализатора «HemoCue Glucose 201+» (Швеция). При обработке данных показатели глюкозы цельной крови были пересчитаны в плазма-эквивалентные значения при помощи коэффициента 1,11 согласно рекомендациям Международной Федерации клинической химии (IFCC) [19]. Результаты интерпретировали в соответствии с критериями ВОЗ, принятыми в 1999 г. [20].

Для изучения преимуществ разных моделей скрининга использовалась оценка валидности или достоверности диагностических тестов.

Под диагностическим тестом подразумевался метод скрининга, включающий собственно тест (определение только гликемии натощак или проведение ОГТТ), применение ОГТТ у всех скринируемых или только в определенных группах, а также используемые критерии нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999 [20] или АДА, 2003 [21]).

Валидность диагностических тестов оценивалась по следующим критериям:

Чувствительность (Чс) диагностического теста — способность достоверно определить наличие данного заболевания у обследуемого.

Специфичность диагностического теста (Сп) — способность достоверно определять отсутствие данного заболевания у обследуемого.

Прогностическая ценность положительного результата (ПЦ+) — вероятность наличия заболевания при положительном результате.

Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦ-) — вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста.

Критерии валидности диагностических тестов рассчитывались по следующим формулам:

Чс=ИП/(ИП+ЛО),

Сп=ИО/(ИО+ЛП),

ПЦ+=ИП/(ИП+ЛП),

ПЦ-=ИО/(ЛО+ИО),

где ИП — число истинноположительных результатов; ИО — число истинноотрицательных результатов; ЛП — число ложноположительных результатов; ЛН — число ложноотрицательных результатов.

Для моделей была построена ROC-кривая, показывающая зависимость количества истинноположительных результатов от количества ложноотрицательных результатов в отношении диагностики СД2 и НТГ. При построении ROC-кривой по оси ординат откладывается чувствительность (Чс), по оси абсцисс — 100% минус специфичность (100% — Сп). Для идеальной модели график ROC-кривой проходит через верхний левый угол, где доля истинноположительных случаев составляет 100% или 1,0 (идеальная чувствительность), а доля ложноположительных примеров равна нулю. Поэтому чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше предсказательная способность модели. И наоборот, чем меньше изгиб кривой и чем ближе она расположена к диагональной прямой, тем менее эффективной является модель. Диагональная линия соответствует «бесполезной» модели. Методом сравнения ROC-кривых является оценка площади под кривыми. Теоретически она изменяется от 0 до 1,0, но поскольку модель всегда характеризуются кривой, расположенной выше положительной диагонали, то обычно говорят об изменениях от 0,5 («бесполезная» модель) до 1,0 («идеальная» модель). Численный показатель площади под кривой называется AUC (Area Under Curve).

Результаты и обсуждение

При использовании «золотого стандарта» — модели 1 (проведение ОГТТ у всех обследованных +критерии ВОЗ, 1999), распространенность СД2 составила 7,2%, НГН — 8,9%, НТГ — 5,1%, сочетания НТГ+НГН — 3,8% (рис. 1).

Рисунок 1. Распространенность СД, НГН, НТГ и сочетания НГН+НТГ в зависимости от используемой модели (% и абс.).

Прежде чем рассматривать преимущества и недостатки известных моделей скрининга, следует отметить, что специфичность и прогностическая ценность положительного результата в плане диагностики СД2 при использовании всех рассматриваемых моделей была равна 100%. Это свидетельствует о том, что используя данные модели, можно быть уверенным, что вероятность получения ложноположительного результата такая же, как при использовании «золотого стандарта».

Наихудшую чувствительность (61,3%) по выявлению СД2 имеет модель 3 (проведение скрининга по критериям ВОЗ, но без определения глюкозы плазмы натощак (ГПН), только используя 2-ю точку в ОГТТ). Данная модель иногда применяется при скрининге на СД2, особенно в странах Африки. Прогностическая ценность отрицательного результата, т.е. вероятность отсутствия СД2 при отрицательном результате, составляет 97,1%, а индекс точности — 97,2. Распространенность СД2 при использовании модели 3 скрининга составляет 4,4% (см. рис. 1), т.е. более чем у трети больных СД2 диабет не был установлен. Эта модель позволяет диагностировать НТГ, при этом чувствительность модели 3 равна 100% (табл. 1).

