Биохимические факторы риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа в отдаленные сроки после реконструктивных операций

К факторам, определяющим более тяжелое течение хронических сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД), можно отнести генетическую предрасположенность, курение, врожденные и приобретенные нарушения липидного обмена, свертывающей системы крови. Однако в последнее время значительная роль отводится еще одному, не менее значимому фактору, влияющему на скорость прогрессирования сосудистых осложнений при данной патологии, — гипергомоцистеинемии (ГГЦ). В настоящее время повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови рассматривается как существенный фактор риска атеросклеротического поражения сосудов. Полагают, что гомоцистеин подвергается аутоокислению с образованием свободных радикалов, повреждающих эндотелий сосудов, с последующим развитием эндотелиальной дисфункции [1, 2], которая запускает сложный каскад ферментативных реакций, приводящих к индукции синтеза холестерина (ХС) [3] и окислению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что стимулирует процессы атерогенеза [4]. Механизмы действия С-реактивного белка (СРБ) и ГЦ на сосудистую стенку и дальнейшие ферментативные реакции практически одинаковы; повышение концентрации СРБ также подавляет продукцию эндотелиального NO [5], индуцирует экспрессию молекул адгезии [6], усиливает поглощение ЛПНП макрофагами [7]. Неясно, означает ли такая схожесть механизмов воздействия на сосудистый эндотелий, что между ранее общепризнанным маркером сосудистого воспаления СРБ и уровнем ГЦ в плазме крови существует связь, влияющая на атерогенез, или это не зависимые друг от друга компоненты данного процесса. В связи с этим представляется интересным изучить уровень ГЦ и белков острой фазы воспаления, липидного состава крови и их соотношение у больных с хроническим течением атеросклероза, у которых в анамнезе имеются неоднократные операции на сосудах, что является еще одним стресс-фактором, изменяющим фон комплекса ферментативных реакций, которые лежат в основе атерогенеза.

Целью данной работы явилось исследование уровня ГЦ и его взаимодействия с основными факторами атеротромбогенеза при хроническом течении атеросклероза, а также их роли в прогрессировании атеросклероза у больных СД2 и без него в отдаленном периоде после реконструктивных операций.

Обследованы 79 больных, перенесших реконструктивные операции на аортоподвздошном сегменте за период с 1994 по 2006 г. Все больные были оперированы в отделении хирургии сосудов Института хирургии им. А.В. Вишневского. Из них 40 страдали СД2 (основная группа) и 39 — атеросклерозом без СД (группа сравнения). Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту. Среди сопутствующих заболеваний преобладали артериальная гипертония (АГ) — у всех больных СД2, без СД — в 82,1%, сочетание ишемической болезни сердца с синдромом сосудисто-мозговой недостаточности (ССМН) — соответственно при СД2 — в 85% и без СД — 74,4%. Декомпенсированная форма СД — уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) 8,09±0,12% — отмечена в 62,5% случаев (табл. 1).

Был проведен сравнительный анализ концентрации ГЦ плазмы крови, острофазных белков — СРБ, фибриногена, HbA_1c, а также липидного состава крови — ХС, триглицеридов (ТГ), ЛПВП, ЛПНП.

При оценке полученных данных основывались на рекомендациях Американской ассоциации кардиологов, согласно которым уровень ГЦ 10 мкмоль/л следует считать пограничным у лиц при наличии факторов риска развития ГГЦ [8].

ГЦ определяли в плазме на автоматическом иммуноферментном анализаторе AxSym (ABBOTT, США) с чувствительностью <0,8 мкмоль/л. Остальные анализы выполняли по стандартным методикам.

У 65 больных проведена ультразвуковая оценка толщины слоя интима—медиа (ТИМ) аорты, общей бедренной артерии, глубокой бедренной артерии, поверхностной бедренной артерии, подколенной артерии, переднебольшеберцовой артерии, заднебольшеберцовой артерии и состояние проксимальных и дистальных анастомозов.

Состояние стенки аорты, магистральных артерий нижних конечностей и анастомозов определяли на ультразвуковом сканере LOGIQ 9 (General Еlectronic, США) в В-режиме линейным датчиком с частотой 7,5 МГц и конвексным 3,5 МГц.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6. Результаты исследований представлены в виде M±m, различия считали достоверными при р<0,05.

Уровень ГЦ>10 мкмоль/л был выявлен у 52 (65,8%) больных, из них 29 (55,76%) страдали СД2 и у 23 (44,24%) СД2 отсутствовал. У больных СД2 уровень ГЦ в плазме был достоверно выше, чем в группе сравнения (15,08±0,93 и 12,45±0,25 мкмоль/л соответственно), и находился в пределах 10—37 мкмоль/л (табл. 2).