Специфичность (98,5%) по выявлению НТГ снижается по сравнению с «золотым стандартом», так как у части лиц с установленным диагнозом НТГ мог быть выявлен СД2 при определении ГПН. НГН при использовании данной модели не диагностируется. Также с помощью данной модели нельзя выявить сочетание НТГ и НГН, которое прогностически является наименее благоприятным в плане развития СД2 и сердечно-сосудистой патологии [18].

Достаточно низкую чувствительность (81,1%) по выявлению СД2 имеет модель 2 (проведение скрининга по критериям ВОЗ, по ГПН, но без ОГТТ), хотя прогностическая ценность отрицательного результата составляет 98,6%. При проведении скрининга по модели 2 СД2 диагностируется у 5,9% (см. рис. 1), т.е. почти у каждого пятого больного СД2 диагноз остается невыявленным. Эта модель не позволяет выявить лиц, у которых СД2 возможно диагностировать по 2-й точке в ОГТТ. Следует отметить, что эту модель скрининга иногда используют при проведении диспансеризации населения. С помощью этой модели нельзя выявить лиц с НТГ, так как ОГТТ не проводится. Диагноз НГН устанавливается у 13,2% обследованных. Чувствительность по выявлению НГН при использовании данной модели равна 100%, а специфичность 99,1% (см. табл. 1). Снижение специфичности связано с тем, что часть лиц, у которых выявлено НГН, на самом деле имеют СД2, который был бы у них диагностирован при проведении ОГТТ. Прогностическая ценность положительного результата по выявлению НГН составляет 94,1% (см. табл. 1).

Модель 4 (проведение скрининга по критериям АДА + определение только ГПН) имеет такую же валидность в плане выявления СД2, как и модель 2. Если бы использовалась данная модель, распространенность СД2 составила бы 5,9%. (см. рис. 1). Очевидно, что применение диагностических критериев АДА никак не влияет на выявляемость СД2 по гликемии натощак, так как диагностический уровень ГПН для СД у этой организации такой же, как у ВОЗ (1999). Однако по сравнению с «золотым стандартом» применение схемы скрининга, рекомендуемой АДА, приводит к снижению выявляемости СД2 в целом, поскольку не позволяет выявить СД2 по 2-й точке в тесте.

Диагностировать НТГ с помощью модели 4 невозможно, так как ОГТТ не проводится (см. табл. 1). Чувствительность по выявлению НГН с помощью данной модели равна 100%, специфичность по сравнению с моделью 1 снижается до 76,1%, а прогностическая ценность положительного результата — до 31,6% (см. табл. 1). Следует отметить, что 2/3 лиц с НГН по критериям АДА (26,6% всех обследуемых) — это лица с ГПН от 5,6 до 6,0 ммоль/л, и лишь 13,4% обследованных имеют ГПН 6,1–6,9 ммоль/л. Очевидно, что если за «золотой стандарт» проведения скрининга принять рекомендации АДА, то специфичность и прогностическая ценность положительного результата данной модели по выявлению НГН будет равна 100%.

Валидность модели 6 по выявлению СД2 (проведение ОГТТ только у лиц с НГН, определяемой по критериям ВОЗ, 1999) несколько выше, чем при использовании моделей 2—4. Так, чувствительность по выявлению СД2 в этом случае возрастает до 92,3%, прогностическая ценность отрицательного результата — до 99,4%. При использовании модели 6 для проведения скрининга распространенность СД2 составит 6,7%, а доля больных СД2, у которых диагноз не будет установлен, — всего 7,5% (см. рис. 1).

Модель 6 позволяет выявить лиц с НГН (9,6%) и с НГН+НТГ (3,8%) (см. рис. 1). Чувствительность модели 6 по выявлению НГН составляет 100% (см. табл. 1). Преимущество этой модели заключается в возможности выявить сочетание НТГ и НГН. Отказ от проведения ОГТТ у лиц с нормальной (по версии ВОЗ) ГПН приводит к существенной экономии средств, так как количество измерений глюкозы плазмы сокращается на 40,3%. Однако в этом случае невозможно выявить лиц, имеющих изолированную форму НТГ. Чувствительность по выявлению НТГ достаточно низкая — 42,6% (табл. 2),

прогностическая ценность отрицательного результата равна 94,7%. Эта модель в настоящее время рекомендована для скрининга в алгоритмах диагностики и лечения СД2 в России [22].

Для выявления СД2 из рассматриваемых известных моделей скрининга самые высокие критерии валидности имеет модель 5 (проведение ОГТТ только у лиц с НГН, определяемой по критериям АДА, 2003). Так, чувствительность по выявлению СД2 при использовании данной модели составляет 95%, прогностическая ценность отрицательного результата — 99,6% (см. табл. 1). Проведение ОГТТ лицам с НГН позволяет у некоторых из них диагностировать СД2 по 2-й точке в тесте.

Эта модель позволяет выявить лиц с НТГ (6,3%), чувствительность по выявлению НТГ равна 71,3%, специфичность — 100%, а прогностическая ценность отрицательного результата — 97,3%. У 32,7% обследованных выявляется НГН, причем чувствительность по выявлению составляет 100%, а специфичность — 76,8% (см. табл. 1), прогностическая точность положительного результата — 32,4%. Отказ от проведения ОГТТ у лиц с нормальной ГПН приводит к определенной экономии средств, так как количество измерений глюкозы плазмы сокращается на 27%. В этом случае удается выявить сочетание НТГ+НГН, что может быть важно для определения тактики профилактических мероприятий. Следует отметить, что в странах, где используются диагностические критерии ВОЗ, 1999, а не АДА, 2003, данная модель скрининга не применяется.

Примечательно, что чем более серьезным и социально значимым является заболевание, тем важнее высокая чувствительность теста или методики. Поскольку нарушения углеводного обмена повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, а следовательно, инвалидизации и ранней смертности, то чувствительности рассмотренных выше моделей следует уделить особое внимание. Определение только уровня ГПН в эпидемиологических исследованиях не отражает в полной мере распространенность РНУО и СД2 среди населения. Более того, заведомо занижает, так как не позволяет обнаружить лиц, у которых нарушения углеводного обмена (СД2 или НТГ) можно выявить только в условиях углеводной нагрузки. Причем доля НТГ в общей структуре РНУО составляет 28,8% (при скрининге по критериям ВОЗ). Следовательно, исключение 2-часовой точки из обследования, проводимого по критериям ВОЗ, приведет к потере почти трети лиц с РНУО. Кроме того, крайне важно, чтобы модель скрининга давала возможность выявить сочетание НТГ и НГН, как прогностически более значимое нарушение, чем изолированные формы НТГ и НГН. С этой точки зрения к «золотому стандарту» приближается только модель 5 (проведение ОГТТ только у лиц с НГН, определяемой по критериям АДА), однако она в России не используется. Но даже при использовании этой модели у части больных СД2 и лиц с НТГ диагноз не устанавливается. Поэтому существует потребность в разработке новой модели скрининга, обладающей высокой чувствительностью, специфичностью и индексом точности в плане выявления нарушений углеводного обмена (СД2, НТГ, НГН) и в то же время позволяющей сократить затраты на проведение скрининга.

По нашим данным, риск гипергликемии (т.е. НТГ и СД2) через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы повышается с увеличением ГПН. Следовательно, можно рассчитать уровень гликемии натощак, при котором риск обнаружения НТГ и СД2 минимален. Увеличение относительного риска гипергликемии во 2-й точке в ОГТТ в зависимости от уровня гликемии натощак показано в табл. 2.

Так, при ГПН до 4,1 ммоль/л ни у одного обследованного при ОГТТ не была выявлена гипергликемия через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы. При уровне ГПН от 4,1 до 5,0 ммоль/л были зарегистрированы единичные случаи повышения гликемии в тесте. Относительный риск НТГ и СД2 при этом уровне ГПН был принят за 1. Распространенность СД2 при различном уровне ГПН показана на рис. 2.