Уровни ГЦ, ХС, ТГ, ЛПНП, СРБ и фибриногена были повышены при HbA_1c ≥7%. Так, уровень ГЦ был выше (по сравнению с таковым в стадии субкомпенсанции СД) на 3,13±0,83 мкмоль/л, ТГ — на 2,35±0,68 ммоль/л, фибриногена — на 1,22±0,17 г/л, СРБ — на 2,02±0,74 мг/л, ЛПНП — на 2,07±1,24 ммоль/л (см. табл. 2).

ГГЦ в большинстве случаев сопровождалась повышением уровня СРБ, фибриногена и ЛПНП: у 19 (65,5%) больных с СД2 и 14 (60,9%) в группе сравнения. Данные показатели у больных СД2 были выше и коррелировали с уровнем HbA_1c (r=0,32—0,45; p<0,05) (табл. 2).

Таким образом, в обеих группах с максимальной частотой выявились гиперлипидемия (ГЛ) (95 и 79,5%) и повышенное содержание белков острой фазы воспаления (СРБ — 85 и 66,7%; фибриноген — 90 и 79,5%); реже — ГГЦ (72,5 и 58,9%).

Сравнительная оценка данных лабораторных маркеров атеросклероза и результатов ультразвукового сканирования аорты и магистральных артерий нижних конечностей позволила выявить (табл. 3),

При сочетании ГЛ + ГГЦ и ГЛ + ↑СРБ увеличение ТИМ было недостоверным. ТИМ у больных с изолированной ГЛ находился в пределах нормы. У 12 (18,5%) пациентов выявлен стеноз дистального анастомоза, из них у 9 (75%) был СД2. Во всех случаях стеноза отмечено одновременное сочетание повышения лабораторных маркеров атеросклероза, однако сужение сосуда было наиболее значимым при сочетании ГЛ + ГГЦ + ↑СРБ (табл. 4).

По данным литературы, ГГЦ встречается у 5—10% общей популяции и у 40% больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [9]. По немногочисленным сведениям, у больных СД2 в отличие от пациентов с СД 1-го типа ГГЦ встречается чаще (31—53% случаев) [10—12]. По нашим наблюдениям, ГГЦ встречалась как у больных СД2 — в 72,5% случаев, так и в группе сравнения — в 72,5 и 58,9% случаев. Возможно, что гипергликемия является еще одной причиной нарушения обмена ГЦ, приводящей к повышению его содержания в крови, на фоне тех факторов риска, которые имелись у обследованных больных (курение, мужской пол, возраст старше 55 лет). Не исключено также, что ГГЦ была связана с рядом других причин, которые вызывают дефицит фолиевой кислоты или витаминов группы В (В₁ и В₁₂), например язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, хронические заболевания кишечника или недостаток их поступления вместе с пищей. Влияние данных факторов в настоящем исследовании не учитывалось.

Известно, что сочетание множества факторов риска ведет к усугублению атеросклеротического процесса; это же отмечено в нашем исследовании. Так, в большинстве случаев имелось сочетание гиперлипидемии с ГГЦ (72,5% с СД2 и 58,9% без него) и с повышением уровня маркеров системного воспаления (70,6% с СД и 65,4% без него). СРБ является не менее важным фактором атеросклеротического процесса [13]. Одновременное повышение уровня СРБ и общего ХС прогностически более значимо в отношении развития осложнений атеросклероза, чем повышение общего ХС и ЛПНП. Более того, предполагают, что ГГЦ способствует усилению сосудистого воспаления. Согласно этой модели, индукция ГГЦ вызывает усиленную активность ключевых участников сосудистого воспаления, атерогенеза и чувствительность укрепившейся атеросклеротической бляшки [14]. Некоторые исследователи указывают на отсутствие взаимосвязи между ГГЦ и системным сосудистым воспалением [15, 16]. Однако в большинстве случаев наших наблюдений была четко прослежена взаимосвязь ГГЦ с уровнями маркеров воспаления (СРБ и фибриногеном) без достоверных различий между сравниваемыми группами: у 19 (65,5%) с СД2 и 14 (60,9%) без него. Данные показатели были выше у больных СД2 и коррелировали с уровнем HbA_1c (r=0,32—0,45; p<0,05).

Подтверждением прогрессирования атеросклеротического процесса в нашем исследовании можно считать полученные результаты дуплексного сканирования аорты и магистральных артерий нижних конечностей, в которых прослеживается взаимосвязь между лабораторными маркерами атеросклероза, увеличением ТИМ и состоянием анастомоза.

1. На основании представленных данных можно предположить, что сочетание нескольких маркеров атеросклероза указывает на усиление процессов атерогенеза, в наибольшей степени выраженное у больных СД.

2. При длительном течении атеросклероза в первую очередь имеет значение вялотекущее воспаление сосудистой стенки, провоцируемое другими факторами, например ГГЦ. Данное предположение нуждается в более глубоком клиническом исследовании.