Рисунок 2. Распространенность СД2 в группах с разным уровнем ГПН.

При ГПН от 5,1 до 5,5 ммоль/л риск НТГ увеличился в 2,3 раза, однако достоверности повышения риска не отмечено, возможно, из-за недостаточного объема выборки. При ГПН от 5,6 до 6 ммоль/л риск НТГ достоверно увеличился в 4 раза. Таким образом, риск НТГ и СД2 во 2-й точке в ОГТТ минимален при гликемии до 5,0 ммоль/л. Следовательно, у лиц с ГПН до 5,0 ммоль/л ОГТТ может быть исключен из программы скрининга. Предлагаемая нами модель скрининга (модель 7) включает определение гликемии натощак всем обследуемым, и при ГПН более 5,0 ммоль/л рекомендовано проведение ОГТТ. Интересно, что в исследованиях подтверждено, что снижение первой фазы инсулиновой секреции отмечено при ГПН более 5,0 ммоль/л [20]. Модель 7 обладает высокой чувствительностью (99%), специфичностью (100%), прогностической ценностью отрицательного (100%) и положительного (99,9%) результатов по выявлению СД2. Также модель 7 позволяет выявить всех лиц с НТГ. Согласно нашим данным, 23,3% обследованных имели ГПН≤5,0 ммоль/л. Исключение ОГТТ из программы скрининга у этой категории лиц позволило бы сократить расходы, а также время, потраченное на проведение ОГТТ (рис. 3).

Рисунок 3. ROC-кривая модели 7 (определение ГПН у всех обследуемых, при ГПН>5,0 ммоль/л — проведение ОГТТ).

Площадь под кривой AUC 0,994±0,004 [0,98—1,003] свидетельствует о высоком соответствии данной модели по показателям валидности «золотому стандарту», т.е. практически от нее не отличается. Площадь под кривой AUC, рассчитанная для модели 6 (проведение ОГТТ только при ГПН>6 ммоль/л) меньше и составляет 0,961±0,12 [0,939–0,984]. Еще большее уменьшение AUC мы видим при использовании модели 2 (определение только ГПН) — 0,906±0,017 [0,872—0,94].

Следует отметить, что при применении модели 7, как и других моделей, предполагающих проведение ОГТТ только при определенном уровне ГПН, гораздо экономичнее и удобнее использовать портативные анализаторы глюкозы, позволяющие сразу же получить результат и принять решение о необходимости выполнения ОГТТ. Известно, что глюкометры, активно применяющиеся больными СД для самоконтроля, нельзя использовать для диагностики нарушений углеводного обмена, так как они имеют достаточно высокий процент ошибки. Автоматический анализатор HemoCue Glucose 201+ (Швеция), примененный в данном исследовании, является портативным, но обладает лабораторными точностью и качеством определения глюкозы, поэтому сертифицирован не только для контроля гликемии при уже установленном диагнозе, но и для диагностики СД и РНУО.

Выводы

1. При скрининге, основанном на диагностике нарушений углеводного обмена только по ГПН (по критериям ВОЗ, 1999/2006) СД2 остается невыявленным почти у каждого пятого; также невозможно определить лиц, имеющих изолированную форму НТГ и сочетание НТГ+НГН.

2. Модель скрининга, предполагающая частичное исключение ОГТТ из обследования (проведение ОГТТ только лицам с НГН по критериям ВОЗ), позволяет диагностировать до 92,5% от всех случаев СД2, однако приводит к значительному снижению выявляемости НТГ, так как изолированные формы НТГ при этой модели скрининга не определяются.

3. Использование критериев диагностики нарушений углеводного обмена АДА приводит к резкому увеличению лиц с НГН — до 40%, при этом доля больных с невыявленным СД2 составляет 18,1%.

4. Риск выявления СД2 (по 2-й точке в ОГТТ) и НТГ возрастает при ГПН выше 5 ммоль/л, поэтому при скрининге целесообразно проводить ОГТТ лицам, имеющим ГПН выше 5,0 ммоль/л. Использование данной модели позволит упростить процедуру скрининга (не проводить ОГТТ) у 23,3% обследуемых.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.